Mögliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Knochenmark Blut und sekundäre lymphatisches...

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Mögliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Knochenmark Blut und sekundäre lymphatisches Gewebe keine positive Selektion: B-Zellen gelangen nicht in Lymphfollikel positive Selektion: B-Zellen gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen Stimmulation durch ein Anitgen unbegrenztes Repertoire an reifen B-Zellen Toleranzinduktion zusätzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife T-Zellen und anergische B-Zellen B-Zellen haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive B-Zellen mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen länger lebende, reife zirkulierende B-Gedächniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinität

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  • Mgliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Knochenmark Blut und sekundre lymphatisches Gewebe keine positive Selektion: B-Zellen gelangen nicht in Lymphfollikel positive Selektion: B-Zellen gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen Stimmulation durch ein Anitgen unbegrenztes Repertoire an reifen B-Zellen Toleranzinduktion zustzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife T-Zellen und anergische B-Zellen B-Zellen haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive B-Zellen mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen lnger lebende, reife zirkulierende B-Gedchniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinitt
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  • B-Zellen stammen von einem lymphatischen Vorlufer im Konchenmark ab ein B-Zell-Vorlufer ordnet seine Immunglobulingene um eine unreife B-Zelle, die an ein krpereigenes Zelloberflchenantigen gebunden ist, wird aus dem Repertoire eliminiert eine reife B-Zelle, die an ein Fremdantigen gebunden ist, wird aktiviert aus aktivierten B-Zellen entstehen Plasma- und Gedchniszellen Stromazelle im Knochenmark Gedchniszelle Plasmazelle Entstehung von B-Zellen- Rezeptoren im Knochenmark negative Selektion im Knochenmark B-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen Sekretion von Antikrpern im Knochenmark und in lymphatischen Geweben sowie Gedchniszellen in lymphatischen Gewebe
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  • Die Entwicklung von T-Zellen T-Zell-Vorlufer entwickeln sich im Knochenmark und wandern zum Thymus positive und negative Selektion im Thymus reife T-Zellen wandern zu den peripheren lymphatischen Organen aktivierte T-Zellen wandern zu Entzndungsstellen ein T-Zell-Vorlufer ordnet im Thymus seine T-Zell-Rezeptor-Gene um unreife T-Zellen, die krpereingene MHC- Molekle erkennen, empfangen berlebenssignale; andere, die stark mit eigenen Antigenen interagieren, werden aus dem Repertoire herausgenommen reife T-Zellen treffen in peripheren lympatischen Organen auf Fremdantigene und werden aktiviert aktivierte T-Zellen proliferieren und wandern in die Peripherie, um eine Infektion zu verhindern ttet aktiviert
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  • Die frhen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des Knochenmarks abhngig Stromazelle im Knochenmark Stammzelle / frhe lymphatische Zelle frhe Pro-B-Zellespte Pro-B-ZellePr-B-Zelleunreife B-Zelle
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  • Die Entwicklung einer Zelle der B-Zell-Line durchluft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind Stammzelle frhe Pro-B-Zellespte Pro-B-Zelle groe Pr-B-Zelle Keimbahn nicht vorhanden D-J-UmordnungV-DJ-UmordnungVDJ umgeordnet -Kette vorbergehend auf der Oberflche als Teil eines Pr-B-Zell- Rezeptors; hauptschlich in der Zelle Gene fr die schwere Kette Gene fr die leichte Kette Ober- flchen-Ig
