Molekülsynthesen - FAU€¦ · Kapitel 1: Einführung Molekülsynthesen Vorlesung für...

Kapitel 1: EinführungFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg

Institut für Organische ChemieInstitut für Organische ChemieNorbert JuxNorbert Jux

MolekülsynthesenVorles ng für Molek lar issenschaftler imVorlesung für Molekularwissenschaftler im

5.ten und 6.ten Fachsemester

Schwerpunkt: RetrosyntheseSchwerpunkt: Retrosynthese

Lehrmaterial:Lehrmaterial: 1. S. Warren, Organic Synthesis – The Disconnection Approach, Wiley

2. K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH2. K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, VCH

3. D. Seebach, Angewandte Chemie 1979, 91, 259-278

Kapitel 1: Einführung

MolekülsynthesenVorlesung für Molekularwissenschaftler imVorlesung für Molekularwissenschaftler im


Kapitel 1: EinführungKapitel 1: Einführung


Beispiel: Zielmolekül Taxol OHOO

O

O

OO

OHO

O HOO

NH OH O

OO

1962: isoliert aus der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia);1971: Strukturbestimmung anhand Röntgenstrukturanalyse1979: Entdeckung der Interaktion mit Mikrotubulig1992: Zulassung durch die Federal Drug Administration (USA) als Medikament

gegen BrustkrebsHerbst 1995: Totalsynthese durch drei Gruppen (Nicolaou, Danishefsky, Holton)

- Literaturstellen auf Anfrage

Kapitel 1: Einführung Postulate und Nomenklatur

OHOO

OO

OBeispiel: Zielmolekül Taxol

OHO

O HOO

NH OH

OO

OOO

1. Als Retrosynthese wird der rationale Weg zur Synthese eines Zielmoleküls(target molecule TM) bezeichnet. Das Molekül wird schrittweise in immer kleinere( g )bzw. einfachere Komponenten zerlegt, bis schließlich wohlfeile Startmaterialienerhalten werden. Die Umkehrung der Retrosynthese ergibt dann die Synthesedes Zielmoleküls.


OHHO O

OHO

HO HOHOH


2 Di i hti t R kti i d i h Ch i i d l d h2. Die wichtigsten Reaktionen in der organischen Chemie sind polar, d. h. zumKnüpfen und Lösen von Bindungen werden nukleophile (Donor „d“) und elektro-phile (Akzeptor „a“) Zentren (Lewis-Säure-Base-Kombinationen) verwendet.Beispiel: Estersynthese

O Oδ−

d

Beispiel: Estersynthese

OH OH+ H+

Oδ+

δ−ad


3 Di i t Zi l l kül d i h S th th lt di H t t

E tKetonsek Alkohol

3. Die meisten Zielmoleküle der organischen Synthese enthalten die HeteroatomeStickstoff und Sauerstoff als funktionelle Gruppen (Amino-, Imino-, Hydroxy-,Ether-, Carbonylfunktion.Beispiel: Taxol

OHOO

OEster sek. AlkoholBeispiel: Taxol

OHO

O HOO

NH

OOsek. Amid

cyclHO OOH OH OOtert. Alkohol

cycl. Ether

4. Diese Heteroatome bewirken am Kohlenstoffgerüst ein Reaktivitätsmuster mitalternierenden Akzeptor- und Donorzentrenalternierenden Akzeptor und Donorzentren.Beispiel: Acetylaceton, Acrylsäureethylester

O O Oδ+ δ+δ δ− δ+δ+

Oδ+ δ+δ−

a d aδ δδ

a d a


5. Viele Substanzklassen werden durch 4. nicht erfasst. Offenbar kann man indiesen Fällen keine einfache Strategie wählen. Das Konzept der Umpolungmuss eingeführt werden. Umgepolte Reaktivität liegt dann vor, wenn in einemMolekül die alternierende Donor/Akzeptor-Reihenfolge unterbrochen wird.Beispiel: Aminosäuren, Zucker, Maleinsäure

δ

Oδ−

O

OHδ−

δ−

δ−

δ+δ+ δ− δ−

a aOH

Oδ+

aH2N

aδ+ O

HOHO

OHOHδ

δ−

δ δ

δ+ δ+ δ+OH

O

HO

Oδ+ δ+

a ad da OH

δ−δ− δ− δ−

6. Als Synthone werden strukturelle Einheiten in einem Molekül bezeichnet, die mitmöglichen Reaktionen in Beziehung gebracht werden können. Der Reaktionstyp(polar, radikalisch, pericyclisch) spielt keine Rolle bei dieser Betrachtung.Synthone sind oftmals reaktive Teilchen, genauso häufig sind sie aber nur aufd P i i t tdem Papier existent.Beispiel: Benzoesäure

Kapitel 1: Einführung7. Eine retrosynthetische Transformation wird durch den Retrosynthesepfeily y p

gekennzeichnet. Über den Pfeil wird die Art der Trennung sowie die angestrebteSynthesereaktion geschrieben. Im Molekül wird die Trennung durch einegeschwungene Linie gekennzeichnet.Beispiel: Benzoesäure

δ−

δ+

OH

Oδ− δ− O

δ+

δ−

C-CH

HH

HOHOH

δ

Grignard-H H H HgReaktionH H

hier keine Zuordnung von Elektronender getrennten Bindung; oft werdengeladene Synthone verwendet


8 Ein Reagens ist die Verbindung (oder Zwischenstufe) die für die synthetischen

δ−

8. Ein Reagens ist die Verbindung (oder Zwischenstufe), die für die synthetischenOperationen verwendet wird.Beispiel: Benzoesäure

δ

δ+

OH

Oδ− δ− O

δ+

δ−

C-COH δ

OHδ+

Grignard-GrignardReaktion

OCδ++

MgBrCO

Phenylanion

δ++

Phenylanion

Kapitel 1: Einführung9. Die Umwandlung einer funktionellen Gruppe in eine andere wird als FGI –

Postulate und Nomenklatur

g ppfunctional group interconversion – bezeichnet und über dem Retrosynthesepfeilvermerkt. Die Umwandlungsreaktion wird ebenfalls angeführt.Beispiel: Benzoesäure

δ−Retrosynthese

δ+

OH

Oδ−

FGI C C-Cδ− Nδ+

Nitril-Hydrolyse

Sandmeyer-Reaktion

C Nδ−

+N2

PhenykationCyanidumgepolt!

Diazonium-kation

NHNH2

Anilin

Kapitel 1: Einführung10.Die Einführung einer zusätzlichen funktionellen Gruppe in ein Molekül wird als

Postulate und Nomenklatur

g ppFGA – functional group addition – bezeichnet und über dem Retrosynthesepfeilvermerkt. Die Methode zur Entfernung wird angeführt. Häufig wird die FGA zurAktivierung bzw. Reaktionssteuerung eingeführt.Beispiel: Retrosynthese und Synthese eines Esters – Malonestermethode

EtO C EtO C CO Etδ−δ+ δ+Retrosynthese

FGAEtO2C EtO2C CO2Et

C-C

δ

δ+

Decarboxy-lierung

Malonester-Synthese

EtO2C CO2Et+

Brδ+ δ+ δ+δ

EtO2C CO2Etδ−δ δ+


EtO2C CO2Et

Synthese

BrEtO2C CO2Et

N OEt

EtO2C CO2Et

NaOEt

N O CNaOH, H2O

NaO2CEtOH, H+,

TMTMRückfluss

- CO2- H2O

TMTM

Kapitel 1: Einführung Analyse

O

1. Erkennung der einzelnen Komponenten im Zielmolekül

Beispiel: Zielmolekül Sildenafil „Viagra®“ HNN

N

O

Og p

- funktionelle Gruppen- bekannte Untereinheiten- insbesondere bei chiralen Elementen nach einfachen

N

ONaturstoffen (z. B. Zucker, Aminosäuren) suchenchiral pool ausnutzen

SN

N

O

OO

OHOH

2. Auftrennen des Moleküls mit bekannten Methoden bzw.vertrauten Reaktionenz. B. Sulfonamidierung

OO OON

OO

O ClSO3H O

O

NH O

OSO

O Cl SO

O NN

Kapitel 1: Einführung Analyse

3. Fortführen der Trennungen bis hin zu „guten“ StartmaterialienBeispiele:

OH X

O

OCOOH

YO

ONH2

X OX

n

X

n n

O

X = OH, NH2, Hal, NO2

OH

OHO

HOOH

OH H2N (S) COOH

Kapitel 1: Einführung Synthese

1. Syntheseplan unter Ausnutzung der fertig gestellten Analyse anfertigen

2 Anpassung der Synthese an die Laborwirklichkeit2. Anpassung der Synthese an die Laborwirklichkeit.Es gilt: Zeit ist teurer als Chemikalien.

Kapitel 1: Einführung Voraussetzungen

1. Reaktionen und ihre Mechanismen beherrschen- ChemoselektivitätBeispiel: Alkylierung eines Phenols in Gegenwart einer CarbonsäureBeispiel: Alkylierung eines Phenols in Gegenwart einer Carbonsäure

COOHK2CO3, MeICOOMe K2CO3, MeI COOH

OHOH OMe- StereoselektivitätB i i l i Dih d li i G t t Dih d li

KMnO4 1. RCO(OO)HOH OH

Beispiel: cis-Dihydroxylierung im Gegensatz zur trans-Dihydroxylierung

2. H+/H2OOH OH- UmlagerungenBeispiel: Pinakolumlagerung

HO OH OHO OHH+ O

Kapitel 1: Einführung Voraussetzungen

- NebenreaktionenBeispiel: Friedel-Crafts-Alkylierung

Cl Cl

AlCl3 AlCl3

A F i d l C ft A li d K t R d ktiAusweg: Friedel-Crafts-Acylierung, dann Keton-ReduktionO

N H KOHCl

AlCl3

ON2H4, KOH

2. Datenbanken beherrschen- Sci-Finder, Beilstein, Chemikalien-Kataloge;

bei chiralen Verbindungen an chiral pool denken- bei chiralen Verbindungen an chiral pool denken

Kapitel 2: AromatenchemieFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 2: AromatenchemieKapitel 2: Aromatenchemie

Kapitel 2: Aromatenchemie Elektrophile aromatische Substitution

N-substituierte Zielmoleküle

NH2 NO2FGI C NRetrosynthese: NH2 NO2FGI

Reduktion Nitrierung

C-Ny

CO2Me CO2MeReduktion Nitrierung

CO2Me

Synthese: NH2NO2Synthese: NH2NO2HNO3, H2SO4 H2, Pd/C (o. ä).

CO2MeCO2MeCO2Me

Regiochemie stimmt! Chemoselektivitätstimmt!stimmt!

O-substituierte Zielmoleküle

O-Funktionalitäten an Aromaten sollten sich bereits in den Ausgangsmaterialienb fi d d äh d d S th h d TM t d !befinden und während der Synthese nur noch an das TM angepasst werden!


C-substituierte ZielmoleküleFriedel-Crafts-Alkylierung und Acylierung für Cn-Bausteine (s. Kapitel 1):

Cl Cl

AlCl3 AlCl3

Alkylierung unzuverlässig; oft Umlagerungen und Mehrfachsubstitution; gut für AnAlkylierung unzuverlässig; oft Umlagerungen und Mehrfachsubstitution; gut für An-bindung tertiärer Gruppen, die später leicht entfernt werden können (FGA).

Ausweg: Friedel-Crafts-Acylierung, dann Keton-Reduktiong y g,

R1

ClR

O R2R1

Reduktion

R2R1

ClR2

AlCl3

OReduktion

(H, OH)

keine Umlagerung, keine Mehrfachsubstitution; Reduktion liefert Alkohole oder Alkane.


Einführung von C1-Bausteinen:

C-substituierte Zielmoleküle

H E+ E

R RE Reagenz Reaktion

CH Cl CH O + HCl + ZnCl ChlormethylierungCH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 Chlormethylierung

CHO CHCl3 + OH- Reimer-Tiemann; geeignet für Phenole, dann ortho-Formylierung

DMF + POCl3 Vilsmeier-Haack;nur für elektronenreiche Aromaten

CH3OCHCl2 + TiCl4 Riecke

CO + HCl + AlCl3Zn(CN)2 + HCl Houben-Hoesch

andere Möglichkeiten: Ar-MgBr + DMF; ArONa + CO2

Kapitel 2: Aromatenchemie

S

Elektrophile aromatische Substitution

Weitere typische elektrophile aromatische Substitutionen:

Chlorierung: Cl2 + FeCl3

Bromierung: Br2 + Fe

Sulfonierung: H SOSulfonierung: H2SO4 conc.

Chlorsulfonierung: ClSO3H

Zweitsubstitutionen:Zweitsubstitutionen:

desaktivierend, meta-dirigierend: -NO2, -COX, -CN, -SO2X

schwach desaktivierend, ortho/para-dirigierend:

aktivierend ortho/para dirigierend:

-Hal

OH NH Alkylaktivierend, ortho/para-dirigierend: -OH, -NH2, -Alkyl

+/- I und M-Effekte!

Kapitel 2: Aromatenchemie ortho/para-Substitution

Kontrolle der ortho-Substitution

OH O OHOH OBr

K CO

[3,3]sigma-trop

OH

K2CO3

OHCHCl3,

OHCHCl3,KOH CHO

OHNaOH,

CO

OHCOOH

OHKOH,CO CO2

COOH

COOH

CO2

COOH

Kapitel 2: Aromatenchemie Seitenketten-Modifikation durch FGI

FGIN b tit i t Zi l l külbereits bekannt: NH2 aus NO2 durch Reduktion

FGIN-substituierte Zielmoleküle

Amide aus NH durch Umsetzung mit Acetanhydrid/PyridinAmide aus NH2 durch Umsetzung mit Acetanhydrid/PyridinAmine aus NH2 durch Alkylierung bzw. reduzierende Aminierung bzw. Reduktion vonAmiden R R

1. ROCl1. RCHO, -H2ONH2HN NH

2. NaBH3CN 2. LiAlH4

R R

NH

R

FGI NH

R

O C-N NH2

Reduktion Amid

(O-substituierte Zielmoleküle)


FGIC-substituierte ZielmoleküleReduktionen

FGI1. SiHCl32. SiHCl3, Et3N3. KOH/MeOHZn/Hg, HCl0.5 eq LiAlH4

XO HO HHOH

HHH

z. B.

q 4

H2, Pd/C,für X = Cl

z. B.

RO RHOH

RHH

z. B.RM B

z. B.NaBH4

1. TosCl2. LiAlH4

RMgBrfür X = NMe2

Kapitel 2: Aromatenchemie

R d k i A b li h R k i i ä

Seitenketten-Modifikation durch FGI

Reduktionen nur an Aromaten: benzylische Reaktivität

R'HOR

R'HR

H2, Pd/C

weitere Reduktionsmöglichkeiten

R RR'Cl

RR'H

R

Na, t-BuOH


FGIC-substituierte ZielmoleküleOxidationen

FGI

1. CrO3KMnO4 KMnO4

HO OH OH OHH

H HH

3 Ac2O2. H2So4

z B

z. B.1. Br2, hν2 NaOAc

Ag2O

R OR OHH

R HH

z. B.MnO2

2. NaOAc3. OH KMnO4

O

O

R

RC(O)OOH


Die Sandmeyer-Reaktion bzw. Abkömmlinge

Cu(I)Cl Cl

BrCu(I)Br

C (I)CN CNNaNO2,HOAcNH2 N2

Cu(I)CN CN

IKI

1. HBF4 2. Δ

H

F

H3PO2X

1. HBF4 2. Δ

ROH/Δ OR

Diazoniumsalze sind synthetisch sehr wertvoll, da sie vielfältigst umgesetzt werdenkö Di R kti i d l tli h d kl hil ti h S b titkönnen. Die Reaktion wird gelegentlich zu den nukleophilen aromatischen Substitu-tionen gerechnet.

Kapitel 2: Aromatenchemie Nukleophile aromatische Substitution

Nukleophile aromatische Substitution

Cl NaNH2NH22

+NH2

über Arin

Eliminierungs-Additions-Mechanismus

ClH NH2

-NH3

H

Cl

NH2 NH2

- NH2

+NH3 NH2

-Cl


Bei substituierten Verbindungen:

BrOCH3

NaNHOCH3 OCH3

NaNH NH2

OCH3 OCH3

Br NaNH2 NaNH2

NH2

NH2

NH2NaNH2

stabileres Anion als Zwischenstufe;z. B. ortho-Lithierung

OCH3NaNH2

id A ig

OCH OCHOCH OCH OCH

Bracideres Anionneben OCH3

OCH3 OCH3OCH3

NaNH2

OCH3 OCH3

NaNH2

NH2

NH2

Br NH2

stabileres Anion als Zwischenstufe,da Ladung näher am -I Substituent


NO2 NO2NO2

R-NH2

NO2

NO

F

NO

HN

R

HFNO2 NO2-HF

Additions-Eliminierungs-Mechanismus

NO2

R NH2FN

O OF R H

NO O

F RR-NH2

O2N

F

O2N

NH2

-H

O2N

NH

M i h iMeisenheimer-Jackson-Salz

NO2 HN F

NO O

F R

O2N

NR

-F

O2N

NH

R


Beispiel

Br BrHNO3CNHNO3,

H2SO4 NO2 CN NO2

R R R

CN CN HNO3,H2SO4

CNNO2

HNO3,H2SO4

CN

xR RR

O2Nx

Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der EreignisseFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 3: Strategie IKapitel 3: Strategie I

Kapitel 3: Strategie I

Richtlinie 1: ortho/meta/para dirigierende Einflüsse beachten!Richtlinie 1: ortho/meta/para-dirigierende Einflüsse beachten!

Retrosynthese: aC C

O

Br

O

C-C

F.-C.Alkylierung

Br+

b

Alkylierung

bC-Ca C-C

F.-C.Acylierung

+ ClO

y g

Synthese: ClOBr O

AlCl3 AlCl3AlCl3 AlCl3


Richtlinie 2: Den am stärksten elektronziehenden (M>>I!) Substituen

Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 2: Den am stärksten elektronziehenden (M>>I!) Substituen-ten in Retrosynthese zuerst entfernen, in der Syntheseam Ende einbringen!

Retrosynthese:

OM

NO2O2N C-N

OM

C-C

OMOMe Nitrierung OMe F.-C.-Alkylierung

OMe

M th lkäuflich

Methylgruppe steht meta

Cl HNO3,H SO NOO N

Synthese:

OMe OMeAlCl3

H2SO4

OMe

NO2O2N

Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 3: FGI haben häufig Einfluss auf die Regiochemie!Richtlinie 3: FGI haben häufig Einfluss auf die Regiochemie!

FGI Reaktion EffektGruppe Effekt FGI, Reaktion, EffektGruppe, Effekt

CH3, ortho/para COOH, Oxidation, meta3 p

CH3, ortho/para CCl3/CF3, Halogenierung, meta

NO2, meta NH2, Reduktion, ortho/para


Cl FGI Cl C-Cl

Retrosynthese

Cl3Crad. Chlorierung

H3CChlorierung

H3C

Cl2 Cl2Synthese

H3C

Cl2,FeCl3

H3C

Cl Cl2,PCl5

Cl3C

Cl

3 3 3

Kapitel 3: Strategie I Die Reihenfolge der Ereignisse

Richtlinie 4: Diazoniumchemie einsetzen! oder: Aromatische AmineRichtlinie 4: Diazoniumchemie einsetzen! oder: Aromatische Aminesind gut!

Über Diazoniumsalze gelingt die Einführung vieler Substituenten. Zudem hat dienotwendige aromatische Aminogruppe einen stark aktivierenden und ortho/paranotwendige aromatische Aminogruppe einen stark aktivierenden und ortho/para-dirigierenden Einfluss.

RetrosyntheseCO H CN NH NHCO2H

Cl

FGI

CNCl

NH2

ClNH2

C-Cl

Hydrolyse Sandmeyer Chlorierung

NO2

FGI

R d kti Nit i

C-N

Reduktion Nitrierung

käuflich


NO2 HN

O

NH2

Synthese

HNO3,H2SO4

NO2

1. H2, Pd/C2 Ac2O

HN

1. Cl2,FeCl32 HCl H2O

NH2

Cl

H2SO4 2. Ac2O 2. HCl, H2O

CN COOHCNCl

1. NaNO2,H SO

NaOH,

COOHCl

H2SO4

2. Cu(I)CN

H2O


Richtlinie 5: Aromatische Amine sind gut! auch zum Aktivieren/


Richtlinie 5: Aromatische Amine sind gut! – auch zum Aktivieren/Dirigieren/Schützen!

