Modul 3.4 Sommersemester 2004

Vorlesung 2

• Maligne Lymphome• Niedrigmaligne NHL,

Hochmaligne NHL• Morbus Hodgkin

Klinische Onkologie

• Stadieneinteilung– Wichtig für Prognose– Therapieplanung

• Klinisches Staging– Klinik, Bildgebung, Labor

• Pathologisches Staging– Histologische Ausbreitungsdiagnose– Chirurgische Exploration

Klinische Onkologie

• Diagnosesicherung– Nicht Symptome + Befunde, sondern immer:

Histologie! (Zytologie in Ausnahmen)• Immunhistologie• Molekularbiologie• Tumormarker

– CEA– ß-HCG– PSA

Klinische Onkologie

• Stagingsysteme– TNM

• Exakte, messbare Einteilung (Tx/Nx/Mx)

– Stadiengruppierung• Gruppiert prognostische ähnliche TNM (AJCC, UICC,

Lugano)

– Sonstige• Ann Arbor bei Lymphomen• Salmon und Durie bei Plasmozytom• Rai und Binet bei CLL

Dickdarmkarzinom: Stadieneinteilung

Befallsorte TNM Dukes UICCTumorinfiltration inSubmukosa

T1N0M0 A I

-Muscularis propria T2 A I

-bis Serosa T3 B II

-freie Bauchhöhle T4 B II

Lymphknotenmetastasen TxN1/2M0 C III

Fernmetastasen TxNxM1 D IV

Mammakarzinom:Überlebenszeit in Abhängigkeit vom LK-Status

0

20

40

60

80

100

120

0 J. 5 J. 10 J. 15 J.

Überlebenszeit

% 0 LK1 - 3 LK4 - 9 LK> 9 LK

Fisher, 1993

Klinische Onkologie

• Allgemeinzustand– Prognostischer Parameter– Beurteilung des Therapieansprechens– Karnofsky-Index (10-100%)– WHO-Index (0-4)

Klinische Onkologie

• Stadieneinteilung– Wichtig für Prognose– Therapieplanung

• Klinisches Staging– Klinik, Bildgebung, Labor

• Pathologisches Staging– Histologische Ausbreitungsdiagnose– Chirurgische Exploration

Klinische Onkologie: Tumormarker?

• „The cancer test!“• Tumormarker sind

– Tumorassoziierte oder vom Tumor produzierte Substanzen, die im Blut nachweisbar sind

– Hormone (Karzinoid), fetale Proteine, Oberflächenrezeptoren (shedding)

• Einsatz– Zur Untermauerung einer Verdachtsdiagnose– Zur Verlaufskontrolle– NICHT zum Screening (Ausnahme ? PSA)

Klinische Onkologie

• Prognostischer Faktor– Von anderen Variablen unabhängiger Faktor, der

die Prognose des unbehandelten Patienten bestimmt

– Beispiel: LDH-Wert beim Lymphom• Prädiktiver Faktor

– Bestimmt als Faktor das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie

– Beispiel: p53 Gendeletion auf 17p / Zytostatikaresistenz bei der chronischen lymphatischen Leukämie

Lymphozyten - Physiologie

• B Lymphozyten– APC (MHC Klasse II)– Immunglobuline

• T-Lymphozyten– CD 4 = Helfer– CD 8 = „Killer“ / Suppressor– T-Reg– Natural Killer

Aufbau des Keimzentrums

• Mantelzone

• Äussere Zone

• Apicale helle Zone

• Basale helle Zone

• Dunkle Zone

Keimzentrum

Mantelzone:memory

Zentrozyten:

Zentroblasten:

AffinitätsselektionFDC

Hypermutation

Lymphopenie: DD

• Aplasie– Bestrahlung– Chemotherapie

• Steroidbehandlung• M. Hodgkin• AIDS

Lymphozytose: DD

• Infektionen– Pfeiffer, Röteln, CMV, HIV, HSV, Hepatitis– Brucellose, Tuberkulose, Toxoplasmose