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  • Die Entwicklung einer Zelle der B-Zell-Line durchluft mehrere Stadien, die durch Umordnung und Expression der Immunglobulingene charakterisiert sind reife B-Zelleunreife B-Zellekleine Pr-B-Zelle VDJ umgeordnet V-J-UmordnungVJ umgeordnet Intrazellulre -Kette IgM auf der Zelloberflche exprimiert IgD und IgM aus alternativ gespleiten Transkripten fr die schwere Kette Gene fr die schwere Kette Gene fr die leichte Kette Ober- flchen-Ig
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  • Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflchenproteinen Stamm- zelle frhe Pro- B-Zelle spte Pro- B-Zelle groe B- Zelle kleine B- Zelle unreife B- Zelle Umordnung
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  • Der Zellulre Aufbei des menschlichen Thymus Kapsel Trabekel sub- kapsulres Epithel Cortico- medullre Grenze Hassall- Krperchen corticale Epithelzelle Thymocyt (aus dem Knochen- mark) medullre Epithelzelle Makrophage (aus dem Knochenmark) dendritische Zelle (aus dem Knochenmark) Medulla Cortex
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  • Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden Thymocyten umgibt
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  • Der Thymus ist von entscheidender Bedeutung fr das Heranreifen von T-Zellen aus Zellen, die aus dem Knochenmark stammen Analyse von Milzzellen LymphocytendefektThymusdefekt Rudimentrer Thymus normale Zelle besiedeln den transplantierten Thymus transplantierte Zellen besiedeln den normalen Thymus Thymus- transplantat Stammzellen aus dem Knochenmark Nicht- T-Zellen Nicht- T-Zellen Zellzahl nach dem Trans- plantat nach dem Trans- plantat vor dem Trans- plantat
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  • Im Cortex des Thymus werden sich entwickelnde T-Zellen, die eine Apoptose durchlaufen, von Makrophagen aufgenommen
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  • Aufgrund von nderungen der Zelloberflchenmolekle kann man Thymocytenpopulationen verschiedener Reifungsstadien unterscheiden doppelt negative Thymocyten groe aktive doppelt positive Thymocyten kleine ruhende doppelt positive Thymocyten kleine ruhende einfach positive Thymocyten Ausschleusung in die Peripherie Apoptose
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  • Die Korrelation von Entwicklungsstadien der : T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflchenproteinen Umordnung doppelt negativdoppelt positiv einfach positiv
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  • Die Korrelation von Entwicklungsstadien der : T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflchenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Funktion Signalgebung Adhsions- molekls IL-2-Rezeptor Signalgebung Corezeptor unbekannt CD4 oder CD8
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  • In verschiedenen Bereichen des Thymus befinden sich Thymocyten unterschiedlicher Entwicklungsstadien subkapsulrer Bereich Corticale Epithelzelle unreife doppelt negative CD348-Thymocyten Cortex CD3 + 4 + 8 + -Thymocyten unreife doppelt positive reife CD4 + 8 und CD8 + 4 Thymocyten VenoleMakrophage Medullre Epithelzelle Dendritische Zelle Corticomedullre Grenze Medulla
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  • Die Bindung an krpereigenen Molekle im Knochenmark kann zur Eliminierung oder Inaktivierung unreifer B-Zellen fhren Unreife B-Zelle (Knochenmark) multivalentes krpereingenes Molekhl lsliches krpereigenes Molekhl nichtquervernetzen- des krpereigenes Molekl mit niedriger Affinitt keine Reaktion gegen krpereigene Determinanten klonale Deletion oder Rezeptor-Editing Wanderung zur Peripherie Apoptose anergische B-Zelle Reife B-Zelle (klonal ignorant) Reife B-Zelle
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  • Untersuchungen der positiven Selektion mithilfe von Knochenmarkchimren von Musen immune T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a prsentiert wird immune T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b prsentiert wird Reaktion der T-Zellen bestrahlt bertragung von Knochenmark bestrahlter Empfnger des MHC-Types abestrahlter Empfnger des MHC-Types b Messung der Reaktion immunisierter F 1 -T-Zellen auf das Antigen, das von APCs des MHC- Types a und b prsentiert wird