R(+I/+M) R R R1 NaNO /HC

R

X

1. NaNO2/HC2. H3PO2

XNO2 NH2 NH2

Amine gewinnen die Konkurrenz

Retrosynthese:

OHH2N FGI OHO2N FGA OHO2N C-N

Substituenten stehenCO2H Reduktion CO2H Reduktion CO2HH2N Nitrierung

denkbar schlecht zueinander

OH FGI OH C-N OH

CO2HH2N Reduktion CO2HO2N Nitrierung CO2H


Retrosynthese:Synthese:Retrosynthese:

OHH2N FGI OHO2N FGA OHO2N C-N

Synthese:

OHH2N OHO2N OHO2N1. NaNO2/HC2. H3PO2

"Fe(II)(OH)2"alkalisch

1. HNO3,2. OH-, H2O

Substituenten stehendenkbar schlecht

CO2H Reduktion CO2H Reduktion CO2HH2N NitrierungCO2H CO2H CO2HH2N

denkbar schlecht zueinander

OH FGI OH C-N OHOH OH OHHNO3,H2SO4

1. H2, Pd/C2. Ac2O

CO2HH2N Reduktion CO2HO2N Nitrierung CO2HCO2HH2N CO2HO2N CO2H


Richtlinie 6: Substituenten die nur schlecht“ eingebracht werden


Richtlinie 6: Substituenten, die nur „schlecht eingebracht werdenkönnen – z. B. OH, OR – nicht manipulieren, sondern einStartmaterial mit diesen Gruppen verwenden!

Richtlinie 7: „Gute“ Startmaterial verwenden!oder allgemeiner:

OOH

CHO

OH

COOH

NH2

COOHO

OOH

OH

CH3

OHCHO COOH COOHO

OH OH

Salicylderivate Anthranilsäure Phthalsäure-anhydrid

Dihydroxy-benzole

Kresoleo, m, p

HNN

N

O

O

o, m, p

NN

O Sildenafil

Biphenyl Mesitylen

SN

N

O

O

Sildenafil„Viagra“®


Richtlinie 8: Reaktionssequenzen vermeiden die größere Mengen an


Richtlinie 8: Reaktionssequenzen vermeiden, die größere Mengen anNebenprodukten liefern !

HNO3,H2SO4

CHO CHO COOH

+schlecht:

NO2 NO250 %

CHOCrO3, Ac2O

OAcAcO

H2SO4, H2O

besser:

NO2NO2

C O3, c2O

NO2

2SO4, 2O

Kapitel 4: C-X-Trennungen CarbonsäurederivateFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 4: C X TrennungenKapitel 4: C-X Trennungen

Kapitel 4: C-X-Trennungen

Allgemein:

C-X+R X

C-XX R

R Y

Y ist gute Abgangsgruppe,z. B. Br, I, OTs, etc.

Nukleophile Reaktionen an Carbonsäurederivaten und Reaktionen an gesättigten Zentren (SN1, SN2)

C b ä d i t li f f l d A lk tiCarbonsäurederivate liefern formal das Acylkation:

RO C-X O

ORX

O


Tipp: Carbonsäurederivate immer auf Carbonsäure zurückführen:C-XO OC

RO

XR

O

OH+ HX

Begründung: alle Derivate sind leicht aus Carbonsäure zugänglich

RO

ROSOCl2 HOR'

RO

ROH

RCl-HCl,

-SO2

PyridinR

OR'

Kapitel 4: C-X-Trennungen Carbonsäurederivate

HN(R'')2

Pyridin

RO

ROSOCl2 HOR'

RO HN(R'')2

RO

y

ROH

RCl-HCl,

-SO2

PyridinR

OR'R

N(R'')2

HOR'

HN(R'')2Ac2O

RO

O

HN(R )2

OR

O

Carbonylreaktivität nimmt zu


Direkte milde Methode zur Herstellung von Estern und Amiden aus Carbonsäuren

Carbonsäurederivate

Direkte, milde Methode zur Herstellung von Estern und Amiden aus Carbonsäuren

RO DCC

RO

NHN(R'')2

RO

DCUOH DMAP ON

N(R'')2

- DCU

O

N C NNH

O

NH

N

N C N

DCC DCUN

DMAP

keine Säure zur Aktivierung notwendig; säurenfrei (vgl. SOCl2) und Hilfsbase inkatalytischen Mengen;

In Summe eine effiziente Methode zum Wasserabfangen und damit zur Einstellungdes Gleichgewichts auf der Seite der Ester oder Amide

Kapitel 4: C-X-Trennungen Alkohole, Ether, Alkylhalogenide, Thiole

Nukleophile SubstitutionenNukleophile Substitutionen

+R XC-X

X R Y ist gute Abgangsgruppe,z B Br I OTs etc

R Yz. B. Br, I, OTs, etc.

Tipp: R-X immer auf Alkohol zurückführen R'OHTipp: R-X immer auf Alkohol zurückführen

Begründung: aus Alkoholen sind die meisten R-X Derivate einfach zugänglich

R OH,Base R-O-R'

R'SH,meisten R X Derivate einfach zugänglich R SH,Base

R-S-R'1. (NH2)2C=S

ROH RX

X = Hal, OTs, OMs

2. OH-/H2OR-S-H

Hal-OMs = CH3SO

O , ,

Nu(-)

HalR-Hal

OTs = SO

O CH

CH3SO

O

NuR-NuOTs = S

OO CH3

Kapitel 4: C-X-Trennungen Produkte nukleophiler Reaktionen

NaNOBr

NaNO2,

Harnstoff,DMSO

NO2typische SN2 Reaktion; ansonstenR-ONO Produkt!

Br

NaN3,DMF

N3

Nitro- und Azidoverbindungensehr nützlich zum Einstieg in dieAmin-Chemie3

Tertiäre Systeme sind leichtüber den SN1 Mechanismus

R2

über den SN1 Mechanismusaus den entsprechendenAlkoholen, Halogeniden oderAlkenen zugänglich.

R1 R3 +HAlkenen zugänglich.

R2R2

OH +H XR2

X

R1 R3R1 R3

R2

Br

-H2O R1 R3

R1 R3

Br polaresLösungs-mittel

Kapitel 5: Strategie II - ChemoselektivitätFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 5: Strategie II ChemoselektivitätKapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität

Kapitel 5: Strategie II - Chemoselektivität

Chemoselektivität: Adressierung einer bestimmten funktionellen Gruppe im MolekülChemoselektivität: Adressierung einer bestimmten funktionellen Gruppe im Molekül

NH2 Ac2OHN

O

NH2 gewinnt, weil nukleophiler

HO HO O

Stichwort: besseres Nukleophil

OH

HO

NaH,MeI OMe

HO+

OMe

MeOHO HO MeO

Stichwort: statistische Synthese

S2 R-Br R-Br R-S-RR-S

Stchwort: Produkt reaktiver als Edukt


Richtlinie 1: Die reaktivere funktionelle Gruppe in einem Molekül kannRichtlinie 1: Die reaktivere funktionelle Gruppe in einem Molekül kannimmer allein zur Reaktion gebracht werden!

O O O OH

C-O

O OHY

K2CO3,Aceton

O O

Ester

OH

+Aceton

Problem: zwei nukleophileZentren!

O O O

OH-Gruppen sind basischer als COOH-Gruppen und somit auch die besserenNukleophile! Zur Erinnerung: Basizität und Nukleophilie gehen (in der Regel) Hand inNukleophile! Zur Erinnerung: Basizität und Nukleophilie gehen (in der Regel) Hand inHand


Richtlinie 2: Wenn eine funktionelle Gruppe zweimal reagieren kannRichtlinie 2: Wenn eine funktionelle Gruppe zweimal reagieren kann,dann läuft eine Reaktion nur dann gut, wenn das Produktder ersten Reaktion weniger reaktiv als das Edukt ist!

C-O +O Cl

O

OH O

EsterClCl

OCOCl

O ClPhCH2OHCOCl2

i kti !weniger reaktiv!Grund: +M-Effekt des O-Atoms!Hinweis: Ester reagieren mit Grignard-Reagenzien durch!

R-CO2EtR'-MgBr

R'

O

RR'-MgBr

R R'

OH

R RR'


Richtlinie 3: Ungünstige Fälle können mit Hilfe von SchutzgruppenRichtlinie 3: Ungünstige Fälle können mit Hilfe von Schutzgruppenangegangen werden!

OR RON

+ O ClCO2HH2N CO2HO NH

H2, Pd/C

- Toluol

OH ,H2O

SH2N R-Br

R SNH2

Br R-SHSH2N

R SNH

Br R-SH

maskiertes Sulfid


Richtlinie 4: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kannRichtlinie 4: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kannselektiv umgesetzt werden, wenn das Produkt wenigerreaktiv als das Edukt ist!

NO2 NaHS,MeOH

NH2 Grund für die Selektivität:Produkt ist elektronenreicher und

NO2 NO2

nicht mehr so leicht reduzierbar!

Richtlinie 5: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kannRichtlinie 5: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kannmit einem Reagenz mit Hilfe des statistischen Effektsumgesetzt werden!

N

HO OH

Na,Xylol

HO ONaEtBr

HO O62%62%

Bemerkung: unzuverlässig; nur zu Beginn einer Synthesesequenz anzuraten

+HO OH NaO ONa


Richtlinie 6: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kannRichtlinie 6: Eine von zwei identischen funktionellen Gruppen kannselektiv umgesetzt werden, wenn das Edukt nur einmalreagieren kann!

O

OCOOH Ac2O MeOH COOMe SOCl2 COOMe

O

OCOOH COOH COCl

Richtlinie 7: Wenn zwei nahezu identische funktionelle Gruppenvorhanden sind, gelingt eine gezielte Umsetzung nur einervorhanden sind, gelingt eine gezielte Umsetzung nur einerder beiden Gruppen nicht!

OH NHNH2

OH

OH

NH2

COOH

COOH

OH COOH

guter Rat: Finger weg!

Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,1-Difunktionalisierte VerbindungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 6: 2 Gruppen C X TrennungenKapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen

Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen

Verbindungen mit zwei Heteroatomen an einem C Atom lassen sich auf die KetoVerbindungen mit zwei Heteroatomen an einem C-Atom lassen sich auf die Keto-funktion zurückführen

R OMe R RR OMe

R' OMe

R

R'OMe

R

R'O + MeOH

Beispiel:OMe 1,1-diX O

+ 2 MeOHOMe

Acetal+ 2 MeOH

H ,MeOH

li h A t l i d t bil (Ch l t ff kt)cyclische Acetale sind stabiler (Chelateffekt)

OOOR'R R'R

O+ OHHO

Kapitel 6: 2-Gruppen C-X Trennungen 1,1-Difunktionalisierte Verbindungen

R X

R' Y

R

R'O + HX + HY

zahllose Derivate, z. B.:

R'RSSO O

R'RHN NH

R'RCl Cl

R'RX = Y

RRRR RR RR

Acetal Aminal Thioacetal Dichlorid

X ≠ YO NH

R'RHO OMe

R'RCl OMe

R'RHO CN

R'RR'RR'R R'R R'R

Halbacetal Halbaminal α-Chlorether Cyanhydrin


Cyanhydrine und ihr synthetischer Nutzen

1,1-Difunktionalisierte Verbindungen

R OH RO + HCN

Cyanhydrine und ihr synthetischer Nutzen

R' CN R'O + HCN

Beispiel:

1,1-diXOH

NH2FGI

OHCN

O

+ HCNHydrierung Cyanhydrin

O

KCN, HOH

CNH2, PtO2

OHNH2

NaNO2,HOAc,

O

H2O

Ringerweiterung!Ringerweiterung!läuft über Diazonium-Ion,Carbeniumion, Umlagerung


Aminosäuresynthese (Strecker Reaktion)

1,1-Difunktionalisierte Verbindungen

Aminosäuresynthese (Strecker-Reaktion)

+HCNR

FGIR

1,1-diX

R-CHO+

NH3

(NH4)2CO3,C

R NaOH, H2Od

R

+H2N CO2H Hydrolyse H2N CNNH3

R-CHOHCN

H2N CNoder

H , H2OH2N CO2H

gut mit Aldehyden, gelegentlich auch Ketone

α-Chlorether RR OR'' 1,1-diX R

R'O +R' Cl ROH HCl+

sehr reaktiv, zum Schützen von Alkoholen einsetzbar:,

N

+R-OH MeOO Cl MeO

O ORH , H2O

MEM-chlorid


Verbindungen mit 1 2 Substitutionsmuster sind unnatürlich“ polarisiert:Verbindungen mit 1,2-Substitutionsmuster sind „unnatürlich polarisiert:

1 2 diXONu

R

O C-Oδ1,2-diXO R

Nu

Ester

FGIOH

NuOH

O=

δδ

δ δXNu

δ

δ δ

E id i d h kti ( d h ifti !)Epoxide sind sehr reaktiv (und sehr giftig!)

OH

OH

XOH

saure Ringöffnung:

RH

RX

R X

saure Ringöffnung:

t ti ll t bil C b i ipotentiell stabileres Carbeniumion

OX

Obasische Ringöffnung:

RX

R Xgeringste sterische Hinderung


B i i l

Cl OH1 2 diX

OHC O

2 x

Beispiel:

O

N FGI

O

N 1,2-diX

OH

NC-O

EsterOH

NH2

COOHO O O

POCl3Anthranilsäure

OÜberschuss


CarbonylverbindungenCarbonylverbindungen

NuO 1,2-diX O

δ =O

Hal

Hinweis: Aminosäuren sind 1,2-difunktionalisiert!

RNu

Rδ

RHal

,Darstellung von α-Halogencarbonylderivaten

O Br2, OH O O Br2, OH O

R R RBr

RBr

BrBr

OBromierung unter basischen Bedingungen führt bis zur Tribrom-Carbonylverbindung; i. d. Regel dann Haloform-Reaktion

+ RHOCHBr3

HO OH OBr2

R R RBr Bromierung im sauren Milieu!


=R

O

Nu

1,3-diX

R

O

R

O

Michael-Systemauch Carbonyläquivalente einsetzbar:

FGI

RO NH2

FGI

HydrierungRO

CN CN

bei schwachen Nukleophilen: Protonenkatalyse

CHO HBr CHOBr

Alkohole können durch FGI zu Carbonylderivaten werden:

1 3-diXO

C O FGIO O

1,3-diX

Cl

OC-O

Ester Cl

OH FGI

Reduktion Cl

OH OH

Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/CyclisierungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 7: Strategie IIIKapitel 7: Strategie III –Polaritätsumkehr/Cyclisierungen

Kapitel 7: Strategie III – Polaritätsumkehr/Cyclisierungen

Wiederholung: Umgepolte Reaktivität liegt dann vor wenn in einem Molekül dieWiederholung: Umgepolte Reaktivität liegt dann vor, wenn in einem Molekül diealternierende Donor/Akzeptor-Reihenfolge unterbrochen wird.Beispiel: α-Halo-ketone, Epoxide (Kap.6, 1,2-diX-Trennungen)

Halogenierung von Carbonsäuren:

Br B B

ROH

O

Br2,roter Phosphor

RBr

OR

Br

O

BrEtOH

ROEt

O

Br

O O O O

1 Cl

α-Chloressigsäurechlorid kommerziell erhältlich (industrielles Produkt)

OH

O

1. Cl22. POCl3

ClCl

OO O


Di Bild 5 d 6 Ri i t i i hti T i bk ft di i hDie Bildung von 5-und 6-Ringen ist eine wichtige Triebkraft, die man sich zuNutze machen kann!

Beispiel:

N

O

N

C-O

Ether

OHHO 2 x 1,2-diX

NHOO

p

NR

NR

Ether NH2R

Morpholine sind Bestandteile vieler Medikamente

OHHO O

NH2R

O

NR

OHHOH

N

O

RR R


C O OHBeispiel:

O

C-O

Ether OH

OHBeispiel:

R RProblem: ortho-disubstituiertes Benzol;para-Isomer entsteht wahrscheinlichpleichter!

C-C 1,2-diX

O

RFriedel-Crafts

O

RClOH

++

CHORHCl

i t bil d hR Crafts R instabil, dahersehr reaktiv!

CHOR

OH

CHOR

HCl O

RClO

RRCl Rkein Katalysator notwendig!


Zusammenfassung der bisherigen Strategie KapitelZusammenfassung der bisherigen Strategie-Kapitel

Für die Analyse:

1. Funktionelle Gruppen erkennen2. Auftrennung mit Hilfe verlässlicher Methoden, darunter auch FGI

a) Bindungen zu Aromaten trennen C-C, C-Xb) C-X Bindungen trennen, insbesondere

i) Bindungen zu Carbonylgruppen, CO-Xii) 2-Gruppen-Trennungen, 1,1-diX, 1,2-diX, 1,3-diXiii) Bi d i Riiii) Bindungen in Ringen

3. Solange wiederholen, bis einfache, u. U. käufliche Edukte entstehen.

Fü di S hFür die Synthese:

1. Syntheseplan anhand der Analyse erstellen und mit Reaktionen/Bedingungen hversehen

2. Rationale Abfolge der Ereignisse beachten3. Chemoselektivität beachten4 Syntheseplan an 2 und 3 anpassen4. Syntheseplan an 2 und 3 anpassen


B i i l S lb t lBeispiel: SalbutamolSalbutamol ist ein Asthma-Medikament und mit Adrenalin verwandt. Es wirktbronchodilatorisch, d. h. es führt zu einer Erweiterung der Bronchien undBronchiolen.

HOHO

HO NHOH

HO NHOH

Salbutamol Adrenalin

Retrosynthese 1:

HO

HO N

1,2-diX HO

HO + H2N

y

HO NHOH

HOO

bislang keine Darstellung von Epoxiden behandelt


Retrosynthese 2:

HO 1,2-diXHOFGI

NHOH

NHO

C-N

HO HO

HO HO

HO

BrH2N+

HOC-Br

HOHO

O O

C C HO FGI HOHO

O

C-C

Friedel-C f

FGIHO HO HO

O

Salicylsäure vorzügliches Startmaterial! Für Synthese mögliche Vereinfachungen

O Crafts O

Salicylsäure vorzügliches Startmaterial! Für Synthese mögliche Vereinfachungen beachten: Bestes Edukt ist Aspirin! Schutzgruppen?


Synthese

O

O

AlCl HOBr2,CHCl HO

HO

O AlCl3

HO

HO CHCl3

HO

HO

BrO O O O O

Ph N 1 LiAlH4Ph NH

HO

HO

NHO

HO

N

1. LiAlH42. H2,Pd/C

O OPh

OH H

Bemerkungen:1. Reduktion des Ketons und der Carbonsäure in einem Schritt2. Schutz des Amins vor Weiterreaktion und anschließende Abspaltung der p g

Benzylgruppe

Kapitel 8: Amin-SyntheseFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 8: Amin SyntheseKapitel 8: Amin-Synthese

Kapitel 8: Amin-Synthese

Wiederholung: Die Ethersynthese ist verhältnismäßig einfach da das SauerstoffWiederholung: Die Ethersynthese ist verhältnismäßig einfach, da das Sauerstoff-atom in der Regel nur zwei Bindungen eingeht. Daher treten Mehrfachalkylierun-gen nicht auf.Amine insbesondere primäre sind nur durch geschickte ReaktionsführungAmine, insbesondere primäre, sind nur durch geschickte Reaktionsführungerhältlich.

Unbrauchbare Synthese:

R NH2MeI

R NH R NMeI MeI

R N I

Die Produkte sind jeweils reaktiver als die Edukte, daher Mehrfachalkylierung!In Einzelfällen sind Ausnahmen möglich, wenn sterische oder elektronische Effekteins Spiel kommenins Spiel kommen.

Cl CO2HNH3

H3N CO2HNH3

H3N COO

HO Ph NH HO

HO

O OBr HO

O ON

Ph


Lösung des Problems: Alkylhalide als Elektrophile vermeiden!Lösung des Problems: Alkylhalide als Elektrophile vermeiden!

Wiederholung: Reduktion von Amiden und reduzierende Aminierung sind bereitserwähnt worden!