• Thyreotoxische Krise• Maligne Lymphozytose

– Haarzell-Leukämie– Chronische lymphatische Leukämie– Akute lymphatische Leukämie

Lymphozytose: „Mononukleose“

• Akute EBV-Infektion mit– Lymphadenopathie (75%), Angina tonsillaris,

morbilliformen Exanthem, Splenomegalie, (Blutungen), (Pseudo-appendizitis)

• Diagnose– „mononukleäre“ Blasten = polyklonale CD8-Zellen– EBV-Antikörper, „Heterophile“-Antikörper– Autoimmunhämolytische Anämie– Falsch positive Lues- und Rheumaserologie

Lymphadenopathie: DD

• Dauer /Symptomatik– > 4 Wochen abklärungsbedürftig– Systemische Symptome oder solitäre LK-Schwellung

• Grösse– >1.5 cm abklärungsbedürftig

• Lokalisation– ? Lokalinfektion / Drainagegebiet– Inguinal häufig– Submental häufig– Supraclaviculär immer pathologisch

Lymphadenopathie: DD

• Lokale Infektionen– Z.B. Abszeß, Lymphangitis, Otitis media

• Generalisierte Infektionen– Viral: EBV, Masern, HIV, Hepatitis– Bakteriell: Tuberkuloose, Brucellose– Pilze: Histoplasmose– Toxoplasmose

• Maligne Erkrankungen– Lymphome– Karzinommetastasen („Virchow“-Drüse)

Lymphadenopathie: Vorgehen

• Klinische Untersuchung– Bei Persistenz > 4 Wochen: Abklärung

• Labor: BB, BSG, Leberwerte• Titer bei Verdacht auf systemische

Infektion• Bildgebung (Thorax, Sonographie)• Exzisionale Biopsie mit Immunologie

Lymphome: Definition

• Biologisch: Klonale Proliferation lymphatischerZellen (B- und T-Zellreihe)

• Immunologisch: „Einfrieren auf verschiedenen Reifungsstufen“– Immunologie, Molekularbiologie– Korrelation zum klinischen Verhalten?

• Klinisch: Ausgeprägte Heterogenität– Befallsmuster, Symptomatik, Spontanverlauf

Maligne Lymphome: Inzidenz

• M. Hodgkin 4/100.000

• Non-Hodgkin 10/100.000

• Inzidenz steigend! (Vor allem Keimzentrumslymphom)!)

Norddeutsche Leukämie- und Lymphom-Studie NLLInzidenz maligne Lymphome 1984-1998

Stand 13.3.2001

(Alle Alter)

75+70-7465-6960-6455-5950-5445-4940-4435-4030-3425-2920-2415-1910-14

5-90-4

020406080100120140Altersspezifische Inzidenzdichte (/100.000 Personenjahre)

0 20 40 60 80 100 120 140

Männer FrauenAltersgruppe

Zytogenetische Aberrationen bei NHL

t 14;19 bcl-3/IgH B-CLLdel 11 ATM B-CLL

t 11;18 API/MLT MCLt 1;14 bcl-10/IgH MCL

t 2;7 CDK6/Igkappa MZL

t 1;14 MUM-2/IgH MMt 4;14 EGFR-3/IgH MMt 6;14 IRF-4/IgH MMt 14;16 C-MAF-1/IgH MM

t 14;18 bcl-2/IgH FCL

Translokation zwischen IgH und c-myc bei Burkitt-NHL

Staginguntersuchungen

• Histologische Untersuchung– Immer exzisionale Biopsie, Frischmaterial,

Zytogenetik, Immunhistologie• Klinische Untersuchung & Anamnese• Laboruntersuchungen

– BB, LDH, ß2-Mikroglobulin, Paraprotein/Ig• Technische Verfahren

– Ultraschall, Computertomogramm (Schichtdicke!)– Fakultativ: Szinti, PET, Gallium-Scan– Fakultativ: Gastroskopie, Liquorpunktion

