Modellierungund Simulation von Antimykotikabeibesonderen ... · Ergebnisse -Modellierung...
1
Ergebnisse - Modellierung Sowohl die Verteilung des Azol-Antimykotikums Voriconazol, als auch der Echinocandine Caspofungin und Micafungin konnten mit Hilfe eines Zwei-Kompartimentmodells dargestellt werden. Als Clearanceprozesse konnte für Voriconazol eine nicht-lineare Eliminationskinetik und für die Echinocandine eine lineare Elimination dargestellt werden. Wichtige Kovariaten waren für Voriconazol und Caspofungin das Körpergewicht, einbezogen als allometrische Skalierung und für Micafungin der kritsche Zustand der Patienten, wiedergespiegelt durch den SOFA Score und die Bilirunbin Serumkonzentration. Patienten und Methoden Mit Hilfe der pharmakokinetischen Programme NONMEM und PKSim wurden Populations pharmakokinetische, respektive Physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle für das Azol-Antimykotikum Voriconazol und die beiden Echinocandine Caspofungin und Micafungin erstellt. Einflussfaktoren auf die pharmakokinetischen Parameter, sogenannte Kovariaten, konnten mit Hilfe der Modellierung identifiziert und in das Modell integriert werden. Anschließend wurden durch Simulationen neue Dosierungsregime im virtuellen Patientenkollektiv getestet. Modellierung und Simulation von Antimykotika bei besonderen Patientengruppen Gastine, S. 1 ; Hempel, G. 1 und Groll, A.H. 2 Einleitung Opportunistische invasive Pilzinfektionen tragen wesentlich zur hohen Mortalität und Morbidität kritisch Kranker sowie pädiatrisch hämato-onkologischer Patienten bei. Gerade in diesen Patientengruppen kommen das Azol-Antimykotikum Voriconazol und die Echinocandine Caspofungin und Micafungin häufig zum Einsatz. Durch ein Therapeutisches Drug Monitoring kann dabei eine medikamentöse Prophylaxe oder eine Therapie überprüft werden. Ziel ist es, so die Wirkstoffexposition der verwendeten Antimykotika im therapeutischen Bereich zu halten. Im Gegensatz zu Gesunden gibt es bei besonderen Patientengruppen, wie kritisch Kranken oder pädiatrisch hämato-onkologischen Patienten, Abweichungen in der Pharmakokinetik der verschiedenen Antimykotika. 1 Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Klinische Pharmazie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster 2 Klinik für Kinder und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Münster Kontakt: Silke Gastine Institut of pharmaceutical and medicinal Chemistry – Clinical Pharmacy Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany [email protected] Abbildung 1 Einzelne Komponenten des Parameterischen Ansatzes der Populationspharmakokinetik Abbildung 2 Schematische Darstellung des Physiologie- basierter Ansatzes Methoden - Simulationen Für die Monte-Carlo basierten Simulationen verschiedener Dosierungsregime für Caspofungin und Voriconazol wurde jeweils ein Datensatz einer Beispielpopulation erstellt. Ergebnisse - Simulationen Fazit Die Applikation von Voriconazol als initiales TID Schema mit 9 mg/kg an Tag 1 und ein anschließender Wechsel zur BID Erhaltungsdosis von 8 mg/kg erzielt ein schnelles Erreichen adäquater Talkonzentrationen ohne eine Verstärkung der Akkumulation hin zum toxischen Grenzbereich. Simulationen eines zweimal wöchentlich applizierten Caspofungin Schemas deuten auf eine benötigte dreifach erhöhte Dosierung hin. Eine fixe Dosierung von 100 mg Micafungin ist für alle kritisch kranke Erwachsenen zur Therapie der häufigsten Candida spezies C. albicans und C. glabrata ausreichend. Voriconazol – Simualtionen TID Schemata Caspofungin – Simulationen zweimal wöchentliche Schemata Micafungin – fixe 100 mg Dosierung bei kritisch Kranken Tabelle 1 Dosierungsschemata zur dreimal täglichen Dosierung von Voriconazol. BID, zweimal täglich; TID, dreimal täglich. Zuerst wurden sieben verschiedene TID Regime (Initial- und Erhaltungsdosis) simuliert. Anschließend wurden drei kombinierte TID (Initialdosis) und BID (Erhaltungsdosis) Regime simuliert. Die derzeit zugelassene BID Therapie diente als Referenz. Tabelle 2 Dosierungsschemata für Simulationen zur Dosierung von Caspofungin zweimal pro Woche, Standard ist dabei das zugelassene Dosierungsregime. Abbildung 3 Goodness-of-Fit Plots für individuelle Vorhersagen. schwarze Punkte, beobachtete /abgeschätzte Werte; gestrichelte Linie, Ursprungsgerade; rote Linie, Loess-Fit der aufgetragenen Werte Abbildung 4 Visual Predictive Check des finalen Micafungin (A) und Caspofungin (B) Modells; Schwarze Punkte, beobachtete Werte, hellgraue Flächen, begrenzen das 90% Konfidenzintervall der Vorhersagen der beiden Perzentilen; Linien, 5. und 95. Perzentilen sowie Median der beobachteten Werte; graue Flächen, 90 % Konfidenzintervall des Medians der Vorhersagen. Abbildung 5 Goodness of Fit Plot (A); Punkte, beobachtete/ vorhergesagte Werte - lila, CAS I (1 mg/kg); blau, CAS II (50 mg/m²); grau, CAS III (70 mg/m²); schwarz, CAS IV (<2 Jahre, 50 mg/m 2 ); gestrichelte Line, Ursprungsgerade; rote Linie, Loess-Fit. Plasmakonzentrations-Zeit-Verlauf (B); rote Punkte, beobachtete Plasmakonzentrationen; schwarze Linien, Median, 5. und 95. Perzentile. Tabelle 3 Errechnete Zeit bis zum Unterschreiten der MHK für die simulierten Plasmakonzentrationen der Modelle in NONMEM® und PK-Sim ® ; P5, 5. Perzentile; P95, 95. Perzentile. MHK C.albicans, 0.25 mg/L. Abbildung 7 Auswertung des pharmakodynamischen Targets AUC/MHK für Micafungin, schwarze Linie, Cut-off für (A) C. albicans (B) C.glabrata (C) C.parapsilosis analog zur EUCAST Guideline. Abbildung 6 Probability of target attainment (PTA) der simulierten kombinierten TID/BID Regime für eine Voriconazol-Therapie bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 12 Jahren. (A) PTA für Talkonzentrationen >6 mg/L; (B) PTA für Talkonzentrationen zwischen 1 und 6 mg/L; (C) PTA für subtherapeutische Talkonzentrationen <1 mg/L; TID/BID 1, 9 mg/kg TID für 24 h gefolgt von 8 mg/kg BID als Erhaltungstherapie; TID/BID 2, 9 mg/kg TID für 48 h gefolgt von 8 mg/kg BID als Erhaltungstherapie; TID/BID 3, 9 mg/kg TID für 72 h gefolgt von 8 mg/kg BID als Erhaltungstherapie Nach Skalierung des Caspofungin PBPK Modells Erwachsener auf das pädiatrische Kollektiv mit zusätzlicher Einbeziehung der individuellen Albumin Serumkonzentration und Parametrisierung der Aktivität des für die hepatische Elimination maßgeblichen Uptake Transporters OATP1B1 auf das pädiatrische Kollektiv, zeigte das PBPK Modell des Antimykotikums Caspofungin eine adäquate Prädiktivität. Initialdosis Erhaltungsdosis Dosis [mg/kg] Interval [h] Dauer [Tage] Dosis [mg/kg] Interval [h] Leitlinie BID 9 12 1 8 12 TID 1 6 8 1 5,34 8 TID 2 7 8 1 6 8 TID 3 8 8 1 6 8 TID 4 8 8 1 7 8 TID 5 9 8 1 7 8 TID 6 9 8 1 6 8 TID 7 9 8 1 5 8 TID/BID 1 9 8 1 8 12 TID/BID 2 9 8 2 8 12 TID/BID 3 9 8 3 8 12 Dosierungsschema Dosis [mg/m²] Intervall [h] Standard 70 72/96 Standard x 1.5 105 72/96 Standard x2 140 72/96 Standard x 2.5 175 72/96 Standard x3 210 72/96 Zeit [h] bis zum Unterschreiten der MHK - NONMEM® P5 Median P95 Standard 34 55 163 Standard x 1.5 37 61 -* Standard x2 40 65 -* Standard x 2.5 42 68 -* Standard x3 43 71 -* A B A B C B A
Transcript of Modellierungund Simulation von Antimykotikabeibesonderen ... · Ergebnisse -Modellierung...