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  • Zusammenfassung der T-Zell-Reaktionen auf eine Immunisierung von Knochenmarkchimren der Maus Knochenmarks- spender Emfpnger Muse mit APCs des Typs: sekundre T-Zell-Reaktion auf das Antigen, das in vitro von APCs des folgenden Typs prsentiert wird MHC a APCMHC b APC ja nein ja
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  • Die Epithelzellen des Thymuscortex fhren eine positive Selektion herbei normale Expression von MHC-Klasse-II-Moleklen Mutante ohne MHC-Klasse-II- Moleklen Mutante, deren MHC-Klasse- II-Transgen nur im Thymusepithel exprimiert wird Mutante, in der ein MHC- Klasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit CD4 interagieren kann CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran
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  • T-Zellen, die auf krpereigene Antigene ansprechen, werden im Thymus eliminiert Thymus Transgen normaler Thymus Thymus und spezifisches Peptid Ein paar versprengte apoptotische Zellen Weit verbreitete Apoptose, zahlreiche apoptische Zellen
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  • Zellen aus dem Knochenmark lsen im Thymus eine negative Selektion aus Knochenmarktransplantat von einer MHC axb F 1 -Maus in einem MHC a -Emfnger Hauttransplantat von einer MHC b -Maus auf eine (MHC axb MHC a ) Knochenmarkchimre (MHC axb MHC a )-chimre Maus toleriert ein MHC b -Hauttransplantat Knochenmarkchimre Knochenmark Hauttransplantat
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  • Bei der positiven Selektion muss die Spezialitt oder Affinitt eine andere sein als bei der negativen Selektion Opsitive und negative Selektion haben dieselbe Spezialitt oder Aviditt Opsitive und negative Selektion haben unterschiedliche Spezialitt oder Aviditt unreife Thymocyten positive Selektion negative Selektion Reife periohere T-Zellen
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  • Die Unterschiede zwischen negativer und positiver Selektion knnten auf Unterschiede in der Aggregation von T-Zell-Rezeptoren bei der Ligandenbindung zurckzufhren sein Erkennung eines agonistischen Peptids Erkennung eines anta- gonistischen Peptids Kein Erkennen (irrelevantes Peptid) Aktivierung der T- Zelle duch ein agonistisch wirkendes Peptid doppelt positiver Thymocyt bindet an agonistisch wirkendes Peptid auf einer Epithelzelle des Thymus Thymocyt stirbt duch Apoptose (negative Selektion) Thymocyt reift zur einfach positiven CD8-T-Zelle heran Doppelt positiver Thymocyt bindet an agonistisch wirkendes Peptid auf einer Epithelzelle des Thymus T-Zelle wird durch antagonistisches Peptid gehemmt T-Zelle ignoriert Peptid, das weder agonistisch noch antagonistisch wirkt Thymocyt bindet nicht an Peptid, das weder agonistisch nich antagonistisch wirkt Thymoct stirbt durch Apoptose (Tod duch Vernachlssigung) reife T-Zelle Sich entwickekelnder Thymocyt Antigenprsentierende Zelle Epithelzelle des Thymis
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  • Vergleich der Eigenschaften von B-1-Zellen und konventionellen B-Zellen (B-2- Zellen) Fetus wenig eingeschrnkt Krperhhlen (peritonela, pleural) selbsterneuernd stark IgM >> IgG ja unter Umstnden nein niedrig bis berhaupt nicht wenig bis berhaupt nicht nach der Geburt zahlreiche vielfltig Sekundr lymphatische Organe Ersetzt aus dem Knochen- mark schwach IgG > IgM unter Umstnden ja stark ja EigenschaftB-1-Zellenkonventionelle B-2-Zellen zum ersten Mal produziert N-Bereiche in VDJ- Verbindungen Repertoire des V-Bereichs primre Lokalisation Art der Ernhrung Spontane Immunglobulinproduktion sezernierte Isothypen Reaktion auf Kohlenhydratantigen Reaktion auf Proteinantigenen Hilfe von T-Zellen erforderlich Somatische Hypermutation Gedchtnisentwicklung