R NH2

R1-COClR

HN R1

O

LiAlH4R

HN R1

H HO H H

+R1

OR NH2- H2O R1

NR LiAlH4 R1

NR

H(*)+

R2OR NH2

R2N

oderNaB(CN)H3

R2N

HH

B i d R t th A i l h i FGI f l !Bei der Retrosynthese von Aminen muss also vorher eine FGI erfolgen!

HN

FGIa)

Cl + H2N

HN

O

FGI

a)a) O

+

NFGI

b)b)

NH2 + O


P i ä A iPrimäre Amine

+R1

ONH3- H2O R1

HNLiAlH4 R1

NH

H(*)+

R2ONH3

R2HN

oderNaB(CN)H3

R2N

HH

Da Imine instabil sind wird die Reaktion im Eintopf-Verfahren durchgeführt DieDa Imine instabil sind, wird die Reaktion im Eintopf Verfahren durchgeführt. DieReduktion von primären Amiden ist eher selten und nicht zuverlässig.

Unverzweigte primäre AmineUnverzweigte primäre Amine

R Broder

LiAlH

KCNR CN R CH2NH2

H2, PtO2, H

LiAlH4

NH2 1. HONO CN H2, Pd/C CH2CN

2. Cu(I)CN

LiAlH4KCNCl CNNH2LiAlH4Cl CN

AlCl3, Et2O


Verzweigte primäre Amine

R1

OR1

NLiAlH4 R1

NH

H(*)

NH2OH, HCl, HO

Verzweigte primäre Amine

R2O

R2N

oderH2, Kat.

R2N

HH

NaOAc- H2O

O i i d t bil!Oxime sind stabil!

1. - HR1

1. - HR1

R2(*) H2, Kat.

R1R2

(*)R NO2

2. R1-XR NO2

2. R2-XR NO2

( ) 2,R NH2

( )

Nitroverbindungen sind außerordentlich wertvoll!Nitroverbindungen sind außerordentlich wertvoll!

Die Ritter-Reaktion (Carbokation greift N an, dann Hydratisierung)

R OH

R1R2

(*)MeCN

H R N

R1R2

(*)O

R NH2

R1R2

(*)OH /H2O

R OH H R NH


N NR Br

oder LiAlH4

R N3 R NH2H2, Kat.NaN3

oder1. PR32. H2O, OH

Azid-Anionen sind exzellente Nukleophile!

Organische Azide sind unter den nahezu neutralen Bedingungen einer Staudinger-Reaktion reduzierbar. Das mit z. B. Tributylphosphan entstandene Phosphazenkann mit Wasser leicht hydrolysiert werdenkann mit Wasser leicht hydrolysiert werden.

OH FGI OH 1 2-diX

Retrosynthese:

RNH2

OH FGI

RN3

OH 1,2-diX

RO + N3

O NaN3N

OH H2, PtO2NH2

OHSynthese:

R Dioxan,Rückfluß

RN3

oder LiAlH4

RNH2


R i fü d NH S thReagenzien für das NH2 Synthon:

Natriumamid NaNH2 ist kommerziell erhältlich, allerdings wirkt es in der Regel eherals Base denn als Nukleophil. Häufig wird daher eine Eliminierung beobachtet.p g g

ONH3

OKOH

O

O

O

NH3NH

O

KOH

EtOHoft auch:

N

O

K

oft auch:K in THF

R-BrN

O

RN2H4 NH

O

N

O

RNH

O

+ R-NH2

Das Kaliumsalz des käuflichen Phthalimids muss unbedingt wasserfrei sein, um brauchbare Resultate zu erzielen! (Gabriel Synthese)brauchbare Resultate zu erzielen! (Gabriel-Synthese)

Kapitel 9: Strategie IV – SchutzgruppenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 9: Strategie IV SchutzgruppenKapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen

Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen

Schutzgruppen: Zur Umgehung einfacherer Probleme der ChemoselektivitätSchutzgruppen: Zur Umgehung einfacherer Probleme der Chemoselektivitätdienen Schutzgruppen.

Beispiel: NaBH4p

COOEtO

COOEtOH

O ?O

OH

Lösung: Acetalbildung, dann Reduktion, dann Acetalspaltung

COOEtO

HO OH

HCOOEt

O O

LiAlH4

O-H2O

OH H OHO O

OH H

+H2O

OH

O


Forderungen an eine Schutzgruppe:

Aldehyde/Ketone

Forderungen an eine Schutzgruppe:1. Die Schutzgruppe muss leicht angebracht und wieder entfernt werden können!2. Die Schutzgruppe muss gegenüber den Reagenzien beständig sein, die die

nicht geschütze funktionelle Gruppe angreifen würden!nicht geschütze funktionelle Gruppe angreifen würden!3. Die Schutzgruppe muss gegenüber allen weiteren Reagenzien, die im Verlauf

der Synthese zum Einsatz kommen, beständig sein!T W G P G M W t P t ti G i O i Ch i t 3 d Editi

Wichtige Schutzgruppen und ihre Eigenschaften

T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley-Interscience, 1999.

g g pp gFunktionelle

GruppeSchutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität

Aldehyd RCHO

AcetalRCH(OR′)2 R′OH, H+ H2O, H+ Nukleophile,

Basen, R d k i

Elektrophile,Oxidations-

i l ( U )Reduktions-mittel

mittel (u. U.)

Keton KetalKetonRCOR′

KetalRCR′(OR′′)2 R′′OH, H+ H2O, H+ ″ ″

Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Carbonsäuren

FunktionelleGruppe

Schutzgruppe Anbringung Entfernung Resistenzen Sensibilität

Carbonsäure EsterCarbonsäure RCOOH

EsterRCO2Me CH2N2 z.B. K2CO3 schwache

Basen, Elektrophile

Starke Basen, Nukleophile, Reduktions-Elektrophile edu t o s

mittelRCO2Et EtOH, H+ H2O, OH- ″

RCO B B OH H+ H /K t d ″ ″RCO2Bz BzOH, H+ H2/Kat. oder HBr

″ ″

RCO2t-Bu Isobuten, H+ H+ ″ ″2 ,

RCO2CH2CCl3 CCl3CH2OH Zn, MeOH ″ ″

AnionRCO2

-Base Säure Nukleophile Elektrophile

Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Alkohole

FunktionelleGruppe


Alkohol EtherAlkohol ROH

EtherROBz BzBr, Base H2/Kat.

oder HBrElektrophile,

Basen, Oxidation

HX, mit X = Nukleophil

SilyletherTMS, TES,TBDMS,

TMSCl,TESCl,

TIPSOTf

H2O, H+

F-Oxidation,

Nukleophile,Säuren,

OH- (TMS)

AcetalH+

TIPS, u. ä. TIPSOTf,Base

C,N-Basen

Mem MEM-Cl, B

ZnBr2 ″ ″

OTHP , H+H2O, H+ Basen Säuren

BaseEster

R′CO2R R′COCl NH3, MeOH Elektrophile,B

NukleophileBasen,

Oxidation

Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Phenole/Thiole

Phenol Ether

FunktionelleGruppe


PhenolArOH

EtherArOMe MeI, K2CO3

(auch Me2SO4)HI, HBr,

BBr3

Basen,schwache

Nukleophile

Elektrophile greifen Ring

an (SEAr)

AcetalArOCH2OMe MeOCH2Cl HOAc, H2O Basen, Elektrophile

Nukleophile an (SEAr)

schwache Elektrophile

greifen Ring an (SEAr)

ThiolRSH

ThioesterRSAc AcCl, Base H2O, OH- Elektrophile Oxidation

Kapitel 9: Strategie IV – Schutzgruppen Amine

Amin Amid

FunktionelleGruppe


Urethan

AminRNH2

AmidRNHCOR′ RCOCl,

u. U. BaseH2O, OH-, H2O, H+

Elektrophile

UrethanRNHCOOR′

R = Bz BzOCOCl H2/Kat. oder HBr

Elektrophile Nukleophile,Basenoder HBr Basen

RNHCOOR′R = t-Bu (t-BuOCO)2O H+ ″ ″

Phthalimid

N2H4 Elektrophile OxidationO O

pN

O

R O

O


Beispiel:Beispiel:

OMe OMe OMeOMe

OH

1. NaH

2.Cl O

OMe

OMEM

OMe

OMEM

NaIO4,

OsO4Cl

OO HO

HO

OMeNaBH4 1. NaH

OMe

OMEMHO

2. BzBr OMEMO


Beispiel:

HO2C HO2C

Beispiel:

+

2

H2NHN CO2Me

O

2

H2NO

OH H2N CO2MeH2N CO2HO

PhO

PhPh

Asparagin Phenylalaninp g y

Problem: ohne Schutzgruppen entsteht bei der Kopplungsreaktion ein Gemisch ausAsp-Asp, Phe-Phe, Phe-Asp und Asp-Phe (das gewünschte Produkt)! Ausserdemp p, , p p ( g )besteht die grundsätzliche Gefahr der Polymerisation.


OHO2C

H NOH

Ph O Cl

OHO2C

HNOH

BzOH, HBzO2C

HNOBz

H2NO

HNO

O OPh

HNO

O OPh

α Amino Carbonsäureester ist

-I

LiOH, H2O,Aceton

BzO2C

HNOH

α-Amino-Carbonsäureester ist aktiver als der weiter entfernte!

HNO

O OPh nur eine funktionelleGruppe frei

H2N CO2H H2N CO2MeMeOH,

Ph PhSOCl2

C b ä d A K l kti i t d !Carbonsäure des Asp muss zur Kopplung aktiviert werden!


BzO2CHO

Cl Cl

BzO2CCl

H2N CO2Me

HNO

OH

O OPh

HOCl HN

O

O

O OPh ClCl

Ph

O OPh O OPh ClCl

BzO2CH

HO2CH

HNHN CO2Me

OPhO OPh

H2, Pd/C

HOAc, H2OH2N

HN CO2Me

OPhPhO OPh 2 Ph

Alternative Kopplungsbedingungen für Amide und Ester (Steglich)

N

+R COOH R1 NH2

DCC, DMAPR N

HR1

O NC

N

N

HNDicyclohexylcarbodiimid

N,N-Dimethylaminopyridin

Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – AlkoholeFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 10: Ein Gruppen C C Trennungen IKapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I –Alkohole

Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole

Die Organische Chemie ist die Kunst C C Bindungen zu knüpfen (und zu lösen)Die Organische Chemie ist die Kunst, C-C Bindungen zu knüpfen (und zu lösen).

Heteroatom-Substituenten werden in der Regel über nukleophile Reaktionen inMoleküle eingeführt Ausnahmen sind z B elektrophile aromatische SubstiMoleküle eingeführt – Ausnahmen sind z. B. elektrophile aromatische Substi-tutionen.C-C-Verknüpfungen sind aber sowohl mit C-Nukleophilen – z. B. RMgBr, RLi – alsauch mit C Elektrophilen z B R Br RCOX möglichauch mit C-Elektrophilen – z. B. R-Br, RCOX – möglich.

R1 OH R1

OHR1

OR + =1,1 C-CR2 R R2 R2

ROH

OR +1,2 C-C R

R1 R1

R +RO O = O

,

1 2 C C R +RR1 R1

=R1

ROR O

1,2 C-C

R +O

R1

R O

R11,3 C-C


Carbanionische Reagenzien:Carbanionische Reagenzien:

R Cl + n BuLi n BuCl + R LiR-Cl + n-BuLi n-BuCl + R-Li

R-Hal + 2 Li LiCl + R-LiEther

R Hal + 2 Li LiCl + R Li

R-Hal + Mg R-Mg-HalEther

g g

RO Base

RO

R1 R1

R HBase

R

Kapitel 10: Ein-Gruppen C-C Trennungen I – Alkohole 1,1 C-C

Synthese von AlkoholenSynthese von Alkoholen

Beispiel:

Retrosynthese

NMe2 NMe21 1 C C

NMe2

Ph OO

C-O

Ester Ph OH

1,1 C-C

O

1,3-diX

OO

+ HNMe2

S thSynthese

HNMe2NMe2 PhLi

NMe2 (EtCO)2ONMe2

OEt2O

O Ph OHPyridin

Ph OOO


B i i l

1,1 C-C

Beispiel:

Retrosynthese

N OH

2 x1,1 C-C

N OEt1,3-diX

NH OEt+Ph Ph O O

Synthese

OEt NH N OEt 2 PhMgBr N OH

O O Ph Ph


Synthese von Aldehyden und Ketonen aus Alkoholen durch Oxidation

1,1 C-C

Synthese von Aldehyden und Ketonen – aus Alkoholen durch Oxidation

Beispiel:

Retrosynthese

C5H11

OFGI C5H11

OH O1,1 C-CC5 11

Oxidation

C5 11

BrMg C5H11

+

OHFGI 1,1 C-C MgBr

CH2O+Oxidation

Synthese

Br 1. Mg, Et2O2. CH2O

O1. n-HexMgBr C5H11

O

3. PCC 2. PCC


O id ti itt l fü di Üb füh Alk h l Ald h d d K tOxidationsmittel für die Überführung von Alkoholen zu Aldehyden und Ketonen

Name Methode RCH2OH zu RCHO2

Na2Cr2O7, H2O, H+ Für leichtflüchtige Aldehyde: aus Reaktionsgemisch abdestillieren

J C O H SO A t Fü l i htflü hti Ald h dJones CrO3, H2SO4, Aceton Für leichtflüchtige Aldehyde: aus Reaktionsgemisch abdestillieren

Collins CrO3, Pyridin CH2Cl2 als LösungsmittelPCC CrO3, Pyridin*HCl Pyridinium-chlorochromat; in CH2Cl2

PDC (Pyridin-H)2Cr2O7, Pyridinium-dichromat; in CH2Cl2( y )2 2 7, y ; 2 2

Moffat Me2SO + DCC

Swern Me SO + (COCl) über AlkylchloridSwern Me2SO + (COCl)2 über Alkylchlorid

MnO2 „aktivierter Braunstein“; für Aldehyde


Synthese von Carbonsäuren

1,1 C-C

Synthese von Carbonsäuren

Methode über C-Nukleophile:

R-Mg-Br RCO2MgBr

R-Li RCO2Li

H2O, HRCO2H

CO2

CO2R-Li RCO2Li

M th d üb C El kt hil

gut für Halogenide an tertiären Zentren

R Br R CN RCO HCN H2O, H

Methode über C-Elektrophile:

R-Br R-CN RCO2Hoder

H2O, OH

gut für aktivierte Substrate: primäre, allylische und benzylische Halogenide


Synthese von AlkoholenSynthese von Alkoholen

OHO R-Mg-BrR

OH

R1R1

Epoxid sollte nicht zu hoch substituiert sein da sonst Gemische entstehen!Epoxid sollte nicht zu hoch substituiert sein, da sonst Gemische entstehen!

Beispiel:

Retrosynthese

1,2 C-C OPh

OHSynthesey

RCO3H O PhMgBrPh

OH

wichtig: Nukleophiler Angriff an Epoxid ist stereo- (trans!) und chemospezifisch!


Synthese von CarbonylverbindungenSynthese von Carbonylverbindungen

R1 R2 FGIR1 R2 1,2 C-C O

O OHOxidation R2

Beispiel:Beispiel:

Retrosynthese

CO2H FGI

Oxidation

OH 1,1 C-CMgBr

O+

Oxidation

Synthesey

OBr

1. Mg, Et2O OH Ag2O CO2H

O2.


Wiederholung: Alkohole dienen als Edukte für eine Fülle wichtiger Substanz

1,2 C-C

Wiederholung: Alkohole dienen als Edukte für eine Fülle wichtiger Substanz-klassen! Ihre Oxidation liefert Aldehyde, Ketone und Carbonsäuren und durchFolgereaktionen deren Derivate, z. B. Amine durch reduzierende Aminierung vonAldehyden/Ketonen oder Reduktion von AmidenAldehyden/Ketonen oder Reduktion von Amiden.Die Umsetzung mit anorganischen Säurehalogeniden liefert Alkylhalogenide, die innukleophilen Substitutionsreaktionen eingesetzt werden können.Weitere Derivate: Ester TosylateWeitere Derivate: Ester, Tosylate.

Iterationsprinzip:

Beispiel:

1,2 C-C C-Br 1,2 C-C

Beispiel:Retrosynthese

+OH Br

O

SubstitutionOH

MgBr

+O

OSynthese

1 Mg Et OHBr,

H SO 1 Mg Et OBr

1. Mg, Et2O

O2.OH

H2SO4Br

1. Mg, Et2O

2. OOH


1 3 C C T d i i ät K it l b h !1,3 C-C Trennungen werden in einem späteren Kapitel besprochen!

Problem der Chemoselektivität:

R 1 2 Angriff

R1

R 1,2-Angriff

1,4-AngriffR1

O

Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der TrennungFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 11: Grundprinzipien A Wahl derKapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Kapitel 11: Grundprinzipien A - Wahl der Trennung

Die Wahl der ersten Trennung von Atomen eines Zielmoleküls, üblicherweise eineC-CTrennung, hat entscheidenden Einfluß auf den weiteren Verlauf der Synthese.Eine grundlegende Entscheidungshilfen werden durch die Stichworteg g g„Größtmögliche Vereinfachung“, „Symmetrie“, „Hohe Ausbeuten“ und „GuteStartmaterialien“ gegeben.

a) b)c)

e) a) c) und e) sind 1 2 C-C Trennungena) )

d)

e) a), c) und e) sind 1,2 C-C Trennungenb) und d) sind 1,1 C-C Trennungen.

OHd)

Gibt es eine „beste“ Trennung und wenn ja, welche?


Größtmögliche Vereinfachung1. Molekül in zwei annähernd gleich große Teile schneiden, statt immer nur

kleine Stückchen entfernen.kleine Stückchen entfernen.2. An einer Verzweigung trennen, da unverzweigte Einheiten eher kommerziell

erhältlich sind.

Beispiel:

Retrosynthese 1,1 C-CO +

OH

O + BrMg

OMe2. An einer Verzweigungtrennen, da unverzweigteEinheiten eher kommerziell 1,1 C-CHO

OMe

O OMeEinheiten eher kommerziellerhältlich sind. Sitzt an einemC-Atom eines Rings ein C-Substituent, so ist dort die N

HO

N+

,Verzweigung vorgegeben!

N NMgBr


SymmetrieSymmetrie im Molekül ausnutzen!

1 1 C-C2 x

O FGI


OH

1,1 C-C

OEt

O+

MgBr

FGI

OH

O1,2 C-C

MgBr+

Verzweigungg

Synthese

Br

1. Mg, Et2O

2 O OH

PBr3

Br

1. Mg, Et2O

2OBr 2. OH Br 2.

OEt OH


Hohe AusbeutenJe weiter die Synthese fortgeschritten ist, um so höher sollten die Ausbeuten jeSchritt liegen, da die Edukte immer kostbarer werden. Das bedeutet gleichzeitig,Schritt liegen, da die Edukte immer kostbarer werden. Das bedeutet gleichzeitig,dass die Reaktionen immer selektiver werden und keine Nebenprodukteentstehen.

B i i l1,1 C-Ca)

M BBeispiel:Retrosynthese

OHb) a)

MgBr + CH2O

1,2 C-Cb)O+

MgBr

Synthese Br1. Mg, Et2O

Aryl-Grignard stabiler 2. CH2O CH2OH

Br 1 Mg Et2O OH

als Benzyl-Grignard!

Br 1. Mg, Et2O

2. O

OH

75%


Gute StartmaterialienZeit ist die teuerste Resource einer Synthese. Die Suche nach kommerziellerhältlichen Startmaterialien ist daher angezeigt. Wenn diese Chemikalien billigerhältlichen Startmaterialien ist daher angezeigt. Wenn diese Chemikalien billiggenug sind, kann man oft schlechte Ausbeuten in den ersten Syntheseschritten inKauf nehmen.