Notwendige Diagnostik bei Lymphomen

• Prognose bestimmt durch– Ausbreitung der Erkrankung – Histologische Subtypen– Allgemeinzustand– „Aktivitätsmarker“ (LDH, ß2-Mikroglobulin,

Serumzytokinspiegel) – Stadiendiagnostik = Staginguntersuchung

Afrikanisches (endemisches) Burkitt Lymphom

Lymph-AngiogrammM. Hodgkin

Non-Hodgkin-Lymphome: Klinische Gruppierung

Indolente Lymphome („Niedrigmaligne“)– Langsames Wachstum (bcl-2 positiv)– Früh disseminiert (Stadium IV)

Aggressive Lymphome („Hochmaligne“)– Rasches Wachstum der Lymphknoten– Häufig in limitierten Stadien diagnostiziert

• Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)– Rasantes Wachstum – wie lymphoblastische

Leukämie, bei Kindern häufig

Non-Hodgkin-Lymphome: Therapeutische Strategien

• Indolente Lymphome („Niedrig-maligne“)– primär palliativ (?)– In niedrigen Stadien lokal - sonst systemisch – Heilung: 60% niedrige St.; 10% fortgeschritten

• Aggressive Lymphome („Hoch-maligne“)– primär kurativ– immer systemisch– Heilung: 60%

• Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)– Primär kurativ, 60-70% Heilung– ALL-ähnliche Mehrphasenprotokolle, i.th. Prophylaxe

Follicular lymphoma (FL)Stadieneinteilung und prognostische Faktoren

Immunphänotyp: CD5-, CD10+, CD11-, CD19+, CD20+, CD23+/-, CD43-, sIg+

Stadieneinteilung nach Ann Arbor:

Stadium I: 1 LK-Region oder 1 E-Befall Stadium II: > 2 LK-Regionen auf einer Seite d. DiaphragmasStadium III: > 2 LK-Regionen auf beiden Seiten d. DiaphragmasStadium IV: disseminierter Befall

Prognostische Faktoren analog des Internationalen Prognostischen Index (IPI):

Alter > 60 JahreAllgemeinzustand schlechter ECOG 1erhöhte Serum-LDHStadium III / IVE-Befälle > 1

OS (5y) FFS (5y)IPI 0/1 84% 17%IPI 4/5 55% 6%

(NHL Classification Project, Blood 1997 89:3909)

Follicular lymphoma (FL)Therapieprinzipien

1) In lokalisierten Stadien kuratives Potential der Radiotherapie2) Für disseminierte Stadien bisher keine Therapie mit sicherem kurativem Potential

bekannt.2) Für disseminierte Erkrankung Überlegenheit aggressiver Therapieverfahren über

„Watch and wait“ hinsichtlich Überleben nicht bewiesen.3) Watch and wait = Wait and Worry?

4) Prüfung neuerer Therapieansätze in klinischen Studien

1) Purinanaloga: Fludarabin2) Humorale Immuntherapie: Rituximab3) Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation4) Zelluläre Immuntherapie: Hochdosistherapie und allogene

Stammzelltransplantation5) Vakzinierungsstrategien (anti-Idiotyp)

Follicular lymphoma (FL)Therapieprinzipien – lokalisierte Erkrankung

1) Stadium I / II:

1) 35-40 Gy, Feldgröße umstritten: extended field, total nodal2) Wert einer adjuvanten Chemotherapie umstritten (eher gering)3) Zukünftige Option Radiatio + Rituximab ?4) Ergebnisse einer alleinigen Radiotherapie:

Zentrum n FFP (10 J.) med. SURV

Princess Margaret Hosp. 596 > 40% 15,3 JahreBNLI 208 49% 64 % nach 10 JahrenStanford 177 44% 13,8 JahreRoyal Marsden Hosp. 58 43 % 79 % nach 10 Jahren

2) Stadium III A, nur nodal, kein Bulk:

1) Aktuelle Threapiestudie mit total-nodaler Radiatio2) Problem: relativ hohe Toxizität, spätre Therapieoptionen kompromittiert