Ergebnisse - ModellierungSowohl die Verteilung des Azol-Antimykotikums Voriconazol, als auch der Echinocandine Caspofungin undMicafungin konnten mit Hilfe eines Zwei-Kompartimentmodells dargestellt werden. Als Clearanceprozessekonnte für Voriconazol eine nicht-lineare Eliminationskinetik und für die Echinocandine eine lineareElimination dargestellt werden. Wichtige Kovariaten waren für Voriconazol und Caspofungin dasKörpergewicht, einbezogen als allometrische Skalierung und für Micafungin der kritsche Zustand derPatienten, wiedergespiegelt durch den SOFA Score und die Bilirunbin Serumkonzentration.
Patienten und MethodenMit Hilfe der pharmakokinetischen Programme NONMEM und PKSim wurdenPopulations pharmakokinetische, respektive Physiologie-basierte pharmakokinetischeModelle für das Azol-Antimykotikum Voriconazol und die beiden EchinocandineCaspofungin und Micafungin erstellt.
Einflussfaktoren auf die pharmakokinetischen Parameter, sogenannte Kovariaten,konnten mit Hilfe der Modellierung identifiziert und in das Modell integriert werden.Anschließend wurden durch Simulationen neue Dosierungsregime im virtuellenPatientenkollektiv getestet.
Modellierung und Simulation von Antimykotika bei besonderenPatientengruppen
Gastine, S.1; Hempel, G.1 und Groll, A.H.2
EinleitungOpportunistische invasive Pilzinfektionen tragen wesentlich zur hohen Mortalität und Morbidität kritisch Kranker sowie pädiatrisch hämato-onkologischer Patienten bei. Gerade in diesen Patientengruppenkommen das Azol-Antimykotikum Voriconazol und die Echinocandine Caspofungin und Micafungin häufig zum Einsatz. Durch ein Therapeutisches Drug Monitoring kann dabei eine medikamentöseProphylaxe oder eine Therapie überprüft werden. Ziel ist es, so die Wirkstoffexposition der verwendeten Antimykotika im therapeutischen Bereich zu halten.Im Gegensatz zu Gesunden gibt es bei besonderen Patientengruppen, wie kritisch Kranken oder pädiatrisch hämato-onkologischen Patienten, Abweichungen in der Pharmakokinetik der verschiedenenAntimykotika.
1 Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Klinische Pharmazie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster2 Klinik für Kinder und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Münster
Kontakt:
Silke GastineInstitut of pharmaceutical and medicinal Chemistry –Clinical PharmacyWestfälische Wilhelms-Universität, Münster, [email protected]
Abbildung 1 Einzelne Komponenten des Parameterischen Ansatzes der Populationspharmakokinetik
Abbildung 2 Schematische Darstellung des Physiologie-basierter Ansatzes
Methoden - SimulationenFür die Monte-Carlo basierten Simulationen verschiedenerDosierungsregime für Caspofungin und Voriconazol wurde jeweilsein Datensatz einer Beispielpopulation erstellt.
Ergebnisse - Simulationen
FazitDie Applikation von Voriconazol als initiales TID Schema mit 9 mg/kg an Tag 1 und ein anschließender Wechsel zur BID Erhaltungsdosis von 8 mg/kg erzielt ein schnelles Erreichen adäquaterTalkonzentrationen ohne eine Verstärkung der Akkumulation hin zum toxischen Grenzbereich.Simulationen eines zweimal wöchentlich applizierten Caspofungin Schemas deuten auf eine benötigte dreifach erhöhte Dosierung hin.Eine fixe Dosierung von 100 mg Micafungin ist für alle kritisch kranke Erwachsenen zur Therapie der häufigsten Candida spezies C. albicans und C. glabrata ausreichend.
Voriconazol – Simualtionen TID Schemata Caspofungin – Simulationen zweimal wöchentliche Schemata
Micafungin – fixe 100 mg Dosierung bei kritisch KrankenTabelle 1 Dosierungsschemata zur dreimal täglichen Dosierung von Voriconazol. BID, zweimal täglich; TID, dreimaltäglich. Zuerst wurden sieben verschiedene TID Regime (Initial- und Erhaltungsdosis) simuliert. Anschließend wurdendrei kombinierte TID (Initialdosis) und BID (Erhaltungsdosis) Regime simuliert. Die derzeit zugelassene BID Therapiediente als Referenz.