Kommerziell erhältlichte, wohlfeile aliphatische Verbindungen:

- unverzweigte Ketten mit einer endständigen funktionellen Gruppe: C1 – C8Alkohole, Alkylhalogenide, Säuren, Aldehyde, AmineAlkohole, Alkylhalogenide, Säuren, Aldehyde, Amine

- verzweigte Verbindungen mit einer funktionellen Gruppe mit folgendem Skelett:

X X X X X X

li h Alk h l d K t C C- cyclische Alkohole und Ketone: C4 – C8

- Ketone:

O O O O


Monomere für die Polymersynthese:- Monomere für die Polymersynthese:

ClVinylchloridButadien Isopren Styrol

Acrylate (R = H) und Methacrylate (R = Me)R R R

VinylchloridButadien Isopren Styrol

OR1R

OCN

R

CHO

R

OH OH NH2

OOH CH3

Wiederholung: Kommerziell erhältlichte, wohlfeile aliphatische Verbindungen:

CHO COOH COOHO

OOH OH

Salicylderivate Anthranilsäure Phthalsäure- Dihydroxy- KresoleSalicylderivate Anthranilsäure Phthalsäure-anhydrid

Dihydroxy-benzoleo, m, p

Kresoleo, m, p

Biphenyl Mesitylen


Beispiel:Retrosynthese a) 1,1 C-C

BrO

Synthesemöglichkeitbislang nicht behandelt

+OHa)

b)Grignard

O

CHO

CHO b) 1,1 C-C O

+Br Aldehyd muss

geschützt werden!Grignard CHO

Synthese Br BrMg

CHO

Br

O

OOHHO

HBr1. Mg, Et2O

BrMg

O

O

O O

OCH3COCl, OH

AlCl3

CHO

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität AFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 12: Strategie V Stereoselektivität AKapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A

Die biologischen (und auch die physikalischen) Eigenschaften von organischenVerbindungen hängen stark von ihrer Stereochemie ab.Stereospezifität: Eine Reaktion ist stereospezifisch, wenn ihr Mechanismus einenStereospezifität: Eine Reaktion ist stereospezifisch, wenn ihr Mechanismus einenganz bestimmten stereochemischen Ausgang verlangt.Stereoselektivität: Eine Reaktion ist stereoselektiv, wenn ihr Mechanismusmehrere alternative, chemisch äquivalente Wege erlaubt, und der schnellste Weg, q g , g(kinetische Kontrolle) oder der Weg zum stabilsten Produkt (thermodynamischeKontrolle) eingeschlagen wird.

Beispiel:Beispiel:

CHO CHO

HO HO

Maiglöckchen-Duft nahezu geruchslos

Verbindungen sind nicht chiral; Diastereomere; nur ein Stereoisomer ist einDuftstoff das nicht riechende Isomer ist das stabilere; die Synthese des DuftstoffsDuftstoff, das nicht riechende Isomer ist das stabilere; die Synthese des Duftstoffsmuss also stereospezifisch sein!


Im Rahmen der Vorlesung werden keine Methoden der enantioselektivenSynthese durchgenommen!

Optisch aktive Verbindungen

Vielmehr werden entweder Verbindungen verwendet, die bereits die korrekteAnordnung der Stereozentren aufweisen (chiral pool) oder es erfolgt – im Fallevon Enantiomerengemischen – eine Trennung der Enantiomere durchDiastereomerenbildung.Zur Modifizierung optisch aktiver Verbindungen dürfen nur solche Reaktionen zumEinsatz kommen, die stereospezifisch sind oder solche, die nicht zurE i i i füh !Epimerisierung führen!

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität ABeispiel zur Racematspaltung:Beispiel zur Racematspaltung:Retrosynthese

H FGI H C-NHN ∗ Ph

FGI

Reduktion

HN ∗ Ph

O

Cl

O

H2N ∗ Ph+C N

AmidLithium-Salz

HON PhFGI

O PhC-N

als chiraleBase einsetzbar(siehe LDA)

SyntheseRacemat-

Reduktion Oxim

O Ph NH2OH, H HON Ph LiAlH4 H2N ∗ PhRacemat-spaltung

Ph(R)

H2N MH

Cl

O+

O

Ph(R)HN

M H

LiAlH4 Ph(R)HN

M HH2N Me O O Me H Me H

Racematspaltung durch z. B. Überführung in ein Salz mit chiraler Säure

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität ABeispiel zu optisch aktiven Startmaterialien:Beispiel zu optisch aktiven Startmaterialien:Retrosynthese

OR C-C O

XC-X O

OHFGIOR

OC C O

OR +C X O

OFGI

Reduktion

OO

O

EtO C-O OO

O

HO C-OO

HO NH2H

CO H

S-(+)-Glutamin-säure

Ester SubstitutionCO2H

Die Substitution am chiralen Zentrum der Glutaminsäure ist der kritische Schritt! O

HO NH2H

CO H

NaNO2, H OO

O

HOH EtOH, TsOH O

O

O

EtOH

CO2H O(Retention derKonfiguration)

O

N BH EtOHOH

H 1 T Cl P idiR

HNaBH4, EtOH OO

H 1. TsCl, Pyridin

2. R2CuLi

OO

H

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität AStereospezifische Reaktionen

Stereospezifische Reaktionen

Stereospezifische ReaktionenSubstitution: SN2 R2

∗

R1X

R3R2

∗R1

NuR3Nu Inversion!

∗R ∗R OH

Findet die Reaktionan einem chiralenZNu O

NuZentrum statt, sobeobachtet man In-version.

SN2 mit Nachbargruppeneffekt

OEt OEt

O

OEtX

O

OEtNu

NuRetention!

NuOEt

XO O

OEt


Eliminierung: E2

Stereospezifische Reaktionen

BEliminierung: E2

HB

Anti-periplanare Anordnung von Hund X zwingt die Substituenten indefinierte Positionen!

Xdefinierte Positionen!

Elektrophile Additionen an AlkeneElektrophile Additionen an AlkeneBromierung trans-Addition Epoxidierung cis-Addition

O O

BrBr

Hmeso(R,S)

Br2 H H+

RCO3H

H

Br2BB

HBr

H+

H H(S,S) (R,R)

RCO3H HO

Br

H

Br

Br

H

(R,R) (S,S)

+ RCO3H

H

Hmeso(R,S)

( , ) (S,S)

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Stereospezifische Reaktionen

Elektrophile Additionen an Alkenecis-Dihydroxylierung cis-AdditionElektrophile Additionen an Alkene

OH OH

trans-Dihydroxylierung trans-Addition

Hmeso

OsO4 +OHH

OHH

1. RCO3HOH

H

HO

OH

meso(R,S)

2. H2O

(R,R) (S,S)

mesoOsO4

H HOH

H1. RCO3H OHHO

H

H

OH

H+meso

(R,S)OsO4

OH

H

H2. H2O H OH(R,R) (S,S)

über Epoxid, oft saure Katalyse,Gefahr von SN1 oder E1 Reaktionen Hydrierung

Die katalytische Hydrierung einer Doppelbindung erfolgt in der Regel im SinneDie katalytische Hydrierung einer Doppelbindung erfolgt in der Regel im Sinneeiner cis-Addition. Dreifachbindungen ergeben mit Lindlar-Katalysator cis-Doppelbindungen.

U lUmlagerungenRetention an der wandernden Gruppe (spricht für eher anionischen Charakter der Gruppe); Inversion am angegriffenen C-Atom.

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität ABeispiel:Beispiel:Retrosynthese

(R)

O

(S) 1,1-diX (R) (S) 1,2 C-C (S)X

(S)O (R)

O Acetal(R)O

HOHO O (R)

HOHO

+stereo-spezifischeAlkylierung?Alkylierung?

(R)

(S)HOFGI 1,2 C-C

(S)

(R)HOO

Me +2 xC-O HO

HOFGI

(R)

HOHO

Epoxid-öffnung

(S)

HO

Me +Epoxidierung

HO

HOHydrierung

SyntheseHO O Cl

OOH

O

H2,

Lindlar-Kat. HOHO

H

O

O (S)

(R)O

OO

HOgroßtechnischhergestellt!

meso!


(S)

(R)O

OO

1. Me2CuLi (S)O

O OH

(S)O

O

OH+

2 Racemat-

H

OO

(R)(S)HO

(S)O(R)

O OH(R)

O

gewünschtes Produkt

2. Racematspaltung O

1. TsCl, Pyridin

O(R)(R)I (R)

O O(R)

(S)H (R)

(S)O (R)

(S)

2. NaI OR2NLi

OO (S)

O

Die vorhandenen Chiralitätszentren beeinflussen den

O

Die vorhandenen Chiralitätszentren beeinflussen denstereochemischen Ausgang der Alkylierung, daEpimere gebildet werden, die unterschiedlichenEnergieinhalt haben Das gewünschte Isomer wirdEnergieinhalt haben. Das gewünschte Isomer wirddeutlich bevorzugt gebildet. Das Isomerengemischdes Zielmoleküls besteht zu 85 % aus dembiologisch aktiven Material, die restlichen 15%biologisch aktiven Material, die restlichen 15%enthalten das Isomer mit einer axialen Methylgruppeam C-Atom benachbart zur Acetalfunktion.

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Stereoselektive Reaktionen

Stereoselektive ReaktionenStereoselektive Reaktionen

+O

=O O

>99%

In Cyclohexanen sitzen große Substituenten in äquatorialer Position.Die tert.-Butylgruppe wird als cyclohexane-lock bezeichnent

OOH

HH

OHoder

H-AlR3

stabiler, da all-eH OH

H wird unter Gleichgewichts-bedingungen gebildet;

z. B. Reduktion mit NaBH4,

besser zugänglich, da π-Orbitale günstiger stehen; kinetische

C=O π-Orbitale stehen in der Ring“ebene“

4dann Äquilibrierung mit

Al(Oi-Pr)3

Kontrolle; Reduktion mit LiAlH(Ot-Bu)3

Kapitel 12: Strategie V – Stereoselektivität A Stereoselektive Reaktionen

Kontrolle stereoselektiver ReaktionenKontrolle stereoselektiver ReaktionenNMe2 1,1 C-C NMe2 1,3-diX

+ HNMe2

OHPh OGrignard O

ONMe2 Me2N OHO HNMe2

ONMe2

H H

Me2NO

Me2N

H

OH

PhPhLi

wird unter kinetischerKontrolle eher angegriffen

Hier wird nur die relative Anordnung der Substituenten betrachtet und nicht die absolute Konfiguration!

Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – CarbonyleFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 13: Ein Gruppen C C Trennungen IIKapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II –Carbonylverbindungen

Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle

Carbonylverbindungen durch 1,1 CC Trennungen

Carbonylreaktivitäten erzwingen besondere Beachtung!

+R1 R2

O 1,1 C-C

R1

OR2MgBr

R1 R2 R1 g

Problem: Keton reagiert in Gegenwart von Grignard-Reagenzien o. ä. weiter.

Lösung: Carbonylderivate verwenden, die reaktiver sind als Ketone und/ oder

bei sorgfältiger Steuerung der Reaktionmöglich allerdings keine Garantie für

ösu g Ca bo y de ate e e de , d e ea t e s d a s eto e u d/ odeReaktivität der metallorganischen Reagenzien modulieren.

O R2MgBr Omöglich, allerdings keine Garantie für Erfolg.R1 Cl -70 °C R1 R2

R2M BO

R2MgBrR1

O

ClR2

2CdCdCl2 R1

O

R2

sicherer Weg, allerdings sehrgiftige Organocadmium-Verbindungen

R2Li

g


W it K t th

1,1 C-C

R1 CNR2MgBr R2

NH2O, H O

Weitere Ketonsynthesen

R -CNR1

NMgBr

R1 R2

O R2MgBr R2O

MgBrH2O, H

1

O

2R1 NMe2 R1

MgBr R1 R2NMe2

O R2Li R2OLi H2O, H

R1

O

R2

R2Li O

R1 OH R1 R1 R2OLiR1 OLi

Das Lithiumion wirkt als starke Lewissäure und „bindet“ die negative Ladung.


C b l bi d d h Alk li E l t

1,2 C-C

Carbonylverbindungen durch Alkylierung von Enolaten

O 1,2 C-C O

RetrosyntheseO 1 Base O

Synthese (oft schwierig)O

R1RO

R1R +O

R1

1. Base

2. R-Br

O

R1R

Synthese taugt oft nicht weil:Synthese taugt oft nicht, weil:- Produkt kann alkyliert werden;- Enolat kann mit Edukt oder Produkt

reagieren;Synthese (erfolgreich) reagieren;Synthese (erfolgreich)

O

R1

1. BaseO

EtO

O

R1

O

EtO

O

R1

O

EtO

R-Br

REtO REtO REtO

OO OR1. H2O, OH OO

H- CO2

OHR

R1EtOR

R1R2. H

R1OR

2R1R

Akti i li f t b R lt t !Aktivierung liefert bessere Resultate!

Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – CarbonyleWichtige Reagenzien für Carbonyl-Synthone

1,2 C-C

OH EtO OEt= OEt=

Wichtige Reagenzien für Carbonyl Synthone

O O O O O O

Wiederholung:Malonester-Synthese Acetessigester-Synthese

CO2H1,2 C-CFGI OH

OMgBr +Reduktion

Alternative:Synthese

O

OEt

1. EtOH, EtOO

EtO

O

OEt

O

EtO

BrCO2Et

CO Et

CO2H

CO2Et

1. H2O, OHCO2H

2. H

Vorteil: kein Epoxid (giftiges Gas); keine Oxidation

Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – CarbonyleBeispiel:

1,2 C-C

2 x1,2 CCC18H37 C18H37X OO


+C2H5 COOHC2H5X

OEtEtO

Synthese

O 1. MeOH, MeOO OO I C2H5 CO2Me t-BuO

Synthese

OMeMeO OMeMeO CO2Me

C18H37IO

OMe

O

MeO

O

OMe

O

MeO1. H2O, OH

2 H C2H5 COOH

C18H37

C2H5 C2H5H37C182. H C2H5 COOH

1 3 Diole durch FGI (Reduktion) erhältlich1,3-Diole durch FGI (Reduktion) erhältlich

Kapitel 13: Ein-Gruppen C-C Trennungen II – Carbonyle 1,3 C-C

O

R1R

1,3 C-C O

R1R + Michael-Addition

Beispiel:

Problem: 1,2 oder 1,4-Angriff am Michael-System! Harte Nukleophile gehenan CO (1,2), weiche Nukleophile addieren an die Doppelbindung (1,4).


O1 3 C C

O

Synthese

O O

R

1,3 C-CR +

R-Li

n-Bu3P, CuIRR 3 R

erzeugt R2CuLi, weiches Alykl-nukleophil

Bei Verwendung von steriscch gehinderten Carbonylverbindungen gelingt dieBei Verwendung von steriscch gehinderten Carbonylverbindungen gelingt die 1,4-Addition auch mit Grignard-Reagenzien.

O

BrMg, Et2O

MgBrO O

O


Beispiel:

1,3 C-C

OH


= HO

OH

HFGI

EtO

OO

HOReduktion

unter kinetischerKontrollegroße Substituenten

äquatorial

Angriffvon Hydrid

äquatorial

EtO C

O 1,3 C-C

EtO C

O

+EtO2C EtO2C +

Angriff erfolgt bei diesem Isomerauf der dem Ester abgewandtenauf der dem Ester abgewandten

Seite

Edukt ist leicht zugänglich aus Acetessigester und Methylvinylketon – eineEdukt ist leicht zugänglich aus Acetessigester und Methylvinylketon eine sogenannte Robinson-Annelierung (s. späteres Kapitel).


O O OO

α, βO

O1,3 C-C

O

O

CO2Et CO2Etunges. CO

CO2EtSynthesey

OMgBr

O O

+Racemat-spaltung

O

CO2EtCuI

CO2Et CO2Et

+

CO2Etrac

OH

LiAlH4LiAlH4

HO

Angriff von der besser zugänglich- HObesser zugänglichenSeite; kinetische Kontrolle

Kapitel 14: Strategie VI - RegioselektivitätFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 14: Strategie VI RegioselektivitätKapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität

Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität

Wiederholung:Chemoselelktivität bedeutet, dass bei einer Reaktion eine funktionelle Gruppevor einer anderen bevorzugt wird.vor einer anderen bevorzugt wird.Neu:Regioselektivität bedeutet, dass bei einer Reaktion eine ganz bestimmte Stelleeiner funktionellen Gruppe vor einen anderen Stelle bevorzugt wird.pp g

Wiederholung:Ambidente Nukleophile besitzen zwei reaktive Zentren:p

C N

O O

C N

z. B. C- versus N-Alyklierung z. B. C- versus O-Alyklierung

OFrage des Angriffs an CO oder an das Ende der Doppelbindung

Ambidente Elektrophile:

OEtFrage des Angriffs an CO oder an das Ende der Doppelbindung

Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität Regioselektive Alkylierungvon Ketonen

Regioselektive Alkylierung von KetonenRegioselektive Alkylierung von Ketonen

Base,Schwierige Problematik;

R1 R2

MeI R1 R2

O

B

Grundsätzlich gilt:Die höher substituierte Doppelbindung istdie thermodynamisch stabilere, daher wird

t th d i h K t ll dR RO

Base,MeI

R1 R2

O

unter thermodynamischer Kontrolle dashöher substituierte Enolat gebildet, welchesalkyliert wird. Unter kinetischer Kontrollewird das weniger hoch substituierte EnolatO wird das weniger hoch substituierte Enolatzur Reaktion gebracht.

Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität Regioselektive Alkylierungvon Ketonen

Beispiel:Beispiel:Retrosynthese

Ph

O

1,2 C-C

O+ Ph X

1,2 C-C

O+ X

O O O

Synthese

Ph

O

OEt

O

1. OEt

2 O

OEt

O

1. OEt

2 O

OEt

O

1. H2O, OH

2 H Δ

Ph

Br2. 2.Ph Br

2. H, ΔO

Aktivierung lieferteindeutige Enolat-

bild !bildung!


Beispiel:

Regioselektive Alkylierungvon Ketonen


Ph1 1 C C

PhFGI

Ph 2 x Ph Br+

O

1,1 C-C

O

NMe2FGI

O

OEt1,2 C-C Ph Br

MeI

+PrMgBr +CH2(CO2Et)2

Durch Überführen in Ester-Enolatchemie ist die Frage, welche Seite des Ketonsg ,enolisiert, hinfällig! Die Aktivierung ergibt bessere Resultate – Malonester-synthese!Synthese Phy

CH2(CO2Et)21. OEt

2 MeIEtO

O

OEt

O

1. OEt

2

EtO

O

OEt

O

Ph1. H2O, OH

2. H, Δ2. MeI O O 2.Ph Br

O O,

Ph PhP M B

Ph

O

OH1. SOCl2

2. HNMe2 O

NMe2PrMgBr

O

Kapitel 14: Strategie VI - Regioselektivität Regioselektivität beiMichael-Reaktionen

Regioselektivität bei Michael ReaktionenRegioselektivität bei Michael-ReaktionenGrundsätzlich gilt:1. Das 1,4-Additionsprodukt ist dasthermodynamisch stabilere, da die

1,4-Additionoder

konjugierte Addition R1 R2

ONuthermodynamisch stabilere, da dieC=O Bindung erhalten bleibt.2. Die 1,2-Addition ist eher reversibelals die 1,4-Addition. Je stabiler also

R1 R2

O Nu

Nu

123

4

N

,das Nukleophil, umso mehr wird die1,4-Addition bevorzugt.3. Kinetisch betrachtet ist die C=O-

1,2-Additionoder

direkte Addition

Nu

R1 R2

NuOH Position die härtere, das Ende der

C=C-Bindung die weichere. Harte,sehr basische Nukleophile greifendaher eher die C=O-Bindung an,weiche Nukleophile addieren an dieC=C-Bindung.

Die Härte der C=O-Position wird auch durch die Wahl des Carbonylderivatsbeeinflußt. Eine 1,2-Addition ist mit Aldehyden und Säurechloride eher zuerwarten während Ketone und Ester eher 1 4-Additionen liefern Allerdingserwarten, während Ketone und Ester eher 1,4-Additionen liefern. Allerdingskann hier keine generell gültige Aussage gemacht werden.


1,4-Addition:Neutralverbindungen wie Amine oder Alkohole, Thiolate (RS-), stabile Carbanionen,u. U. Grignardverbindungen (besser CuLiR2-Variante);

1,2-Addition:Lithiumorganyle NH - RO- hydridische Reduktionsreagenzien;Lithiumorganyle, NH2 , RO , hydridische Reduktionsreagenzien;

Hydrierung von Michael SystemenHydrierung von Michael-Systemen

H2 Pd/CO Die katalytische Hydrierung verläuft

i ht i i h di h ä h Bi d

R OEt

OH2, Pd/C

R OEt nicht ionisch, die schwächere Bindungwird daher angegriffen. (sogenanntekonjugierte Reduktion)

R OHLiAlH4α,β-ungesättigte Ester werden selektivdurch LiAlH4 zu Allylalkoholen redu-ziert. Für die entsprechenden Ketoneziert. Für die entsprechenden Ketoneund Aldehyde wird NaBH4 verwendet.