Follicular lymphoma (FL)Therapieprinzipien – disseminierte Erkrankung

• Therapieindikation nur bei klinischer Problematik / Progress der Erkrankung

• Standardtherapie sind Kombinationsschema mäßiger Intensität: CP, COP, MCP 6- 8 Zyklen bis zur Remmission

• Aggressiveres Vorgehen wird innerhalb von Therapiestudien erprobt:

• Einsatz der Hochdosistherapie zur Konsolidierung nach Remmission• Einsatz von Rituximab zum Erzielen einer Remmission• Radioimmuntherapie bei rezdivierten FL ohne vorhergehende Bestrahlung• Einsatz der allogenen Transplantation bei Rezidiven nach autologer

Transplantation

Cyclophosphamid 400 mg/m2 p.o. Tag 1-5Vincristin 2mg abs. i.v. Tag 1Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5

Fludarabin 25 mg/qm i.v. Tag 1-5+/- Cyclophosphamid 250 mg/qm i.v. Tag 1-3

Wiederholung alle 3-4 Wochen; 4-8 Zyklen der Therapie

Standardchemotherapie bei indolenten oder niedrigmalignen Lymphomen: COP / Fludarabin

Hochmaligne NHL: Charakteristika der Erkrankung

• schnell wachsend = aggressiv• unbehandelt in wenigen Wochen/Monaten

tödlich verlaufend• häufig in frühen Stadien entdeckt• häufig Befall außerhalb der Lymphknoten• hohe Wachstumsfraktion = prinzipiell

heilbar durch Chemotherapie

Hochmaligne NHL: Symptome der Erkrankung

• Lymphknotenvergrößerungen (tastbar)• Extranodalbefall - spezifische Symptome

(Knochen, NNH, Lunge, Haut ...)• seltener

– Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust– Schmerzen

Aggressive NHL: Das IPI-System für die PrognoseMargaret Shipp et al, NEJM 1993

Parameter Günstig UngünstigAlter < 60 J. > 60 J.Allgemeinz. < 2 > 2Extranodalbefall < 2 > 2LDH normal erhöhtAnn Arbor Stad. I, II III, IVDie einzelnen ungünstigen Faktoren werden zu einem Score addiert:O,1 = Low risk; 2 = Low-int. risk; 3 = High-int. risk; 4,5 = High risk

4035302520151050

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

MonateDSHNHL 18/05/00

Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome:TTTF in Abhängigkeit von relativen LDH-Werten als

Prognosefaktor

>200% (n=66)

≤ 60% (n=32)>60-80% (n=108)

>80-100% (n=85)

>100-200% (n=140)

p<0,00005 (log rank)

Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. Tag 1Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. Tag 1Vincristin 2mg abs. i.v. Tag 1Etoposid 100 mg/m2 i.v. Tage 1-3

Prednison 100 mg p.o. Tag 1-5G-CSF (S14/E14) s.c. Tage 4-12

Wiederholung Tag 15 (CHOP-14, CHOEP-14)Tag 22 (CHOP-21, CHOEP-21)

Gabe über 6-8 Zyklen insgesamt

Standardchemotherapie bei aggressiven Lymphomen: CHOP +/- Etoposid +/- G-CSF

Aggressive (high-grade) Non-Hodgkin‘s Lymphoma:Failure free survival with four different regimens (Fisher et al., 1993)

Standardvorgehen bei hochmalignen Lymphomen

Diagnostik und Stadieneinteilung

Bestimmung der Risikofaktoren

Frühe Stadien: Chemotherapie +

Strahlentherapie

Mittleres Risiko: Chemotherapie

Hohes Risiko: Stammzelltransplantation

LNH-98.5: median follow-up of 3 years

Years

Event-free survival Survival1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Years

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Coiffier B et al. EHA 2003 (Abstract 356)

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

Wie “funktioniert” ein Antikörper ?