Tabelle 2 Dosierungsschemata für Simulationen zur Dosierung von Caspofungin zweimal pro Woche, Standard ist dabeidas zugelassene Dosierungsregime.
Abbildung 3 Goodness-of-Fit Plots für individuelle Vorhersagen.schwarze Punkte, beobachtete /abgeschätzte Werte;gestrichelte Linie, Ursprungsgerade; rote Linie, Loess-Fit deraufgetragenen Werte
Abbildung 4 Visual Predictive Checkdes finalen Micafungin (A) undCaspofungin (B) Modells; SchwarzePunkte, beobachtete Werte, hellgraueFlächen, begrenzen das 90%Konfidenzintervall der Vorhersagender beiden Perzentilen; Linien, 5. und95. Perzentilen sowie Median derbeobachteten Werte; graue Flächen,90 % Konfidenzintervall des Mediansder Vorhersagen.
Abbildung 5 Goodness of Fit Plot (A); Punkte, beobachtete/ vorhergesagte Werte - lila, CAS I (1 mg/kg); blau, CAS II(50 mg/m²); grau, CAS III (70 mg/m²); schwarz, CAS IV (<2 Jahre, 50 mg/m2); gestrichelte Line, Ursprungsgerade;rote Linie, Loess-Fit. Plasmakonzentrations-Zeit-Verlauf (B); rote Punkte, beobachtete Plasmakonzentrationen;schwarze Linien, Median, 5. und 95. Perzentile.
Tabelle 3 Errechnete Zeit bis zum Unterschreiten der MHK für die simuliertenPlasmakonzentrationen der Modelle in NONMEM® und PK-Sim®; P5, 5. Perzentile; P95,95. Perzentile. MHK C.albicans, 0.25 mg/L.
Abbildung 7Auswertung des pharmakodynamischenTargets AUC/MHK für Micafungin,schwarze Linie, Cut-off für (A) C. albicans(B) C.glabrata (C) C.parapsilosis analogzur EUCAST Guideline.
Abbildung 6 Probability of target attainment (PTA) der simulierten kombinierten TID/BID Regime für eine Voriconazol-Therapie beipädiatrischen Patienten zwischen 2 und 12 Jahren. (A) PTA für Talkonzentrationen >6 mg/L; (B) PTA für Talkonzentrationen zwischen 1und 6 mg/L; (C) PTA für subtherapeutische Talkonzentrationen <1 mg/L; TID/BID 1, 9 mg/kg TID für 24 h gefolgt von 8 mg/kg BID alsErhaltungstherapie; TID/BID 2, 9 mg/kg TID für 48 h gefolgt von 8 mg/kg BID als Erhaltungstherapie; TID/BID 3, 9 mg/kg TID für 72 hgefolgt von 8 mg/kg BID als Erhaltungstherapie
Nach Skalierung des Caspofungin PBPKModells Erwachsener auf das pädiatrischeKollektiv mit zusätzlicher Einbeziehung derindividuellen Albumin Serumkonzentrationund Parametrisierung der Aktivität des fürdie hepatische Elimination maßgeblichenUptake Transporters OATP1B1 auf daspädiatrische Kollektiv, zeigte das PBPKModell des Antimykotikums Caspofungineine adäquate Prädiktivität.
Initialdosis Erhaltungsdosis
Dosis [mg/kg] Interval [h] Dauer [Tage] Dosis [mg/kg] Interval [h]
Leitlinie BID 9 12 1 8 12TID 1 6 8 1 5,34 8TID 2 7 8 1 6 8TID 3 8 8 1 6 8TID 4 8 8 1 7 8TID 5 9 8 1 7 8TID 6 9 8 1 6 8TID 7 9 8 1 5 8TID/BID 1 9 8 1 8 12TID/BID 2 9 8 2 8 12TID/BID 3 9 8 3 8 12
Dosierungsschema Dosis [mg/m²] Intervall [h]
Standard 70 72/96 Standard x 1.5 105 72/96 Standard x 2 140 72/96 Standard x 2.5 175 72/96 Standard x 3 210 72/96
Zeit [h] bis zum Unterschreiten der MHK - NONMEM®
P5 Median P95
Standard 34 55 163Standard x 1.5 37 61 -* Standard x 2 40 65 -* Standard x 2.5 42 68 -* Standard x 3 43 71 -*
A B
A B
CBA