Kapitel 15: Alken-SynthesenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 15: Alken SynthesenKapitel 15: Alken-Synthesen

Kapitel 15: Alken-Synthesen

Eliminierung von H2O – E1-Mechanismus

HO H

+ + +

Nur brauchbar, wenn Eliminierung keine Produktgemische ergeben kann. TypischeSäuren: KHSO H PO POCl /PyridinSäuren: KHSO4, H3PO4, POCl3/Pyridin


RPh

Ph FGIR

Ph

PhOH

2x1,1 C-C

2 PhMgBr EtO2C R+

y

Ph Dehydrati-sierung

Ph

Synthese 2 PhMgBr OH POCl3,P idi2 PhMgBr

EtO2C R RPh

PhOH Pyridin

RPh

Ph


Eliminierung von HX E MechanismusEliminierung von HX – E2-MechanismusBeispiel:Retrosynthese

RFGI

Dehydroha

ROH 1,2 C-C

R O+RBr FGI

Dehydroha-logenierung

Substitution

SyntheseOH PB Br

RROH PBr3

RBr KOt-Bu

FGI HO 1,1 C-C O

Dehydratisierungen können auch bei Dien-Synthesen zur Anwendung kommen.Beispiel:

FGI

Dehydrati-sierung

HO 1,1 C C O

+sierung

MgBrI2, Δ


Die Wittig Reaktion ODie Wittig-Reaktion

BrRPPh3

PPh3R PPh3RH R1

O

Base3 3

O P

PhPhPh

R1+H

R1 RH R

R1Ph3P=O

C CO

P-CBeispiel: C-C

Wittig+ H2C PPh3

P-CMeI

pRetrosynthese

C-CPHPh3

+ CH2O

P-CBr

WittigCH2O

Synthese

OExocyclischeDoppelbindungSynthese

MeI1. PPh3

2.BuLiH2C PPh3

pp gkaum durchEliminierungerzeugbar!


Die Wittig Horner Emmons ReaktionDie Wittig-Horner-Emmons-Reaktion

CO2MeO


C-C

Wittig

O

+ P CO2MeOEt

EtOO

y

Wittig OEt

Synthese

P CO2MeOEt

EtOO

CO2MeBrP(OEt)3

P CO2MeOEt

EtOOMeO

y

CO2Me

(Arbuzov-Reaktion) nukleophiler alsWittig-Reagenz

+ PO

EtOOEt

O


Stereoselektivität in Wittig ReaktionenStereoselektivität in Wittig-Reaktionen

PPh3R1 + R2 CHO R2R1 R1R2

+R R

E (trans) Z (cis)

Stabilisierte Ylide, also solche, die Aryl-, COR-, C=C-, CN-, usw. Gruppen tragen,, , y , , , , pp g ,liefern mit Aldehyden überwiegend die E-Isomere. Ylide mit Alkylresten ergebenüberwiegend die Z-Isomere.

B i i lBeispiel:Retrosynthese

H FGI

O

H

FGI

Epoxidierung

C-CPh3P +

O

Wittig


Dien Synthese via Wittig ReaktionDien-Synthese via Wittig-Reaktion

1C-C besser da stabilesBeispiel:Retrosynthese

R1+

R1 R2

C C

Wittig

PPh3 R2 CHObesser, da stabilesYlid trans-Alkenliefert

RC-C

WittiCHO

R1+ R2 PPh3

gut, wenn R1, R2

Aryl istWittig Aryl ist

Als kleiner Leckerbissen:

Br

Br

PPh3 PPh3

Ph3P

PPh3 PPh3Beispiel:Synthese

Ph3P

OH K2CO3 OPPh3 - Ph3P=O O

CHOPPh3

CHOChromen


Die McMurry Reaktion (Reduktive Carbonylkupplung)Die McMurry-Reaktion (Reduktive Carbonylkupplung)

R1 R2 C-C R2

O2R2

O2"Aktiviertes Titan" R1 R2

R1R2McMurry R1

O2R1

O2R1R2

TiCl4, Zn/CuTiCl4, LiAlH44 4TiCl4, C8KTiCl3, ZnGut für symmetrische Olefine;

Die Reaktion toleriert i. d. R. bereits vorhandeneDoppel- und Dreifachbindungen, Halogene, Aromaten, Ether;Carbonylverbindungen werden angegriffen.

Beispiel:pSynthese

CHOOHC TiCl4, C8K

THF


Die Olefin MetatheseDie Olefin-Metathese

+R4

R1 R3

R2

C-C R1

R2 R4

R3

R4R2Metathese R2 R4

M CH21 M M CH

Mechanismus

R1

R2

+ M

R2R1

M

R1 R2

CH2CH2

+

R1 R3M

R1 R2+

R4 R3

M

R2R1R3R

4 R4

R1 R3

R2M CH2+

R RKatalysatoren

NN

Ru CH

P

PClCl

Ru CHO

ClCl

SO2

N

Kapitel 15: Alken-SynthesenBeispiele:Beispiele:

XR1Katalysator

Y

X

Y

X = O, NH, CH2Y = O

R2 DCM oderDCE oder

Toluol

n R2 = CH3, Cl, Br, Fn

Y = O, -

KatalysatorROMP

yROMP

Kapitel 16: Alkine – Synthese und NutzenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 16: Alkine Synthese und NutzenKapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen

Kapitel 16: Alkine – Synthese und Nutzen

Eliminierung von 2 x HXBeispiel:

Br2

BrKOH

Br

O Cl ClOPCl5

Cl Cl KOH

Abspaltung von 2 x N2

O2 N2H4

NNH2

Pb(OAc)4

O NH2N


Verwendung von Alkin-BausteinenVerwendung von Alkin-BausteinenNaNH2,NH3 (fl.) H Na

HH

EtMgBr H MgBr + Et-HΔ BrMg MgBr

+g H MgBr + Et H +HH

Nukleophile!

RXRH

OR1X

R1R

OBase

H

O

R1 R2

HR1

R2OH R

O

R3 R2

RR3

R2OH

R2

O

R1H

R1HO

R2

O

R1R

R1HO

H R

Kapitel 16: Alkine – Synthese und NutzenBeispiel:

1,1 C-C


OHHO

1,1 C CHH +

O

Synthese

1 Base 1 Base

O

HH1. Base2. HO

H

O

1. Base2. OHHO

O O


Wichtige Reaktionen:Wichtige Reaktionen:

Hydrierung H2, Pd, BaSO4,Chinolin

R1Rcis-Hydrierung mit:- Lindlar-Katalysator: Pd-CaCO3mit PbO vergiftet;

R1R

C oH H

HRN

mit PbO vergiftet;- Rosenmund-Katalysator:Pd, BaSO4, mit Chinolin vergiftet.

H

H

R

R1

Na,NH3 (fl.) Reduktion zum trans-Alken über

anionische Zwischenstufen

HydratisierungOH , Hg(II),

H O

Hydratisierung liefert bei endstän-digen Alkinen immer das Methyl-

RHRH2O g y

keton. In anderen Fällen wird derAngriff von Wasser an derStelleerfolgen, die das stabileregCarbeniumion liefert.

HO FGI

HRC-C

R-Br+HRAlkin-

Hydratisierung

HR R Br+



OFGI C-CBr HO HO

H

Synthese

HOH

2 eq BuLi O 1. EtI

2. H2O

HO PBr3 Br

2. H2O



O O FGI

O

FGI

OH

Hydratisierung Oxidation

+ H

O

+Synthese

1. EtMgBr

OH

PDC

O

H

O

g

2.

PDC

H

H , H2OO O

NH


B i i lBeispiele:Synthese

OH Hg(II) OH

H , H2OO

1 2 difunktionelle Verbindungen zugänglich!1,2-difunktionelle Verbindungen zugänglich!

OH Hg(II)O

H , H2O

(tert. Alkohol wird dehydratisiert, Alkin wird hydratisiert!)

Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-ReaktionenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 17: Zwei Gruppen TrennungenKapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen –Diels-Alder-Reaktionen

Kapitel 17: Zwei-Gruppen Trennungen – Diels-Alder-Reaktionen

O

O

O

H O

O

H H

O H O OO

O

regio- und stereoselektivregio- und stereoselektiv

EWG EWGRetrosynthese

EWG

+EWG

Diels-Alder

EWG: electron-withdrawing group


Beispiel:

CHO CHO


+CHO

Diels-Alder

CHO100 °C

CHOSynthese

+Bombenrohr(Autoklav)

CO Et


FGI

Ester

CO2Et

EtO2C

Diels Alder

CO2Et

CO Et+

Ester-pyrolyse

Diels-Alder CO2Et


OEsterpyrolyse

O > 250 °C O O > 250 °C O

H

O

OEt

Esterpyrolyse

OO

H> 250 C

OO

HO

H OEt > 250 C OH OEt

Stereospezifität und Stereoselektivität

CO2Me150 °C

CO2Me

+150 C

Bombenrohr(Autoklav)

MeO2C CO2Me

Stellung der Substituenten im Dienophil bleibt erhalten!

PhCO Me

Ph H

+CO2Me

CO2Me

CO2Me

CO 2

Ph CO2Me Ph H

Stellung der Substituenten im Dien bleibt erhalten!


Endo SelektivitätEndo-Selektivität

+ O

OH

HOO

+H

+ O

OO

O

O

H

H

O

O

+

exo-Produkt

OH

endo-Produkt

Das endo-Produkt wird üblicherweise gebildet;as e do odu t d üb c e e se geb det;endo ist das kinetische, exo das thermo-dynamische Produkt.


Beispiel 1:

+CHO CHO

Beispiel 1:

+

Problem: welche Stellung haben die Substituenten am 6-Ring (drei Stereozentren)?g g ( )

OHC H OHC H OHCH H CHO

H

HH

HH

=H

=H

H


Beispiel 2:Beispiel 2:

O O

N

OHHO

PhO

Ph

+ N

O

N

OHH Diels-Alder+ N

O

OPh O

HO

H

Ph OPh

H

EtN

O

HH

O


Regioselektivität

SnCl4

ORegioselektivität

+O

4

O„ortho“ Produkt „meta“ Produkt

SnCl4

O

+O

SnCl4

O

„para“ Produkt „meta“ Produkt

Die Diels-Alder-Reaktion ist ortho/para-spezifisch.


Versteckte“ Dienophile und Diene„Versteckte“ Dienophile und Diene

R2

OR1 1. LDA

R2

OSiMe3R1

Silyl EnoletherR22. TMS-Cl R2 Silyl-Enolether

OSiMe3 OSiMe3 H OH

R2

OSiMe3R1 +

3 H

O O

O1

N1

NH

O O

Enamin

R2R1R2R1H

H , -H2O


1. LDA O

O

O 2. TMS-Cl OSiMe3 Me3SiO

O

H

O

O

O

OMe2NH

O

O2

H , -H2O

NMe2 NMe2

O

2 2


Weitere nützliche FGI für Diels Alder Reaktionen

OFGI O

Weitere nützliche FGI für Diels-Alder-Reaktionen

FGI

Wittig Diels-Alder+

g

O

HC-O

HHOFGI

H

O

O

O

H Ether HHOReduktion H

O

OO

Diels Alder

O +Diels-Alder O

Kapitel 18: Strategie VIII – CarbonylkondensationenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 18: Strategie VIIIKapitel 18: Strategie VIII –Carbonylkondensationen

Kapitel 18: Strategie VIII – Carbonylkondensationen

Carbonylkondensationen liefern (in erster Näherung) 1,3-difunktionalisierteVerbindungen. Außerdem dienen solche Carbonylverbindungen alsAusgangsmaterialien für die verschiedensten 1,3-disubstituierten Moleküle.

OH OH1 2 3

OAc

NH1 2

31

232 3 NH2

O O

1 3

R1 R2

O OH

R1 R2

O OH 1,3-difunkt. 1,3-diCO

R1 R2

O OH


Natürliche bzw ″logische″ Synthone: 1 2 AdditionNatürliche bzw. logische Synthone: 1,2-Addition

Nukleophil Elektrophilp pSynthon Reagenz

O OH OH O

XR

XR

R1Y R1Y

Y = H AldehydEnolat (basisch) Enol (sauer)

X = H AldehydOAlkyl Ester

yAlkyl KetonAryl ArylketonReaktionsprodukt: OAlkyl Ester

N(Alkyl)2 sek. AmidAlkyl KetonAryl Arylketon

pβ-Hydroxy-carbonylverbindung

O OAryl Arylketon

R1 R1ZZ = Cl, OR2

Reaktionsprodukt: 1,3-Dicarbonylverbindung


Natürliche bzw ″logische″ Synthone: 1 4 Addition (Michael)

Nukleophil Elektrophil

Natürliche bzw. logische Synthone: 1,4-Addition (Michael)

Synthon Reagenz

O O

R1 R1

OR

O O

OR

O O2 LDA 1. E

2. H , H2O OR

O OE

, 2


Säurestärken organischer Verbindungen und die zur Deprotonierung ver-Säurestärken organischer Verbindungen und die zur Deprotonierung verwendeten Basen - I

Organische pKS der Verbindung Base ErzeugungpKS

p S konjugierten Säure

Alkyl-H aliphatisch 42 n-BuLi/RMgBr 42/42käuflich/RBr + Mg

Phenyl-H aromatisch

CH2=CHCH2-H allylisch

40

38

40PhLi käuflich

käuflich/PhenylCH2-H benzylisch

Me(SO)CH2-H DMSO

37

35

37?/36

35/35

NaH/R2NLikäuflich/R2NH+ n-BuLi LDA

NH2 /Me(SO)CH2Na + NH3 fl./NaH + DMSO

Ph3C-H

HC≡C-H

30

25

30

25

Ph3C

NCCH2-H Acetonitril

EtO2CCH2-H Ethylacetat

25

25

25

25

CH3(CO)CH2-H Aceton 20 20


Säurestärken organischer Verbindungen und die zur Deprotonierung ver-Säurestärken organischer Verbindungen und die zur Deprotonierung verwendeten Basen - II

Organische pKS der Verbindung Base ErzeugungpKS

p S konjugierten Säure

19 t-BuOK 19Ph(CO)CH2-H Acetophenon käuflich

18

17

18EtO , MeO Na + ROHPh3P CH2-H Wittig-Vorstufe

CH3(CO)CClH-H

16

13

16OHPh(CO)CPhH-H käuflich

(EtO2C)2CH-H Malonester

11

10 10

EtO2CC(CO)H2-H Acetessigester

O2NCH2-H Nitromethan Na2CO3/R3N käuflich

EtO2CC(P Ph3)H-H

9

6

EtO2CC(CN)H2-H Cyanethylacetat

NaHCO3/AcO /Pyridin 6/5/5 käuflich

Kapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigteCarbonylverbindungen

FriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 19: Zwei Gruppen TrennungenKapitel 19: Zwei-Gruppen-Trennungen –1,3-Difunktionalisierte und α,β-ungesättigte Carbonylverbindungenungesättigte Carbonylverbindungen


R1 R2

O O 1,3-diCO

R1 R2

O O+ =

R2

O

XR R R R RX

O OH 1,3-diCO O OH OO FGI

R1 R2

O OH ,

R1 R2

O OH+ =

R2

O

HR1 R2

O FGI

Dehydratationy


1 3 Dicarbonylverbindungen1,3-Dicarbonylverbindungen

BeispielRetrosynthese: 1 3 diCORetrosynthese:

Ph

O O 1,3-diCO

Ph

O+

O

EtO

Synthese:

Ph

OH + Ph

O O

OEtOEt

O O O O O O

PhH

Ph PhOEt

1. Gleichgewichtsreaktionen!2. Stöchiometrische Menge anBase notwendig!


BeispielBeispielRetrosynthese:

O OOOa)

b)

a) OO

EtO+O O

b)heikel, da sterischstark gehindert!

woher?b)

O O O

stark gehindert!

OEtOEtOEt

O+

O O

symmetrisches Edukt!


Synthese:

OEt

OO

+

O O

OEtOEt

O

+ OEt

OO

O

O


Intramolekulare Variante

CO Et

O a) a) O OCO2Et

b) EtO OEt+

wenig elegant; nur gelegentlich zurb)

g g ; g gAktivierung benutzt

CO2Et

OOEt

EtO2CCO2Et=

Dieckmannsche Esterkondensation(intramolekulare Variante der Claisenschen Esterkondensation)

H t l S thHeterocyclen-Synthese

2CO2EtEtO2C

OCO2Et

OEtCO2Et+ 2MeNH2

N N

OEt


Synthese symmetrischer Ketone

CO2Et 1. OH, H2OOEtR CO2Et R R

O

, 2

2. H , ΔR R

O

OEt

β-Hydroxy-carbonylverbindungen

O OH 1,3-diCO O O

+

Base

Möglichkeiten der FGI berücksichtigen!


Beispiel

PhO OWittig 1,3-diCO

O

BeispielRetrosynthese:

+

PhO

g ,OOEt +

+ Ph3P Ph

O OH OPh

Synthese:

NaOHO

CrO3

PyridinO2 xPh3P Ph

TMAldehyd ist reaktiver,

Stabilisiertes Ylid liefert trans-Olefinα,β-ungesättigte Carbonylverbindungen,β g g y g

OH O Säureoder O

Reaktion häufig

Base

gnicht vermeidbar!


O OH O 1,3-diCO2 x

OFGI

DehydratisierungDehydratisierung

α,βO

2 xO

2 x

gut für symmetrische Edukte bzw. Edukte unterschiedlicher Reaktivität;ansonsten Frage nach Regioselektivitätansonsten Frage nach Regioselektivität

O O

Oα,β O

O O

O

+O +Base


Beispiel

α,β


PhCHO

Ph OCHO

+

Synthese:

Üb hPh O

CHO+

Überschuss

PhCHO

NaOH, H2O,

EtOHCHO CHOÜberschuss an Benzaldehyd verhindert Selbstkondensation des aliphatischen Aldehyds – nur brauchbar bei Reaktionen mit billigen Edukten!


Beispiel

O C-X α,β


+CONH2 CO2HEpoxidierung

OCO2H

Synthese:beide Komponenten haben gleiches

C-Gerüst (C4)

2 x OBase

CHO

Ag2O

CO2HCHO CO2H

1. SOCl2 RCO3H O

2. NH3 CONH2 CONH2

Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in CarbonylkondensationsreaktionenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 20: Strategie IX Kontrolle inKapitel 20: Strategie IX – Kontrolle inCarbonylkondensationsreaktionen

Kapitel 20: Strategie IX – Kontrolle in Carbonylkondensationsreaktionen

Beispiel

α,β+Ph Ph O


+PhO

PhO

li i b P itiSynthese:

B O

enolisierbare Positionen

PhO

Base PhO

OPh

O OH

b hb !!!unbrauchbar!!!Grundsätzliche Fragen:

elektrophile Zentreng

1. Welche Carbonylverbindung enolisiert?2. Welche Seite bei unsymmetrischen Ketonen wird enolisiert?3. Welche Carbonylverbindung reagiert als Elektrophil?

oder anders gefragt: Wie kontrolliere ich gemischte Carbonylkondensationen?


Reaktivität von CarbonylverbindungenReaktivität von Carbonylverbindungen

Stabilität des Enols/Enolats

Elektrophilie

R-CONR′2 R-CO2R′ (R-CO)2O R-COCl

R-CHOR-CO-R′

Die am leichtesten enolisierbaren Carbonylverbindungen sind auch dieelektrophilsten! Begründung: Substituenten mit –I und/oder –M-Effektenerhöhen sowohl den elektrophilen Charakter des Carbonyl-Kohlenstoffatoms als auch durch eben diese Effekte die Stabilität einesCarbanions. Substituenten mit +I und/oder +M-Effekten wirken entgegengesetzt.Ester, Aldehyde, Amide, Säurechloride können nur auf einer Seitereagieren – Probleme machen nur unsymmetrische Ketone.


SelbstkondensationenSelbstkondensationenWenn eine Carbonylverbindung mit sich selbst zur Reaktion gebracht wird,erübrigen sich Fragen der Chemoselektivität. Ausnahme: unsymmetrischeKetone!