Antikörper dockt anund “fixiert” Eiweisse

Antigen

AndockstelleFür den Antikörper

Antikörper schicktZerstörungssignal

AbwehrzelleErkennt Krebszelle

Erkennungssignal

P. Johnson, 2002

Pathologie des Morbus Hodgkin

• Hodgkin & Reed-Sternberg (H&RS)-Zelle– Mehrkernige, rare Tumorzelle umgeben von

entzündlichem Infiltrat– Klassische Subtypen Noduläre Sklerose, Mischtyp,

lymphozytenreicher/armer Typ– Expression von CD30, CD15, selten Linienmarker– Ursprungszelle ?

• Hochmutierter Keimzentrums-B-Lymphozyt (Küppers et al., 1994)

Morbus Hodgkin Symptome der Erkrankung

• Lymphknotenschwellungen• Fieber (undulierendes Pel-Ebstein-Fieber)• Nachtschweiß• Gewichtsabnahme• Pruritus• (selten) Alkoholschmerz

Klinik des M. Hodgkin

• Inzidenz 3/100.000, Altersgipfel 3. / 7. Jahrzehnt• Primärlokalisation : Zervikal, Ausbreitung

zunächst lymphogen• Ausgeprägte B-Symptome auch bei geringer

Tumormasse: Zytokinproduzierender Tumor!• Profunde Immunsuppression (zelluläre

Immunität)• Grosse klinische Heterogenität - „Syndrom“

Hodgkin

• Morbus HodgkinStadiendiagnostik beim Morbus Hodgkin

• - Anamnese• - Körperliche Untersuchung• - Laboratoriumsuntersuchungen, u.a. Blutbild; BKS;

Serumelektrophorese, • Serum-LDH, alkalische Phosphatase im Serum, Serum -Haptoglobin,

Leber-• und Nierenwerte, Serum-Elektrolyte; Gerinnungsstatus• - Röntgenuntersuchungen: Thorax (konventionell)• CT Thorax und Abdomen• - Abdomen-Sonographie• - Skelettszintigraphie, Röntgenuntersuchung verdächtiger Herde• - Knochenmarkuntersuchung (Zytologie und Histologie)• - Leberbiopsie (unter sonographischer Kontrolle)• Evtl. Lymphangiographie; PET (Positronenemissions-Tomographie)

Morbus Hodgkin

Risikofaktoren• - Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des größten

Thoraxquerdurchmessers)• - Starker Milzbefall• - Extranodaler Befall (E-Stadium)• - Hohe BKS (A-Stadium: > 50mm/h; B-Stadium:

> 30 mm/h)• - Befall von mindestens 3 Lymphknotenarealen

• Limitierte Stadien• Stadium I und II, keine Risikofaktoren:• Standardtherapie: Alleinige

Strahlentherapie (extended field, EF, 40 Gy; EF, 30 Gy + involved field, IF, 10 Gy).

• Damit CR 98 %, Überlebensrate nach 40 Monaten 97 %,

• Rezidivrate 25 %. •

• Fortgeschrittene Stadien

• Intensive Chemotherapie + zusätzliche Strahlentherapie der

• "Bulk"-Tumoren + Bestrahlung residueller Lymphome

• Rezidivrate 50 % in den Stadien IIIB und IV, Prognose der Rezidivpat. ungünstig (50 % Remissionen, aber nur kur anhaltend, dann keine kurative Chance mehr

• Z.Zt. Steigerung der Dosisintensität mit BEACOPP (+ G-CSF), 8 Zyklen in Basis

• Dosierung bis zu 8 Zyklen mit Dosiseskalation; 4 Doppelzyklen COPP/ABVD weniger wirksam als BEACOPP

Zweitneoplasien• - Sekundäre akute myeloische Leukämie, oft

aus myelodysplastischem Syndrom (MDS) • - Non-Hodgkin-Lymphome (häufig des

Gastrointestinaltraktes)• - Solide Tumoren• Gesamtrisiko: früher bis zu 20 % der geheilten

Patienten, heute (DHSG) anscheinend nur noch 5 - 6 %

• Hauptrisikofaktoren: MOPP-Schema + nachfolgende Radiotherapie, wenige toxisch ABVD