Modul 2

Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen

(VOD)

Lernziele

• Die Ursache der VOD zu verstehen

• Den Verlauf der Pathophysiologie der VOD zu verstehen

• Den pathophysiologischen Endpunkt der VOD erkennen zu können

VOD, venookklusive Erkrankung

Frühe Komplikationen der HSZT:vaskuläres Endothelsyndrom

• Man geht davon aus, dass bei der HSZT die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen folgendermaßen aktiviert werden:– Durch die Konditionierung– Durch Zytokine, die von verletztem Gewebe erzeugt werden– Durch mikrobielle Produkte, die die Schleimhautbarriere durchdringen– Durch den Ansiedlungsprozess (Engraftment)

• Intensive und nachhaltige Aktivierung der Endothelzellen schädigt die Zellen

• Es wird angenommen, dass die Alloreaktivität zu dieser Aktivierung und nachfolgenden Schädigung beiträgt.– Dies erklärt die höhere Inzidenz dieser Komplikationen nach einer

allogenen Transplantation.

Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Frühe Komplikationen der HSZT:vaskuläres Endothelsyndrom

CNI, Calcineurininhibitoren; CLS, Kapillarlecksyndrom; DAH, Diffuse alveolare Hämorrhagie; ES, Engraftment-Syndrom; GCSF, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); HSZT, Hämatopoetische Stammzelltransplantation; IPS, Idiopathisches Pneumonie-Syndrom; LPS, Lipopolysaccharid; TAM, Transplantations-assoziierte Mikroangiopathie; VOD, venookklusive ErkrankungCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–150202

Multiorgan-Dysfunktionssyndrom

Endothelphenotyp repräsentiert eine Nettobelastung für den Wirt(Obstruktion des kapillären Flusses, Fibrin-assoziierte Aggregate,

Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, Endothelapoptose)

Organ-dysfunktion

Endothel-dysfunktion

(pathologisch)

Endothel-aktivierung

(physiologisch)

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

ProkoagulanterZustand

Entzündungs-reaktion

ErhöhtePermeabilität Gefäßverengung

VOD

DAHESIPS TAM TAM

CLSES

TAM

Konditionierung G-CSF CNI LPS/Infektionen Ansiedlung (Engraftment) Alloreaktivität

Venookklusive Erkrankung

• VOD (auch sinusoidales Obstruktionssyndrom oder SOS genannt) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation einer HSZT.

• Aufgrund der vor der HSZT erfolgenden Konditionierung produzieren die Hepatozyten in der Leber toxische Metaboliten.

• Diese Metaboliten lösen die Aktivierung, Schädigung und Entzündung der Endothelzellen aus, die die Sinusoiden auskleiden.– Die Sinusoide sind kleine, in der Leber

anzutreffende kapillarähnliche Blutgefäße.• Das führt letztendlich zu einer VOD, die

charakterisiert ist durch: – Erhöhte Thrombosen und verminderte Fibrinolyse– Schädigung und Verengung der Sinusoiden– Entzündung

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2a013;12:123–136

Histologischer Schnitt der Leber unter einem Mikroskop betrachtet. Blutgefäße werden rot, Zellkerne blau und Zytoplasma rosa dargestellt.

Die aus der Chemotherapie resultierende Zelltoxizität schädigt die Auskleidung der Lebersinusoiden

Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten schädigen und aktivieren die sinusoidalen Endothelzellen.

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136

Erythrozyten Toxische Metaboliten

Sinusoidale Endothelzellen Thrombozyten

Aktivierung der sinosoidalen Endothelzellen kann auf verschiedene Weise zu einer Entzündung und Verengung der Sinosoiden führen

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123-136

Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen im Disse’schen Raum, dem perisinusoidalen Raum zwischen Endothel und Hepatozyten, führt zu einer Verengung der Sinosoiden.

Erythrozyten Zytokine Sinusoidale Endothelzellen

Zytokine Heparanase Adhäsions-moleküle

Thrombozyten

VOD ist charakterisiert durch verstärkte Bildung und verringerten Abbau von Blutgerinnseln

PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1; TF, GewebefaktorRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Die Verengung der Sinusoiden, embolisierten Endothelzellen und verstärkte Bildung von Blutgerinnseln führen zum Endpunkt der VOD, d. h. der Obstruktion der Sinusoiden.

Erythrozyten Zytokine Fibrin Heparanase Adhäsionsmoleküle Gewebe-faktor

PAI-1 Thrombozyten

Pathophysiologie der VOD

ICAM, intrazelluläres Adhäsionsmolekül; IL, Interleukin; TNF, Tumornekrosefaktor; VCAM, vaskuläres ZelladhäsionsproteinRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Auslösung mehrerer Reaktionen

Entzündung Zytoskeletale Struktur

Sinusiodale Verengung

Geschädigte Endothelzellen und Hepatozyten

VOD

• Aktivierung und Schädigung durch die zur Konditionierung angewandten Zytostatika. Die Schäden werden direkt und durch Zytokine (wie folgt) hervorgerufen:

- TNF-α, IL-1b, IL-6

• Verstärkte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 an der Oberfläche der Endothelzellen

• Aktivierung der Leukozyten, die zusätzlich entzündliche Zytokine freisetzen

• Verdauung der extrazellulären Matrix

• Pfortader-Hypotonie• Obstruktion des hepatischen venösen

Ausflusses

Zusammenfassung der VOD-Pathophysiologie

• Die Konditionierung vor der HSZT steigert die Aktivierung der Endothelzellen, was die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten schädigt.

• Die Ansammlung von Zellen im Disse’schen Raum (dem perisinusoidalen Raum), zunehmende Entzündung und Bildung von Blutgerinnseln führt zu einer Verengung der Sinosoiden.

• Dies hat wiederum eine VOD zur Folge, die durch eine Blockierung der Sinusoiden, Pfortader-Hypotonie und reduzierten hepatischen venösen Ausfluss charakterisiert ist.

Selbstprüfungsfragen

1. Auf welches Hauptorgan wirkt sich die VOD aus?

Selbstprüfungsfragen

2. Welches Nebenprodukt der HSZT-Konditionierung schädigt die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten?

Selbstprüfungsfragen

3. Welche ist keine Charakteristik einer VOD-Pathophysiologie?a) Verstärkte Bildung von Blutgerinnselnb) Verminderter Abbau von Blutgerinnselnc) Expansion der Sinusoidend) Entzündung

Selbstprüfungsfragen

4. Wodurch wird die Obstruktion der Sinusoiden hervorgerufen?