Beispiele:CHO Base

OH

CHO

CHO

OAl(O-tBu)3

OH

O

HO

iPrMgBrCO2Et

Ph CO2Etg

Ph PhO


Beispiel:

BaseO O OH O

O

Base

kinetische Kontrolle (z B LDA -78 °C)

Sä

OH

(z. B. LDA, 78 C)

SäureO OH O

thermodynamische Kontrolle (z. B. p-TosOH)( p )

Unsymmetrische Ketone ergeben bei der Reaktion mit Säure oder mit Baseunterschiedliche Produkte. Umsetzung mit Base führt zum Entfernung des

id t P t (ki ti h K t ll ) Sä b h dl li f t üb iacidesten Protons (kinetische Kontrolle), Säurebehandlung liefert über eineGleichgewichtseinstellung das stabilere, höher substituierte Enol(thermodynamische Kontrolle).


Intramolekulare Kondensationen

O O

= O

aO O

OH

Oa

b

== O

Ob OOb OHO

Sowohl unter sauren als auch basischen Bedingungen entsteht der SechsringSowohl unter sauren als auch basischen Bedingungen entsteht der Sechsring(Route a). Unter sauren Bedingungen findet Wasserabspaltung statt.

Fünf- und Sechsringe werden deutlich bevorzugt gebildet.Fünf und Sechsringe werden deutlich bevorzugt gebildet.

Kleine Ringe, insbesondere Dreiringe sind nicht durch Kondensationsreaktionenerhältlich (Reversibilität des Angriffs auf die Carbonylgruppe)!( g y g pp )

Erinnerung: siehe Ergebnis der Dieckmann-Kondensation!


Kreuzkondensationen mit Verbindungen, die nicht enolisieren können

OR1 R2 H OEt Cl A tAlk CO EtR1 R2 R1, R2 = H, OEt, Cl, Ar, tAlk, CO2Et

O O O O

z. B.: H

O

Ph OEt

O

H H

O

Cl OEt

O

Beispiel:

CO2Et+

a bislang als Trennung

CO2Et

CO2EtAr

ab

CO2EtAr Br +

b

g gnicht gut/unbekannt

CO2Eta b

CO2EtAr +

EtO OEt

O

NaH

Möglichkeit zur Einführungeiner aktivierenden Gruppe


BeispielBeispielSynthese:

H3C CHO + Ph Ph

O Ph

Ph CHO

Base

XAldehyd ist viel reaktiver alsDiphenylketon!

Ph Ph Ph CHOXBase

CHO

Daher Warnung:Reaktivität der Komponentenb ht !CHO beachten!

Wi hti di l El kt hil h K t l kt hil iWichtig: die als Elektrophil vorgesehene Komponente muss elektrophiler seinals die Enol/Enolat-KomponenteBeispielRetrosynthese:Retrosynthese:

Ar1 Ar2

O α,β

Ar1

O

Ar2 H

O+

Nur Keton kann enolisieren,Aldehyd ist elektrophiler!Ar1 Ar2 Ar Ar H y p

O O B OSynthese:

Ar1

O

Ar2 H

O+

BaseAr1 Ar2

OSynthese:„Chalcon“


Beispiel OβBeispiel

Retroynthese:Nur Keton kann enolisieren Aldehyd

CO2H

α,β O+ CO2H

CHO

enolisieren, Aldehydist elektrophiler! Aber: Regiochemie ist wichtig daherH PO

OO CO H

Synthese: ist wichtig, daher säurekatalysierte Reaktion!

H3PO4

CO2H

O+ CO2H

CHO

y

BeispielpRetroynthese:

OO O 1,3-diCO OCO M

OO

O

MeO2C OMe+

OMe

O

CO2MeCO2Me

Synthese: 1,3-diX

O MeOH O Base

M O C OM

O O

CO2MeCO2Me

OMe MeO2C OMe


Formaldehyd – die ideale, nicht enolisierbare Carbonylkomponente?

H3C CHOCH2O, HO OHBeispiel

Synthese:dreimal Aldol, dannH3C CHO

Base HO OHSynthese: Cannizzaro

Formaldehyd ist extrem reaktiv, Kontrolle ist ausgesprochen schwierig!

Daher: Formaldehyd-Äquivalente mit geringerer Reaktivität gesucht!

BeispielSynthese:

HH2C NR2CH2O + HNR2 H2C NHR2

R2

R1

OH

R2

R1

OHH2C NR2

R2

R1

O

NR2Mannich-Reaktion

R R R

O OB

O

Häufige Folgechemie:

R2

R1NR2

MeIR2

R1NR2

BaseR2

R1


BeispielBeispielRetrosynthese: OMe

OC-O

OMe

O

OMe

OC-O FGI

OO

Acetal OHOH

1,2-diX

OM OMOMe

O

R N

MannichOMe

O C-COMe

Synthese:R2N Friedel-Crafts

OMe CH3COCl OMe 1. Me2NH, CH2O, HCl OMe NaHCO3CH3COCl,

AlCl3O

C 2O, C

2. NaHCO33. MeI

O

NR2

NaHCO3

OMe

O H2O2,

OMe

O H , H2O

OMe

O Me2COTM

OH

O OHOH

HTM


K k d ti it ifi h E l Ä i l tKreuzkondensationen mit spezifischen Enol-Äquivalenten

Aktivierung von Ketonen mittels –CO2Et zur regioselektiven Alkylierung bereitsbekannt

BeispielSynthese: H3C CHO + OEt

O

CO2Et

Base

XBase

CHO

O O HOA O O -H2O O O

BeispielSynthese:

+EtO OEt

O O HOAc,

R2NHH3C CHO EtO OEt

O O

HO

H2O

EtO OEt

O O

1. HO , H2O

2. H , Δ CO2Et

Extrem milde Reaktionsbedingungenfür den Kondensationsschritt, damit2. H , Δ

3. EtOH, H2

Knoevenagel-Reaktiondie schnellste Reaktion abläuft (kin.Kontrolle).


α βB i i lCN

CONH2

α, β

OCN

CONH2

+NH4OAc HOAc

BeispielRetrosynthese u.Synthese:

NH4OAc, HOAc,

reflux, -H2O

BeispielpRetrosynthese:

Ph Diels-Alder Ph+

α, β +Ph

OHC

CO2EtCO2Et

CO2EtEtO2C+

CO2EtEtO2C

Synthese:

Ph+CO EtEtO C +Ph

OHC HOAc,Ph

Δ

CO2EtCO2Et

+CO2EtEtO2C + OHC ,

R2NH CO2EtEtO2C


S th 1 3 Di b l bi dSynthese von 1,3-Dicarbonylverbindungen

BeispielRetrosynthese:y

+

O1,3-diX

O O1,3-diCO O

X

Synthese:

+OPh OHPh OPh OPh

X

aktivierenSynthese:

EtO2C Mg, O

OEtO

Cl EtO2CO

OPh

g,

EtOH OPh

OMg

OPh

O O

OPh

EtO2C 1. HO , H2O

2. H , Δ OPh


Witti d R f t k R ktiWittig- und Reformatsky-Reaktion

Wittig-Reaktion und Varianten bekannt (Kap. 15). Grundsätzlich erzeugt mangezielt Enolat- oder Enoläquivalente, d.h. es stellt sich nicht die Frage, welcheg q , g ,Carbonylverbindung bei einer Kreuzkondensation enolisiert!

O R2R1HOCO2Et

Br CO2EtZn

BrZn CO2EtR1 R2

O

BrZn CO2Et

R2R1

Reformatsky-Reaktion

BeispielRetrosynthese: 1,3-diCOOH

Synthese:

+CO2Et

CO2EtO

Br CO2Et1. Zn

2. Et2CO

OH

CO2Et2


OHBeispiel

CO2H

OH

HO

1,3-diCO

HO

O+ CO2H CO2Et

FGIBeispielRetrosynthese:

FGI

Mannich

A O

O1,3-diX

O

Mannich-Kaskade

O

AcOSynthese:

CH2O,Et2NH 1. MeI AcOH

O2

H O

N2. EtO

O 12 h

AcO

O

BrZn CO EtOH

1 HO H2OOH

BrZn CO2Et

CO2EtAcO

1. HO , H2O

2. HCO2H

HO


E iEnamine

R1 CHO + R2NHH

-H2OR1 NR2 R1 NR2

Insbesondere gut geeignet für den Einsatz bei Aldehyden, denn deren Elektrophilewird unterdrückt! Auch mit Säurechloriden gut verwendbar.

R1 NR2E

R1 NR2

E H , H2OR1 O

E

BeispielRetrosynthese: O α, β

O

+ O+ O

O OSynthese:

ONH

O

HN

O

ON

O

H H2OO

H , H

- H2O

O H , H2O


Th d i h K t ll d h Ei t ll d Gl i h i htThermodynamische Kontrolle durch Einstellung des Gleichgewichts

B i i l

Insbesondere bei der Reaktion unsymmetrischer Ketone von Interesse.

BeispielSynthese: O

PhCHOOPh

O O

Ph+O O

PhBase

wird dem GGWentzogen

Beispiel

OR HCO Et

OR

OHC OR CHO

OR

O

BeispielSynthese:

R HCO2Et

Base

R+

R CHO

Base

R

wird dem GGWwird dem GGWentzogen

Gleichgewicht verschiebt sich in Richtung stabiler Enolate; dadurch wird auchWeiterreaktion verhindert.

Kapitel 21: Zwei-Gruppen-Trennungen III – 1,5-Difunktionalisierte Verbindungen, Michael-Addition und Robinson-Annelierung

FriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg

Institut fInstitut füür Organische Chemier Organische ChemieNorbert JuxNorbert Jux

MolekülsynthesenVorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten

und 6.ten Fachsemester

Kapitel 21: Zwei-Gruppen-Trennungen III –1,5-Difunktionalisierte Verbindungen,

Michael-Addition und Robinson-Annelierung


1,5-Dicarbonylverbindungen

BeispielSynthese:

R1

R2

O

OOEtO

1. NaOEt

2.R1 R2

O O

OEtO

1. OH , H2O

2. H , ΔR1 R2

O O

R1 R2

O O

1,5-diCO

R1 R2

O O+

a) b)

a)

1,5-diCO

R1 R2

O O+

b)

Reaktionskontrolle wichtig; Aktivierung wie bekannt


1,3-Dicarbonylverbindungen


O

CO2H

12

3

4

5

1,5-diCO O

+ OH

O= EtO OEt

O O

Zyklen intakt lassen!

Synthese:

ONaOEt

EtO OEt

O O

+O

CO2Et

CO2Et

1. OH , H2O

2. H , Δ

O

CO2H



NO

CH(OMe)2

NH2CH(OMe)2 =

NH2

MeO

OMe

OMe

OMe

O

MeO

OMe

OMe

OMe

FGI reduzierendeAminierung

FGAO

MeO

OMe

OMe

OMe

CO2Et symmetrischesKeton! (Kap. 19)

O

OMe

OMe

EtO2 x1

23

45 +CHO OEt

O

= EtO OEt

O O


Synthese:

MeO OMe

O O NaOMe,

CHOO

MeO2C

CO2Me

HC(OMe)3

HOMe

MeO2C

CO2Me

OMe

NaCl,

nasses DMF OMeMeO2C

OMe NaH O

MeO

OMe

OMe

OMe

CO2Et

NaCl,

nasses DMF

O

MeO

OMe

OMe

OMe NH4OAc

NaCNBH3

NH2

MeO

OMe

OMe

OMe


Aktivierung durch Enamine

ONH

H

N+ CO2Me

N

OMe

O

N

OMe

O H

H2O

O

OMe

O

Synthese:

Enamine liefern einfache und saubere Methode der Aktivierung; besonders geeignet für reaktive Aldehyde


Michael-Akzeptoren via Mannich-Reaktion

Synthese:

Vinylketone sind nicht übermäßig stabil. Herstellung in situ ist oft empfehlenswert

O

H

Me2NH,CH2O

O

NMe2 MeI

O

NMe3I

NaOEt

EtO OEt

O O

OCO2Et

CO2Et

ONaOEt


Die Robinson-Annelierung

OCO2Et

Ph Ph

α, β-unges.Carbonylverb.

OCO2Et

Ph Ph

O 1,5-diCO

OCO2Et

+Ph Ph

O

Als Robinson-Annelierung bezeichnet man eine Zweistufenreaktion, die aus einer ersten Michael-Addition und einer unmittelbar folgenden intramolekularen Aldolreaktion besteht.

Retrosynthese:

Synthese:

OCO2Et+Ph Ph

ONaOEt

OCO2Et

Ph Ph



EtO2C CO2Et

+

O

O

O

O α, β-unges.Carbonylverb.

O

O

O

1,5-diCOO

O

O 1,3-diCO

O

O

EtO 1,5-diCO

O

+

Bizyklen durch zwei konsekutive Robinson-Annelierungen


EtO2C CO2Et

O

+ NaOEt

O

O

EtOCO2Et O

O

CO2Et 1. OH , H2O

2. H , Δ

O

O KOH (cat.),MeOH

O

O

O

O

O

O

NH

H

Synthese:

wird hier ausnahmsweise

isoliert; wahrscheinlichzur Racematspaltung!


Cyclohexanderivate durch Robinson-Annelierung

O O

O

Häufig findet bei der Robinson-Annelierung von 1,5-Diketoverbindungen als abschließende Reaktion eine Wasserabspaltung statt. Die entstehenden Cyclohexenone sind stabiler als nicht dehydratisierte Produkte.

Beispiel:

O

O

CO2Et

NaOEtO

CO2Et

NaOEta)

a)b)

b)

OH

O

CO2Et

×

Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer NitroverbindungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg




Kapitel 22: Strategie X – Verwendung aliphatischer Nitroverbindungen


NO

OR

OH , H2ON

O

OR N

O

OR

Nitroverbindungen sind enolisierbar, sind aber im Gegensatz zu Carbonyl-verbindungen nicht nukleophil angreifbar, d. h. sie gehen keine Selbstkon-densationen ein.

Nitro-Enolate

pKS = 18! NO2 entspricht zwei Estergruppen!

Reduktion von organischen aliphatischen Nitroverbindungen

NO

OR

LiAlH4

oder H2, Pd/CNH2R

NO

OR1

R2

TiCl3R1

R2

O


Alkylierung von Nitroverbindungen

Beispiel:Retrosynthese:

Cl

NH2FGI

Reduktion Cl

NO2

Cl

Cl

+ NO2

primäres Amine an tertiärem Zentren!Durch Alkylierung von Nitromethan sind höher substituierte Nitroverbindungen zugänglich.

R1

R2

O

CH3NO2,

Base R1

R2

OHNO2

- H2O

R1

R2

NO2H2, Pd/C

R1

R2

NO2

Reaktion mit Aldehyden/Ketonen

Beispiel:Synthese:

Henry-Reaktion gutes Michael-System!



H2NNH2

FGI

Reduktion

H2NNO2

α, βH2N O

FGI

ReduktionNC

O1,5-diCO

NCO+

ONC

NaOH NCO

CH3NO2,

NEt3NC NO2

OH

P2O5

NC NO2

H2, Co/NiH2N

NH2

Synthese:


Nitroolefine in Diels-Alder-Reaktionen und Folgechemie

NO2

R2R1+ R1

R2

NO2 H2, Kat.R1

R2

NH2

kann interessante Chemie ergeben…


Ph

NHEt reduktiveAminierung

C-N Ph

NH2

+O

FGI

Reduktion

Ph

NO2 Diels-Alder-Reaktion

+NO2

Ph

α, β

Ph O + CH3NO2


Nitroverbindungen als Nukleophile in Michael-Reaktionen


NH

OC-N

Amid

EtO2C NH2

FGI

Reduktion

EtO2C NO2

"1,5-diCO"EtO2C NO2

+Synthese:

EtO2C

NO2 EtO2C NO2

H2, Kat.NH

OR4N OH

Intramolekulare Zyklisierung durch Thorpe-Ingold-Effekt stark begünstigt!(zwei geminale Methylgruppen erzwingen eine für die intramolekulare Kondensation geeignete Konformation


Ketone aus Nitroverbindungen


NO

OR1

R2

TiCl3R1

R2

O

Diels-Alder-Reaktion

+O

FGI

NO2 NO2

α, β O

+CH3NO2

″ungewöhnliche″Substitution

OSiMe3

FGI

Diels-Alder-Reaktion

OSiMe3

+FGI

Enolether O

Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte VerbindungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg




Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV –1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Kapitel 23: Zwei-Gruppen-Trennungen IV – 1,2-Difunktionalisierte Verbindungen

Trennung zwischen den funktionalisierten C-Atomen

R2

YX

R1

X

R1 R2

Y+ =

R2

OH

″ungewöhnliche″Polarität

Elektrophilwohlbekannt

Drei Reagenzien mit der gezeigten ″ungewöhnlicher ″ Polarität sind bereits bekannt:Anionen von aliphatischen Nitroverbindungen (Kap.22), Anionen von Acetylenen(Kap. 16) und Cyanidionen.

Reagenzien für das Acyl-Anion-Synthon

Beispiel:Synthese:

HH

1. NaNH2, NH3 (fl.)

O2.HO

Hg(II),H , H2O

HOO



OH OMeO α, β

OMeO

O 1,5-diCO

OMeO

O

+andere Trennungwegen des quarternärenZentrums nicht möglich!

Problem: wie macht man dieses ungesättigte Keton?

OMeO

FGI

Eliminierung

OMeO

X X = OMe OMeO

OMe

FGI

Hydratation

OMe

MeO

C-O

Ether

OH

HOkommerziell

erhältlich (Kap. 16)


Synthese:

OH

HO

Me2SO4,

NaOH

OMe

MeO

HgO,H2SO4,

MeOH, H2O

OMeO

OMe

TsOH OMeO

CHONH

H

N

OMeO



1,1-diX

+ HCN

OHNH2

FGI

Hydrierung

OHCN

Cyanhydrin

O

Benzoin-Kondensation

Beispiel: Synthese:

CHO CNO

OH

nur bei nicht-enolisierbaren Aldehyden; vorzugsweise aromatische Aldehyden


1,2-Difunktionalisierte Verbindungen aus Alkenen

Alkane sind gut zugänglich über eine Fülle von Reaktionen – Eliminierungen, Wittig-Reaktion und Analoga, Mc-Murry-Reaktion, Metathese etc.

Die Wittig-Reaktion besitzt das eingangs erwähnte Nukleophil-Elektrophil-Schema.

Ph3P

R1 R2

OH+ R1 R2

RCO3H R1 R2

O "Nu"

R1 Nu

HO R2

Br2

R1 Br

Br R2

OsO4u . ä.

R1 R2

HO OH


α-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen (Kap. 6)

Hinweis: Aminosäuren sind 1,2-difunktionalisiert!

RNu

O 1,2-diX

R

O

δ

δ = R

OHal

Darstellung von α-Halogencarbonylderivaten

+

R

O Br2, OH

R

O

R

OBr

Br2, OH

R

OBr

BrBr

R

O

HOCHBr3

Bromierung unter basischen Bedingungen führt bis zur Tribrom-Carbonylverbindung; i. d. Regel dann Haloform-Reaktion

H

R

O

R

OH

R

OBr

Br2

Bromierung im sauren Milieu!


R1

R2

O SeO2R1

R2

O

O

α-Oxidation zu 1,2-Di-Carbonylverbindungen

HO

HO

OH

NH

C-N

reduktiveAminierung

HO

HO

OH

O

FGI

Reduktion

HO

HO

O

O

α-OxidationHO

HO

O



Synthese

O

MeO

MeO

OMeO

MeO

OSeO2 H2N

H2, Raney-Ni

MeO

MeO

OH

NH

HO

HO

OH

NH

HBr


Kommerziell erhältliche 1,2-difunktionalisierte Verbindungen

CO2RCO2R

CHOCHO

O

OOxalsäure und

DerivateGlyoxal

(wässr. Lsg)Diacetyl

u. ä.

CO2RCHO

HO O

O

Cl

Cl

O

Glyoxylsäureund Derivate

Brenztrauben-säure und Derivate

Chloracetyl-chlorid u. ä.

CO2RCH2OH

HO O

OH

HO

HO

CO2R

CO2R

Glykolsäureund Derivate

Milchsäureund Derivate

Weinsäureund Derivate

H2N CO2R

R1

Aminosäurenund Derivate

HO OH

HO NH2

H2N NH2

Glykol

Ethanolamin

Ethylendiamin

Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und UmkehrungFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg




Kapitel 24: Strategie XI –Radikalreaktionen in der Synthese.