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  • Mgliche Populationsdynamik konventioneller B-Zellen Knochenmark Blut und sekundre lymphatisches Gewebe keine positive Selektion: B-Zellen gelangen nicht in Lymphfollikel positive Selektion: B-Zellen gelingt es, in Lymphfollikel zu gelangen Stimmulation durch ein Anitgen unbegrenztes Repertoire an reifen B-Zellen Toleranzinduktion zustzliche Toleranzinduktion; selbsttolerante unreife T-Zellen und anergische B-Zellen B-Zellen haben eine Halbwertzeit von etwa 3 Tagen langlebige reife zirkulierende naive B-Zellen mit einer Halbwertszeit von etwa drei bis acht Wochen lnger lebende, reife zirkulierende B-Gedchniszellen exprimieren IgG, IgA, oder IgE mit hoher Affinitt
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  • Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller B-Zellen B-Zellen Gene fr die schwere Kette Gene fr die leichte Kette intra- zellulre Proteine Marken- protein auf der Oberflche Stamm- zelle Keimbahn frhe Pro- B-Zelle spte Pro- B-Zelle groe Pr- B-Zelle kleine Pr- B-Zelle im Cytoplasma Pr-B- Rezeptor VDJ umgeordnet V-DJ umgeordnet D-J umgeordnet CD34 CD35 CD34 CD35 MHC-Klasse II CD10, CD19 CD38 RAG-1 RAG-2 TdT 5, V-Pr- B TdT 5, V-Pr- B CD45R MHC-Klasse II CD10, CD19, CD38, CD20, CD40 5, V-Pr- B CD45R MHC-Klasse II Pr-B-R CD CD19, CD38, CD20, CD40 CD45R MHC-Klasse II CD19, CD38, CD20, CD40 RAG-1 RAG-2 V-J umgeordnet antigenunabhngig Knochenmark
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  • Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher konventioneller B-Zellen B-Zellen Gene fr die schwere Kette Gene fr die leichte Kette intra- zellulre Proteine Marken- protein auf der Oberflche unreife B- Zelle reife, naive B-Zelle Lympho- blast B-Gedcht- niszelle Plasma- zelle VGJ umgeordnet; schwere -Kette in Membranform gebildet Zu VGJ umgeordnet; -Kette in Membranform gebildet; durch alternatives Spleien entehen - und - mlRNA VGJ umgeordnet; alternatives Spleien fhrt zur Sekretion von -Ketten Isotypenwechsel zu C, C oder C ; somatische Hypermutation Isotypenwechsel und alternatives Spleien fhrt zur Sekretion von -, -oder - Ketten VJ umge- ordnet VJ umge- ordnet VJ umge- ordnet VJ umge- ordnet; somatische Hyper- mutation VJ umge- ordnet Plasmazell- Antigen- 1 CD38 CD45R MHC- Klasse-II IgG, IgA CD19, CD20, CD21, CD40 CD45R MHC- Klasse-II CD19, CD20, CD21, CD40 CD45R MHC- Klasse-II IgM, IgD CD19, CD20, CD21, CD40 CD45R MHC- Klasse-II IgM, CD19, CD20, CD40 antigenunabhngig Knochenmark Peripherie Letztlich differentziert zu
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  • Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher : - T-Zellen T-Zellen Umordnungen des -Ketten- Gens intra- zellulre Proteine Marken- protein auf der Oberflche Umordnungen des -Ketten- Gens Stamm- zelle Keimbahn CD34? Keimbahn D-J umgeordnet V-DJ umgeordnet V-J umgeordnet frher doppelt negativer Thymocyt spter doppelt negativer Thymocyt frher doppelt positiver Thymocyt spter doppelt positiver Thymocyt Pr-T- Rezeptor T-Zell Rezeptor CD2 HSA CD44 hi CD25 CD44 lo HSA Pr-T CD4 CD8 HSA CD69 CD4 CD8 HSA Lck ZAP-70 RAG-1 RAG-2 RAG-1 RAG-2 TdT Lck ZAP-70 RAG-1 RAG-2 TdT Lck ZAP-70 antigenunabhngig Knochenmark Thymus
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  • Eine Zusammenfassung der Entwicklung menschlicher : - T-Zellen T-Zellen Umordnungen des -Ketten- Gens intra- zellulre Proteine Marken- protein auf der Oberflche Umordnungen des -Ketten- Gens Lck ZAP-70 LKLF Lck ZAP-70 Typ 1: IL-5 IL-4 IL-10 Typ 2: IL-2 IFN- CD4 CD45RO CD44 hi Fas FasL(Typ1) CD4 CD45RO CD44 CD4 CD62L CD45RA CD5 CD8 CD45RA CD8 CD45RO CD44 FasL Fas CD8 CD44 hi IFN- Granzym Perforin Naive CD4-T- Zelle CD4-T- Gedcht- niszelle CD4-T- Effektor- zelle Typ 2 Naive CD8 T-Zelle CD8-T- Gedcht- niszelle CD8-T- Effektor- zelle antigenunabhngig Peripherie letztlich differenziert zu Antigen- unabhngig letztlich differenziert zu