Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser ... · Individualisierte Pharmakotherapie...

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Individualisierte Pharmakotherapie Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie Wolf-Dieter Ludwig Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie *Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Central KV und TK

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Individualisierte Pharmakotherapie

Möglichkeiten stratifizierender medikamentöser Therapiestrategien in der Onkologie

Wolf-Dieter Ludwig

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ);

HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

*Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der Central KV und TK

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„Der Arzt muß ja, um den richtigen Behandlungsplan aufstellen zu können,

allzu viele Einzelheiten, Aspekte und Umstände beachten:

Er muß die Konstitution des Kranken kennen, sein Temperament,

seine Stimmungen und Neigungen, sein Tun und Lassen

und sogar seine Gedanken und Illusionen;

...er muß mit den Ursachen der Krankheiten vertraut sein,

ihren Symptomen, Auswirkungen und kritischen Tagen;

er muß bei den Arzneien über Gewicht und Stärke Bescheid wissen,...,

über Anwendungshinweise und Alter –

und all diese Faktoren muß er im rechten Verhältnis miteinander zu kombinieren

und in ein vollkommenes Gleichgewicht zu bringen verstehn“

Stilett H (Hrsg.): Michel de Montaigne für Mediziner und ihre Opfer.

Frankfurt a. Main: Eichborn GmbH & Co. Verlag KG, 1999.

Individualisierte Medizin vor 430 Jahren

Michel de Montaigne

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Individualisierte Medizin in der Onkologie

Status Quo

individuelle Faktoren in der Onkologie:

u.a. Alter, Begleiterkrankung(en), Komedikation, Organfunktionen

(z.B. Herz, Lunge, Niere, Leber), Lebenssituation, soziales Umfeld,

Wünsche des Patienten

Verständnis der genetischen Heterogenität

von Tumorerkrankungen

Einteilung von morphologisch/histologisch homogen erscheinenden

Tumorerkrankungen in klinisch relevante Untergruppen

„one-size-fits-all approach“ nicht mehr angemessen

Vision: höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit bei

gleichzeitiger Minimierung der UAWs

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Chemo-/„Targeted“ Therapie in der Onkologie

Übergang vom empirischen ins molekulare Zeitalter?

Rituximab Trastuzumab

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„Auf diese Revolution haben wir gewartet:

Sequenzierung des kompletten Genoms für Therapieentscheidungen“

FAZ.NET 2.2.2011

„Der Wandel zu einer komplett personalisierten Medizin ist unausweichlich, wenn wir die Interessen von Patienten und

Allgemeinheit miteinander versöhnen wollen.“ ZEIT – Wissen 17.2.2011

„Durch eine personalisierte Medizin lassen sich nutzlose oder nebenwirkungsintensive Therapien vermeiden, die Effizienz

steigern und so die hohe Leistung unseres Gesundheitssystmes aufrechterhalten.“

Symposium vfa bio, 2011

Personalisierte Medizin: Nachhaltiger Erfolg erfordert neue Geschäfts- und Wertschöpfungsstrukturen

Accenture – Februar 2011

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Individualisierte Medizin in der Onkologie

Biomarker

benötigt: Biomarker (Veränderungen im somatischen Genom des

Tumors oder im Genom der Keimbahn)

Indikatoren biologischer oder pathologischer Prozesse

prognostisch und klinisch relevante Untergruppen (Strata)

stratifizierende (risikoadaptierte) Therapiestrategien

Ziele:

- weitere Therapie (z.B. vor/nach chirurgischer Entfernung des Primärtumors)

erforderlich? – „who to treat“?

- mit welchen Wirkstoffen? – „how to treat“?

- wie intensiv? – „how much to treat“?

richtige(r) Wirkstoff, Dosierung, Zeitpunkt

prognostische, prädiktive, pharmakodynamische Biomarker

Biomarker von Bedeutung für den gesamten Prozess der

translationalen Forschung/Arzneimittelentwicklung

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Apoptose

Wachstums-

signale

Signale, die

Wachstum hemmen

Unbegrenzte

Selbsterneuerung

Invasion von Gewebe

Metastasierung Neoangiogenese

Merkmale von Krebszellen (verändert aus Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2000, 100:57)

monoklonale Antikörper, Tyrosinkinase-, Angiogenese-

und Proteasom-Hemmer, (Antisense-Oligonukleotide) …..

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„Most of the ~ 80 mutations in an individual tumor

were harmless and < 15 were likely to be responsible

for driving the initiation, progression, or

maintenance of the tumor.“

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Überexpression von 2516 Genen

(mRNA, Protein oder beides)

Genom-weite Analysen:

Ø 63 genetische Veränderungen/Tumor

12 „core signaling pathways“ mit 5-46 veränderten Genen

Jones S. et al.: Science 2008; 321:1801

genetische Heterogenität am Bsp. Pankreastumor

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Szenario 1: AML

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BRAF

PLX4032

EML4-ALK

Crizotinib

Kolorektale Karzinome

Bronchialkarzinom

Kolorektale Karzinome

CML

GIST

Mammakarzinom

Untersuchung von Biomarkern

Zulassung:

Imatinib, Gefitinib, Erlotinib,

Trastuzumab, Lapatinib, Cetuximab, Panitumumab

fakultativ zur Vermeidung von Toxizität:

Irinotecan, Mercaptopurin, 5-Fluorouracil

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2012

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Szenario 2 Ein echter

Durchbruch

„orphan

nichebuster“

„blockbuster“

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6-year update: EFS: 83%, OS: 88%

OS (only CML-related deaths): 95%

Hochhaus A et al.: Leukemia 2009; 23:1054-61

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2012

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Szenario 3: Hoffnungsschimmer,

aber Resistenzen unvermeidbar

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ostasiat. Pt., Nichtraucher

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getestet: N=2105

positiv: N=350

Adenokarzinom 81%

CR + PR 71%

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2012

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HR 0.85 PFS 8,9 vs. 8.0 mos.

P=0.048

HR 0.93 OS 19.9 vs. 18.6 mos.

n.s.

Szenario 4: Wissenszuwachs langsam, klinischer Nutzen gering,

Kostenanstieg aber rasant

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HR 0.68

PFS 9.9 vs. 8.7 mos.

n.s.

HR 0.84

OS 24.9 vs. 21.0 mos.

n.s.

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mediane HR („pivotal trials“) PFS 0.57, OS 0.73

medianes PFS 2,7 Mon., OS 2,0 Mon.

Sobrero A & Bruzzi P: JCO 2009; 35:5868-73

validierte prädiktive Biomarker selten

klinischer Nutzen eher gering*

(„pivotal“ Phase-III-Studien)

*

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Resümee

Perspektiven

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2010

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2012

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Despite $2.7 billion spent to decode the human genome and a decade of analysis,

„fewer than 50 therapies actually have genetic tests as part of their labelling“….

Most people will perceive the change not as Tsunami but as a „slowly rising tide“.

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Vielen Dank

für

Ihre Aufmerksamkeit

Ich freue mich

auf die Diskussion

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MINDACT (MIcroarray in Node Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease

May Avoid Chemotherapy Trial)

Szenario 5: Seriöse Wissenschaft oder

„Gut Ding will Weile haben“

approx. 13%

approx. 55%

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