FGA und Umkehrung

Kapitel 24: Strategie XI – Radikalreaktionen in der Synthese. FGA und Umkehrung

Radikalreaktionen Beispiel:

Typische Vorurteile gegenüber Radikalreaktionen: wenig selektiv, harsche Be-dingungen, Umlagerungen.

Br2, hν+ +

Br

Br

Br

+Br Br

+Br

Br

etc.

Nützliche Radikalreaktionen: 1. Funktionalisierung allylischer und benzylischer Gruppen2. C-C-Bindungsbildung durch Radikaldimerisierung3. Reaktionen unter Beteiligung reaktiver Metalle


Funktionalisierung allylischer und benzylischer Gruppen

R2 O+

R1

R

O Base

R2 R

R1 O NaBH4

R2 R

R1 OH

Beispiel:Synthese von Allylalkoholen – ionische Variante

Alkohole sind nützliche Vorstufen

Synthese von Allyl/Benzylalkoholen – radikalische Variante

Br2, hν Br

R2 R

R1

R2 R

R1 BrNBS

hνoder

DBPO bzw.AIBN



S

NHHN

O

CO2H12

3

4

5

678

9S

O2N1

2

3

45

6

78

91,3-diX

C-SHS

O2N

+

C-SBr

AllylischeBromierung

NBS

DBPOBr

AcSH,Et3N

S

OOH

HS

NO2O

O

Et3NS

O2N

Synthese:



O

OO

C-O

Ether

2 x HO

OH

O

O

FGIBr

Br

O

O

O

O

BenzylischeBromierung FGI O

OH

Benzoin-Kondensation O

H

Spiroketal,chiral!

Synthese:O

H CN

O

OH

HNO3O

O

etc.


C-C-Bindungsbildung durch RadikaldimerisierungNur brauchbar für die Synthese symmetrischer Verbindungen

2 x

Cl +500 °C

im Prinzip nur industriell brauchbar

Kolbe-Elektroylse

OH

O NaOH2 x R

ONa

O2 x R

Elektrolyse

- 2 e2 x R

RR


Beispiel:Synthese

Dewar-Benzol:Valenzisomeres

des Benzols

O

O

O

hν

CO2Me

CO2Me

Na/NH3 (fl.)

Birch-Rediktion

CO2Me

CO2Me

1. NaOH/H2O

2. Ac2O

O

O

O

1. NaOH/H2O

COONa

COONaElektrolyse

- 2 e


Reaktionen unter Beteiligung reaktiver Metalle

Acyloin-Kondensation

Pinakol-Synthese

R1 R2

O + eR1 R2

O Dimerisierung O

R2 R2

O

R1 R1

H HO

R2 R2

OH

R1 R1

Elektronen von unedlen Metallen, z. B. Mg in inerten Lösungsmitteln (Benzol,THF, etc.)

OMe

OR

OMe

OR

+ e Dimerisierung O O

MeO OMeR R

-2 OMe

O O

R R

+2 eO O

R R

HO OH

R R

HO OH

R R

Elektronen von unedlen Metallen, z. B. Na in inerten Lösungsmitteln (Benzol,THF, Xylol, etc.)


CO2Et

CO2Et

(CH2)n

2 Na2 Na

(CH2)n

O

OH

H

Beispiel:Synthese

Intramolekulare Variante für große Ringe geeignet (n bis 42). Unterschied zu Dieckmann-Kondensation: Ring um ein C-Atom größer.

O O

R R

O O

R R

O OH

R R

2 ClSiMe3Me3Si SiMe3 H

H2O

Moderne Variante

Abfangen des En-diolats mit Chlortrimethylsilan führt zu einem isolierbarenZwischenprodukt, das leicht gespalten werden kann. Ausbeuten gehen hoch, Nebenreaktionen werden verhindert.



O

HO Ar

ArO

C-O

Ester

ArAr

COOH

OH

OHAr

Ar

COOH

O

O

ArAr

O

O

FGIAr

ArOH

OAr

O

OEt2 x

ArO

OEt2 x1. Na

2. ClSiMe3

ArAr

O

O

Me3Si

SiMe3

H

H2OAr

ArOH

O

CrO3

JonesAr

ArO

O

1. NaOEt

2. OC(OEt)2

ArAr

O

O CO2Et

H

H2O O

HO Ar

ArO

Synthese



FGI

Reduktion

O

O

FGI

Oxidation

O

OHAcyloin-

Kondensation

C-C

EtO2CCO2Et

C-C

Kolbe-Elektrolyse

2 x EtO2C

COOHO

O

O

CO2H

CO2HO

O

FGI

Oxidation

kleinstes Cycloalkin!


Synthese

EtO2CCO2Et

O

O

O

O

O

Cl2

NaOH, H2Oeine Art

Haloform-Reaktion

CO2H

CO2H Ac2O EtOH,

H

EtO2C

COOH

Elektrolyse

MeOH, Petrolether,Na, Rückfluß

Na

Xylol

O

OH

Cu(OAc)2O

O

NH2NH2N

N

Pb(OAc)4

NH2

NH2

Methode zur Alkindarstellung


FGA: Functional Group Addition

FGA

OH

1,1 C-C

GrignardO

Br

+


Bereits bekannt zur Aktivierung von Carbonylverbindungen

RO FGA

AktivierungR

O

CO2Et

C-C O

CO2Et

+ R-Br

Synthese

OBr

1. Mg

2. OH

I2 H2,

Pd/C


MeOO

FGAC-C

Friedel-Crafts

MeO OCl

MeO OCl

O

MeO+ O

O

O


Synthese

MeO

O

O

O

MeO OCl

O

SnCl4 Zn, Hg

HCl conc. MeO OOH

1. SOCl2

2. AlCl3 MeOO

Substituenten stehen „falsch“


Entfernung funktioneller Gruppen

In der Regel handelt es sich um reduzierende Verfahren, da meist O-haltigeGruppen entfernt werden bzw. Doppelbindungen hydriert werden.

ROH AlkenH2,

Kat.

RH

RBr RMgBr RHMg H2O

RBr RHH2,

Kat.

RCO2R1 RCH2OH RCH2OTsLiAlH4 TsCl,

Pyridin

LiAlH4

Ar R

OH H2,

Pd/Cnur benzylisch

Ar R


R1 R

O Zn, Hg

HCl conc. R1 R Clemmensen

R1 R

O

R1 R

R1 R

O

R1 R

N2H4N

H2NKOH,

GlykolR1 R Wolf-Kishner

SHHS

BF3

SSR1 R

H2,

Raney-Nickel

Mozingo

Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte VerbindungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg




Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V –1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

Kapitel 25: Zwei-Gruppen-Trennungen V – 1,4-Difunktionalisierte Verbindungen

Trennung der zentralen Bindung: „Unnatürliche“ elektrophile Synthone

R1 R2O

OR1

OR2

O+

„unnatürliches“elektrophiles

Synthon; bereitsbekanntBeispiel:

RetrosyntheseO CO2Et

C-C

1,4-diCO

O

+ Br CO2Et

u. U. Probleme mit der selektiven Enolatbildung, daher aktiviertes Keton einsetzen!

O

NH

OH+ N

O

1.

2. H , H2O

Br CO2EtO CO2Et

Synthese:


O

CO2Et

2. Br CO2Et

1. NaOEtO

CO2Et

CO2Et

1. OH , H2O

2. H , H2OΔ

O CO2Et

Alternative Synthese:

Änderung der Oxidationsstufe

R1 R2O

OHR1

OR2

OH+ R2

O


OH

CO2H

OHO

O+

aktivieren alsMalonester,

in Synthese ver-seifen und decar-

boxylieren


Unsymmetrische Trennung : „Unnatürliche“ nukleophile Synthone

R1 R2O

OR1

OR2

O+

„unnatürliches“nukleophiles

Synthon; bereitsbekannt

Bekannte Beispiele: Cyanide, Acetylide, Nitroverbindungen incl.Folgechemie

+NH

Ph

O O

C-N

AmidHO2C CO2H

Ph

NC CO2H

PhFGI 1,4-diCO

CN CO2H

Ph


OPh NC CO2Et

NaOEt CO2Et

Ph CN KCN

CO2Et

Ph CN

NC COOH

Ph

HOOC

H ,

H2O

Synthese:


Kommerziell erhältliche Ausgangsverbindungen

HOOH OHHO

OHHO

Butan-1,4-diol cis-Buten-1,4-diol Butin-1,4-diol

H2NNH2 X

X

X = Br, ClHO

NH2

Butan-1,4-diamin 1,4-Dihalobutane 4-Aminobutan-1-ol

XO X = Br, Cl

OO HO NH2

COOHOγ-subst. ketone γ-Butyrolacton 4-Aminobutan-1-ol

HOOH

O

OO

O

O

O

O

O

Bernsteinsäure(Succinat)

SuccinanhydridPhthalsäureanhydrid Maleinsäureanhydrid


1,4-Difunktionalisierte Verbindungen über FGA

HOOH

R1

R2

FGAOHHO

R1 R2

R1 H

O

R2 H

OHH+ +


Synthese:

R1 H

OHH

1. Na/NH3 (fl.)

2.

HO

R1H

R2 H

O

1. Na/NH3 (fl.)

2.

2 eq. OHHO

R1 R2

H2,

Pd/C HOOH

R1

R2

Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)FriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg




Kapitel 26: Strategie XII –Wiederherstellung einer Bindung

(reconnection)

Kapitel 26: Strategie XII – Wiederherstellung einer Bindung (reconnection)

Synthese von 1,2- und 1,4-difunktionalisierten Verbindungen über C=C-Bindungsbruch

R1R2

1. O3

2. Me2S R1 H

O

R2 H

O+

R1R2

1. O3

2. H2O2 R1 OH

O

R2 OH

O+

R1R2

OsO4

oderKMnO4

R1R2

OH

OH

NaIO4

oderPb(OAc)4

R1 H

O

R2 H

O+

Ozonolyse mit reduktiver Aufarbeitung

Ozonolyse mit oxidativer Aufarbeitung

cis-Dihydroxylierung und nachfolgende Glykolspaltung

Methoden zur C=C-Bindungsspaltung

Wiederherstellung einer Bindung (reconnection): Während der Retrosynthese wirdeine C=C-Bindung erzeugt, die in der Synthese wieder gebrochen wird.


R1

O

R2

R3

O

R1

O

R2 O

R3

R1

O

R2

R3

R3

R1

O

R2 O

R3

O3

keine Verwendung „unnatürlicher“ Synthone

Neues Reagenz für „unnatürliches“ Synthon:

O

R3 R3

Nützlich vor allem bei sehr reaktiven Reagenzien.

Beispiel:

CHOCO2Et

CHOCO2Et

Br+CO2Et

Br+

sehr heikel!


R O

Wittig

C-CO

OO OOR

PPh3+

Aldehyd ist zwar reaktiver,Wittig-Reagenz ist aber

wahrscheinlichnicht differenzierend genug

Schutzgruppe am Keton notwendig, aber problema-

tisch in Gegenwart des Aldehyds


bessere Retrosynthese:

R O reconnectionFGI OOR

Wittig

C-CO OO

OO C-O

Acetal

O OBr+

CO2Et


Beispiel:Retrosynthese OHC CO2Et

O

CO2Et

OO

OO

OHC CO2Et

O

CO2Et

reconnectionCO2Et

O

CO2Et

Ph α, β CO2Et

O

CO2Et

+FGA

CO2Et

O

CO2Et

CO2Et

Aktivierung

2 x1,4-diCO

CO2Et

O

BrCO2Et 2 x

Synthese:

2. CO2Et

O

Br

CO2Bz 1. NaHCO2Et

O

CO2Et

CO2Bz H2,

Pd/CCO2Et

O

CO2Et

PhCHO

Baseetc.


Ähnliche Zugänge zu 1,4-difunktionalisierten Verbindungen ohne reconnection

Br+R

O

R

O

R

O

X

HX

Br+R

O

R

O

R

O

O

Hg(II),

H , H2O

Neues Reagenz für „unnatürliches“ Synthon:

X

R3 R3


O

Oα, β O

O

O

OO

O+


Synthese:Synthesebekannt!

O

O

1. Base

2. Cl

O

O

O3O

O

O

BaseO

O

Alternative Synthese:O

O

1. Base

2. Br

O

O

OO

O

BaseO

O

Hg(II),

H , H2O

Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte VerbindungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitUniversitäättErlangenErlangen--NNüürnbergrnberg




Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen –1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

Kapitel 27: Zwei-Gruppen-Trennungen – 1,6-Difunktionalisierte Verbindungen

1,6-Difunktionalisierte Verbindungen aus Cyclohexen-Derivaten

Cyclohexene sind gut über die Diels-Alder-Reaktion zugänglich. Substituerte Cyclo-hexene können z. B. aus Cyclohexanonen erhalten werden.

O3

incl.Aufarbeitung

CO2HCO2H

CHOCHOoder12

3

45 6

ORMgBr

OHR H

RO3

incl.Aufarbeitung

CO2HO

R

O

R1

O

R1

R1

R1

1,6-diCODiels-Alder R1

R1+


1,6-diCO

O Oα, β

CHO

O

reconnect

FGIOH

Grignard O


Synthese:1. O3

2. Me2S

O 1. MeLi

2. H CHO

O

KOH

MeOH

O


O

R1

O

R1

R1

R1

1,6-diCODiels-Alder R1

R1+

Wichtig: Diels-Alder-Produkt hat in der Regel bereits eine Carbonylgruppe bzw. eine äquivalente Funktionalität. Daher sind im Cyclohexen-Produkt auch 1,4-und 1,5-Dicarbonylbeziehungen vorhanden.

+

O

R

O

O3 HOOCHOOC

O

O OHTotal-

hydrierungFGI

Oxidation

OH

Vorgriff auf späteres Kapitel



MeO2CMeO2C

OMeOMe

H

H

1,6-diCO

reconnect

OMeOMe

H

H Ether

FGI

Reduktion

OHOH

H

H

C-O

H

H

O

O

O

Diels-Alder

O

O

O

+

definierte Stereochemie!Konzertierte Reaktion: D.-A.

Synthese:

O

O

O

+

1. O3

2. H2O23. CH2N2

H

H

O

O

O

LiAlH4 OHOH

H

H

NaH

MeI

OMeOMe

H

H

MeO2CMeO2C

OMeOMe

H

H

Diazomethan inetherischer Lösung:neutrale Veresterung



O+ CO2H

CHOH3PO4,

80 °C O

CO2H

SnCl4

HCO2H

O

CrO3

H

α, β

+

OOO O

CO2H

Lacton/Acetal

C-O

OHCO2HHO2C

HO

CO2H

OCO2HHO2C

CO2H

CO2HHO2C

HCO2H

H H H

O

1,6-diCO

reconnectHCO2H

O

Diels-Alder

O

CO2H

O+ CO2H

CHO

TM

Synthese:


1,6-Difunktionalisierte Verbindungen durch Baeyer-Villiger-Oxidation

O RCO3HO

ONaOH

H2OHO

O

ONa

käuflich 6-Hydroxyhexansäure


OO

OMe

FGI

Reduktion

HOO

OMe

1,6-diCO

reconnectO

O

Synthese:

H

OO

OMeO

OMeOH

HOO

OMePCC



Synthese:heikel, da man Isomere trennen muss!

n-OctOH

O 1,6-diCO

reconnect OO

Baeyer-Villiger

O

FGI

OxidationOH

FGI

Reduktion OH

C-C

GrignardOMe

OH

O

OHOH

H2,

Kat.

OH

Isomeren-trennung CrO3

O

mCPBA

OO

n-OctLi

n-OctOH

O


1,6-Difunktionalisierte Verbindungen durch Verwendung von 1,4-difunktionali-sierten Verbindungen

O O

1,3-diCO

O

CO2EtC-C

O Br CO2Et+


Synthese:aktivieren!

O

O

HBr

EtOHBr CO2Et

O

CO2Et O

CO2EtCO2Et

HClconc.

O

COOHPPA

O O

NaOEt

PPA = Poly-phosphorsäure

Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für CarbonyltrennungenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg


MolekülsynthesenVorles ng für Molek lar issenschaftler im 5 tenVorlesung für Molekularwissenschaftler im 5.ten


Kapitel 28: Generelle Strategie BKapitel 28: Generelle Strategie B –Strategie für Carbonyltrennungen

Kapitel 28: Generelle Strategie B – Strategie für Carbonyltrennungen

Gewünscht: schnelle und sichere Strategie für Carbonyltrennungen komplexerGewünscht: schnelle und sichere Strategie für Carbonyltrennungen komplexerMoleküle.

Beispiel für langwierige Methode:O α, β OO

g gRetrosynthese

CO2EtEtO2C CO2EtEtO2C

O

OO1

21,3-diCO O

O

OEt OO

oder+A

Enolat

CO2EtEtO2C 3 CO2EtEtO2CCO(OEt)2

EtO2C

OO1 OO

+B

nicht selektivherstellbar!

O

CO2EtEtO2C

O1

21,4-diCO

34

O

CO2EtEtO2C

O

Br +B

gut, da aktiviert!CO2EtEtO2C CO2Et

OO1

21,5-diCO

51

OO

+C

CO2EtEtO2C

23 4

1CO2EtEtO2C

+

gut, da aktiviert!


1 OD

1

OO

2 3 4

6

5

1,6-diCO CO2EtO

schaut gut aus, daDiels Alder Produkt

CO2EtEtO2C1 4

reconnectDiels-Alder-Produkt

Pfade B und C

OO 1,5-diCOCO Et

O O

+CO2Et

CO2Et +

O

gute Startmaterialien

CO2EtEtO2C

O1,4-diCO

CO2EtO

EtO2C Br+ gute Startmaterialien

CO2EtEtO2C

Die möglichen Retrosynthesen B und C sind äquivalent, da beide die gleichenStartmaterialien benutzen. Der Unterschied liegt nur in der Reihenfolge derg gReaktionen – Michael-Addition, dann Alkylierung, bzw. umgekehrt.


Pfad D

CO2EtO

Diels-Ald OAlder

CO2EtO

+wohlfeileMaterialien

IsoprenIsopren

Angewendete Synthese:N OEt

OO

OCO2Et

O

EtO2C Br

1. NaOEt

2.CO2Et

O NaOEt,cat.

CO2EtEtO2CEtO2C Br2.

CO2Et

N ONH

HOAc

O

CO2EtEtO2C

O

CO EtEtO2CCO2EtEtO2C CO2EtEtO2C

auch möglich;Experiment entscheidet!


Freisetzen“ des Kohlenstoffskeletts eines Moleküls durch Spaltung von C-„Freisetzen des Kohlenstoffskeletts eines Moleküls durch Spaltung von CX-Bindungen; nur bekannte Synthone verwenden

Beispiel:

M O OO

M O OH M O

Retrosynthese

1

2

MeO O

CO Me

C-O

MeO

CO2H

OH

CO2Me

23 4

a

b

MeO

CO2HCO2Me

O

+2

3OMe

CO2MeEster OMe

CO2Mea)

1,4-difunkt. OMe

CO2Me

unbekanntesund „unnatürliches“

MeO

CO2H

O

+

MeO

+C-C

O

OSynthon;

b)1,3-difunkt. OMe

CO2Me+

OMe

+Friedel-Crafts

O

O


Synthese:Synthese:

HO MeO OO O MeO OMe2SO4

Base

O O

AlCl

CO2H MeOH

HHO OMe

AlCl3OMe

MeO O MeO OH

OMe

CO2Me BrZn CO2Me

OMe

CO2MeCO2Me

H

OOMe OMe

MeO O

OMe

CO2Me


Beispiel:Beispiel:Retrosynthese O

O

H C-O OHO

H1

2

34

4

Stereochemie deutet auf

OH Acetal OH

H 5

Vorgeschlagene 1,4- bzw.1,5-mögliche Diels-Alder-Reaktion hin! Trennung zerstören die Symmetrie

und geben keine guten Ergebnisse.

OHO

HFGA OH

O

H C-C OHHEtO2C

Symmetrie!OH

HOH

HEtO2C1,3-diCO OH

HEtO2C

O Di l O

+1,6-diCO

reconnect

OHOH

HFGI

Reduktion

H

O

O Diels-Alder

O

O

reconnectH

ReduktionH O O


Synthese:

O H ODiels-Alder LiAlH4 OH

H MeO OMeSynthese:

+ O

O H

O

O

OHOH

H H

HO 1. KMnO4

2. NaIO4 MeO2CH

O NaHH

OO

HO 3. CH2N2

MeO2CH

OH

OMeO2C

O

OH schützen, um

1. OH , ΔH

OO

,Oxidation zu vermeiden.

2. H , ΔH

O


Beispiel:

O OCHO


+OHCα, β

1 4-diCO

C-CCHO

Br

O

O Ph O Ph

1,4 diCOO Ph

Br

woher?1 5 dif kti ll b

TM

1,5-difunktionell, aber:nicht aus Michael-Addition!

O O

Retrosynthese – 2.ter Versuch

OHCC-C

OBr

+

O Phreconnect

O Ph O Ph

EtO2C

sieht gut aus, aber:Angriff an der ungehinderten

Seite der Doppelbindung


Retrosynthese – 3 ter VersuchRetrosynthese 3.ter Versuch

O O

O OC-C

CuLi2 +

α, βO

+

O

PEtO OEt

O

O PhMichael-Addition O Ph

2

O PhEtO OEt

aktives Aceton-äquivalentq

(Wittig-Horner),analog Acetessig-

esterO

C-OO

FGIOH

O PhEther

OHReduktion

OHzumindestens

eine Möglichkeit;sicherlich statistischesicherlich statistische

Reaktion


SyntheseSynthese

OH OH OH O Ph

H2,

Ni

Na,

Ph Br+

CrO3

OH OHPh Br

O Ph O Pheigentlich scheußlich, viele Isomere, aber: freier Alkohol leicht abtrennbar;

Oxidation zum Keton liefert aus dem Gemisch eine Verbindung!O

BrP(OEt)

OO

POO

P(OEt)3 O O

OPEtO OEt

NaOH

MgBr

CuI

OsO4,

NaIO4

O

O PhO PhaO

O Ph O Ph

NaOH O

EtOH O

Ph


Kettenverlängerung und verkürzungen einsetzenKettenverlängerung und -verkürzungen einsetzen

Beispiel:RetrosyntheseRetrosynthese

O O1 3-diCO

OCO2Et1 6

1,3 diCO CO2Et2

34

5

reconnectnicht möglich!

FGIFGI

O O O OCN C-C Br OHFGI FGI CO2Et

ReduktionReduktion

1,5-diCOO

Ketogruppe schützen!

CO2Et+

aktivieren!


SyntheseSynthese

OCH2(OEt)2,

O OCH2(OEt)2,

EtO 1. NaOH, H2O

2. H , Δ3. EtOH, H

CO2EtCO2Et

HO OH

H3. EtOH, HCO2Et

OO OO 1. TosCl, OO 1 HCl H O

CO2Et

OO LiAlH4OO

OH,

Pyridin

2. KCN

OOCN

1. HCl, H2O

2. EtOH, HCl

O O OCO2Et EtO


Alternative RetrosyntheseAlternative Retrosynthese

CO2EtO

FGAOH

α, βOH

CO Et2

CO2Et O CO2Et+

Alternative Syntheseaktivieren!

Alternative Synthese

OH 1. CH2(OEt)2,P idi Pi idi

OH OH

O

OPyridin, Piperidin,

HOAc

2. EtOH, HCO2Et

H2

Raney-Ni

CO2EtOH

CrO3

HOAc, y

O O OCO2Et EtO


Zusammenfassung der StrategieZusammenfassung der Strategie

1. Alle funktionellen Gruppen zu O-basierten Gruppen mit FGI umwandeln, z. B.zu OH, CO etc.; Freilegen des Kohlenstoffskeletts;

2. Alle difunktionellen Beziehungen erkennen;

3. Oxidationszustände der O-Funktionalitäten anpassen und 1,n-diCO-Trennungen vornehmen;

4. Falls notwendig, alle Trennungen durchspielen, bis eine „gute“ herauskommt;

5 Falls notwendig funktionelle Gruppen hinzufügen (FGA); Kohlenstoffkette5. Falls notwendig, funktionelle Gruppen hinzufügen (FGA); Kohlenstoffketteverlängern oder verkürzen, falls angebracht;

6 Falls ein schlechter“ Schritt (statistische Synthese Isomerentrennung etc )6. Falls ein „schlechter Schritt (statistische Synthese, Isomerentrennung, etc.)notwendig ist, dann diesen an den Anfang der Synthese (Ende Retrosynthese).

Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte HeterocyclenFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 29: Einführung in die RingsyntheseKapitel 29: Einführung in die Ringsynthese –gesättigte Heterocyclen

Kapitel 29: Einführung in die Ringsynthese – gesättigte Heterocyclen

Baldwinsche Regeln für RingschlußreaktionenBaldwinsche Regeln für Ringschlußreaktionen

Ringschlußreaktionen lassen sich empirisch klassifizieren in Abhängigkeit von derNatur des angreifenden Nukleophils und dem Ort des Angriffs.g p gDabei werden folgende Abkürzungen verwendet:

Tet: tetragonales Nukleophil, sp3, z. B. Amin, Hydroxy, Carbanion;Trig: trigonales Nukleophil, sp2, z. B. Enolat, Vinylanion;Dig: digonales Nukleophil, sp, z. B. Alkinanion;

Exo: angegriffenes Atom ist im gebildeten Ring, aktivierendes Element außerhalb;Endo: sowohl angegriffenes Atom als auch altivierendes Atom im gebildeten Ring.

Exo

Nu Y Nu Y

Exo

Nu Y Nu Y

Endo

Nu Y Nu Y


Regel 1Regel 1

a) Bei 3- bis 7-Ringsynthesen sind Exo-Tet-Prozesse günstig;b) Bei 5- und 6-Ringsynthesen sind Endo-Tet-Prozesse ungünstig;) g y g g;

Regel 2

a) Bei 3- bis 7-Ringsynthesen sind Exo-Trig-Prozesse günstig;) g y g g g;b) Bei 3- bis 5-Ringsynthesen sind Endo-Trig-Prozesse ungünstig;c) Bei 6- und 7-Ringsynthesen sind Endo-Trig-Prozesse günstig

R l 3Regel 3

a) Bei 3- und 4-Ringsynthesen sind Exo-Dig-Prozesse ungünstig;b) Bei 5- bis 7-Ringsynthesen sind Exo-Dig-Prozesse günstig;) g y g g g;c) Bei 3- bis 7-Ringsynthesen sind Endo-Dig-Prozesse günstig

Die Regeln leiten sich sowohl von empirischen Ergebnissen ab als auch durch Be-trachtung der wechselwirkenden Orbitale. „Ungünstig“ heißt hier, dass der Prozessschwieriger durch zu führen ist als ein „günstiger“.


E t h id d i t di F h d Güt d Üb l d h l i k d

Weitere Betrachtungen

Entscheidend ist die Frage nach der Güte der Überlappung der wechselwirkendenOrbitale.

Weitere Betrachtungen

Ringbildungen als intramolekulare Reaktionen sind gegenüber intermolekularenReaktionen üblicherweise aus entropischen Gründen kinetisch bevorzugt. Jenäher die beiden reaktiven Zentren liegen, um so wichtiger wird dieser Punkt.

Bildung von Ringen

Ringgröße Kinetik Thermodynamik NuE Nu

3

4

+++ -- -

NuE E

6-Ring: konformationelle Flexibilität ermöglicht5

6

++ ++ ++

6 Ring: konformationelle Flexibilität ermöglichtRingschluß

NuE

ENu Nu E

7 + ++ 4-Ring: auch bei günstigster Konformationgroßer Abstand der Bindungspartner


In Summe: 5-, 6- und 7-Ringe sind leicht zu machen und werden bevorzugt gebildet.3-Ringe sind ebenfalls gut zugänglich, thermodynamisch aber instabil und besitzenhohe Reaktivität (z. B. Epoxide).( p )4-Ringe bedürfen häufig besonderer Methoden und sind allgemein schwierig zusynthetisieren.

Beispiel:Beispiel:Synthese von n-Ringen nach Perkin

Br CO2EtEtOBrBr

n-2EtO2C CO2Et+

n-3

2

CO2EtEtO

4-Ring wird sehr langsam geformt!Interessante Beobachtung

BrBr

n-2EtO2C+

EtO

O O

CO2Et

O-Alkylierung zum 6-Ring!


Gesättigte und ungesättigte Heterocyclen BeispieleGesättigte und ungesättigte Heterocyclen – Beispiele

OHN

HN O O O NH

Oxiran Azirin Aziridin Oxetan Dioxetan Azetidin

O NH

SH

Oxolan Azolidin Thiol(THF) (Pyrrolidin) (Thiophen)

und viele mehr!


Gesättigte HeterocyclenGesättigte Heterocyclen

3-RingeR

CO3H

+ RO

R

Cl

+ R

MCPBA

RBr2, NaOH

ROH

BrNaOH

RO

Halogenhydrin

O OHR R O

R MgBr + R1 R2

ClR1 R2

Cl

R KOHR1

R2

R O

CO2EtO

Darzenssche Glycidestersynthese

Cl CO2EtNaOEt

Cl CO2EtRCHO

ClO

REtO2C

R

O


4-Ringe4-RingeRetrosynthese

N

CO2EtBr CO2Et

Br

O O

C-N

NR RNH2+ O O

Aminkommerziell erhältliche1 4-difunkt Verbindung1,4 difunkt. Verbindung

Br P BrRNH

CO2Et

Synthese – mit viel Glück!!!

O OBr2, Prot

Br CO2EtRNH2

N

2

RHell-Vollhard-Zielinsky und

Lacton-Spaltung

In seltenen Ausnahmefällen gelingt die Vierringbildung unter nukleophilen BedingungenIn seltenen Ausnahmefällen gelingt die Vierringbildung unter nukleophilen Bedingungen.

HO OTsNaH

O

H H H Ha


5-Ringe5 RingeRetrosynthese

C-S

XXC-X

OHHOSSulfid

XX OHHO

aus Butin-1,4-diol

OHHO ClClPCl3 Na2S

Synthese

OHHO ClCl SSulfolen

ähnlich auch für N-Derivate

Kleine Extra-Info:

ähnlich auch für N-Derivate

S

MCPBA

SO O

Δ

-SO2

„Butadien inder Flasche“


5-Ringe mit mehr als einem Heteroatom5-Ringe mit mehr als einem HeteroatomRetrosynthese

C-N

HN NHO

C-N

X

O

X O

O

HO

O

+ OC(OEt)2

beste TrennungO beste Trennung

Synthese

O OC(OEt)2

NaH

O

O

EtO

NH2NH2

HN NHO

O OC(OEt)2

Pyrazolon-Derivat;wichtige Bausteine in

M dik tMedikamenten


RetrosyntheseRetrosynthese

O CO2MeC-S

CO2MeO CO2MeO

SCl Cl Cl

schwieriges System!

„Bessere“ Retrosynthese

O CO2Me1 3 diCO CO2Me C SMeO2C SH

S

2 1,3-diCO

S

MeO2C2 C-S

+CO Me

kommerziell erhältlich

CO2Me

MeO C SH Pyridin CO2MeNaOMeSynthese

MeO2C SH + CO2Mey

S

MeO2C NaOMe

O CO2Me

S

2


5-Ringe mit mehr als einem Heteroatom über 1 3-dipolare Addition5-Ringe mit mehr als einem Heteroatom über 1,3-dipolare Addition

Viele 1,3-Dipole enthalten mehr als ein Heteroatom und eignen sich daher besondersgut für die Synthese von 5-Ring-Heterocyclen.

XY

ZR3

ZY

XR3

R1 R2 R1 R2

Beispiele:

NH

R1 R2 R1 R2

NNC N N

H Δ

-N2 R1 R2N2

O

Diazomethan aus: N NH2H3C

N O

KOH,

EtherC N N

H

H


Beispiele:Beispiele:

R1 R2 R1 R2

ON

R3 C N OR3

Nitril-OxidR R R R

ON

R3 C N O R3 Imin-Oxid;Nitron

R1 R2 R1 R2Nitron

OO

OO

OO O O

R1 R2 R1 R2 R1 R2

OX Y

+

Ozon/Ozonolyse



CO2Et

N O1,3-dipolare

N OCO2Et+

AdditionStereochemie definiert; spricht für konzertierte Reaktion! (s. DA-Reaktion)

Synthese

MCPBA 150 °C HgON N

O

H

NOH

NO

CO2EtCO2Et

N O


6-Ringe6 Ringe

Syntheseplanung abhängig von Oxidationsstufe gut, da 1,5-difunkt.; Ringschlussfast nicht zu vermeiden

O Baeyer-

X O

C-X

CO2EtX

O yVilliger (X = O)

X O XBeckmann(X = NH) H Trennung bei Retrosynthese

häufig am Anfang; zum Ende derSynthese Bindung knüpfen

X

C-X

XR RO

Synthese Bindung knüpfen

X XR ROH

X

C-X

XR RYH Trennung bei Retrosynthese

häufig am Ende; zu Beginn derSynthese Bindung knüpfen



HN C-N NH2O FGI CN

O

O O

2

Reduktion

CN

OO O O1,5-diCO CN

O

OSynthese

OOH1. H2, Raney-Ni,NaOH NaOH

CNO H2, Raney-Ni H

N

OOH2. H2SO4 CN

OMeOH

O

Ringschluß erfolgt unterden Reaktionsbedingungen


Beispiel: OC-N

Oα, β2 x O

3 x


NH 1,3-diX

3

Synthese

OO

O NH3,

CaCl2 NHH


OFGA

OCO2Et CO2EtEtO2C CO2Et

2 x +N

Phaktivieren N

Ph

1,3-diCO N

Ph

2 x 1,3-diX2 x +

Ph NH2

Synthese nach bekanntem Muster


6-Ringe mit mehr als einem Heteroatom6 Ringe mit mehr als einem HeteroatomHN O C-N

X+H2N O


NH

O

X

O

+NH2CO2H

Bei Heterocyclen mit mehr als einem Heteroatom wird häufig keine intramolekulare

S th

Bei Heterocyclen mit mehr als einem Heteroatom wird häufig keine intramolekulareCyclisierung angewendet, sondern eine Mehrkomponenten-Cyclokondensation!

+H2N O H ,

NH

HN O

Synthese

CO2H+

NH2 ΔNH

OZur Beachtung:

S S n-BuLi S S E S S

E

Ag

Zur Beachtung:

S S S S E S S g

(HgO)E CHO


7-Ringe teils mit mehr als einem Heteroatom7 Ringe, teils mit mehr als einem HeteroatomBeispiel:Retrosynthese NH FGA NH

O O

Reduktion Beckmann

ONH OH

NOH

H POO

LiAlH

Synthese

NH2OH,

H

H3PO4 NH LiAlH4 NH


N

N

ClO

C-N

NH

NH

ClO

Cl

Cl+O

NH

ClNClPh

NHClPh

Cl OClPh

bekannte Aromatenchemie

Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-RingeFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 30: (Kohlenstoff) 3 RingeKapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

Kapitel 30: (Kohlenstoff)-3-Ringe

CyclisierungenCyclisierungen

3-Ringbildung ist kinetisch begünstigt. Da 3-Ringe thermodynamisch instabil sind,verlaufen Ringbildungen über Carbonylkondensationen aufgrund ihrer inhärenteng g y gReversibilität nicht. In der Regel werden daher intramolekulare SN2-Reaktionen zumAufbau von3-Ringen angewendet.Beispiel:

OBr

OHO

OC-C FGI


RBr

RHO

R

O1,4-difunkt. OO + R

CO2Et

Synthese

OR

CO2EtO NaOEt

O

O

R

OHBr

ΔBr

O

R

Base

R

O

O Δ R Rfunktioniert gut,weil Anion stabilisiert!


Beispiel:

ΔO

ONaOH

O

O

OHCl O

Beispiel:Synthese

ClCl HO2C

ONaOH

O

ClCl


Cycloadditionen/InsertionenCycloadditionen/Insertionen

Beispiel:

Cyclopropylketone


O O2 x C-CR R O

R''HC

R''R'

Carben-addition R'

+ HCR''N2

S th

Stereochemiebestimmt Produkt

Synthese

O CH2N2 O h ν

R

R'O OR

ClO

R''

CH2N2HC

O

R''N2

h ν

oderAg

RHC

O

R'' R''

O

R'

Singulett-carben



O O O

2 x C-C

Carben

CHN2 OH

Malonester

C-C

Carben-addition

Malonester-synthese

Br OH OHOOHFGI FGI

R d kti

OHOFGI

D h d t tiReduktion Dehydratation

OHO

OH1,3-diCO O

+ H CO

+ H2COEt


SyntheseSynthese

OB Z CH CO Et

OEtO

OH

OEtO Br

BrZnCH2CO2Et OH SOCl2,

Pyridin

1. Na, EtOH

2. PBr3

CO2Et

CO2Et COOH O

Δ

EtO2C CO2Et

NaOEt

21. KOH, H2O

2. H ,

1. (COCl)2

2. CH2N2

CHN2

O

Cu



C-C FGI

OCOClFriedel-

CraftsCO2Et

Crafts

2 x C-C

+ HCO

Carben-addition

OEtN2

Retrosynthese sieht gut aus, aber:Synthese

O

+ HCO

OEtN2 CO2Et+

CO2Et

kann cyclisieren kann nichtcyclisieren!!


CyclopropaneCyclopropane

N

Synthesemethoden

H2C N N-N2

HC

H

CHCl3KOH

ClC

Cl Cl im Produkt mit Na/tBuOH entfernen!CHCl3Phasen-transfer-katalyse

Cl Cl Cl im Produkt mit Na/tBuOH entfernen!

+F2ClC-COONaΔ

FC

F NaCl + CO2

CH2I2Zn/Cu

ICH2ZnI Simmons-Smith-Reaktion; gut für allylische Alkohole

Carbenoid: Vorläufer eines Carbens

bei chiralen Systemen liegt der Dreiringauf der Seite der OH-Gruppe!



HO OH O2 x C-C

Carben

FGI

R d kti

α,β

Carben-addition

Reduktion

OFGA 2 x C-C

OEtO2C

EtO C

O

O1,5-diCO

OEtO2C

EtO2C CO2Et+

Synthese1,7-di-Carbonylverbindung!

OO

+NaOEt2 x O

O

EtO2CEtO2C NaOH

OHOOC

HOOC

EtO2C CO2Et


OHOOC

HOOC Δ

OHOOC

O

HOOC

NaBH4

OH CH2I2,Zn/Cu

HO

4

Abbau über Hoffmannschen Säureamidabbau,dann Diazoniumsalz verkochenodertrockenes Silbersalz der Carbonsäure mit Bromversetzen, erzeugt Alkylbromid, dieses am Endemit Na/tBuOH entfernen.


EpoxideEpoxideWeitere Herstellungsmethode

OM I B

OS MeI S I Base S

Schwefel-YlidAziridineHerstellungsmethoden

NaN3OH PPh3

OH HO

3

N3

PPh3

N-N2PPh3

H

HOH

NPPh3

O

N

PPh3

HO

N

PPh3

NH

NH

NH

NH + OPPh3

Kapitel 31: Synthese von DodecahedranFriedrichFriedrich--AlexanderAlexander--UniversitätUniversitätErlangenErlangen--NürnbergNürnberg




Kapitel 31: Synthese von Dodecahedran


CO2CH3H3CO2C

2 Di l

I2,

NaHCO3I

I

CO2CH32 x Diels-

Alder CO2CH3

NaHCO3

Iod-Lactonisierung

nach Corey

OO

OO

Racemat!!!

OHI

INaOCH3,

CH OH

Na2Cr2O7,

H SO O

OI

I Zn/Cu,

CH OH

Racemat!!!

OHOHO

O

CH3OHOMe

MeO

H2SO4 O OO

OMeMeO

CH3OH

O SPh2

OO

H

O OO

OMeMeO

OOO

OMeMeO

Epoxidbildungmit Trosts

Diphenylcyclopropyl-sulfoniumylid

Umalgerungzum 4-Ring-Keton

sulfoniumylid


CO2CH3

OO

O

H

Umlagerung OO

OOOO

OMeMeO

Umlagerungzum 4-Ring-Keton

OO

OMeMeOO

H3CO2C

CO CH CO CHab hier alle

H2O2

CO2CH3

OO

P4O10,

CO2CH3O

H2,

20 C-Atomevorhanden!

H3CO2C

OO H3CSO3H

H3CO2C

Bayer-Villiger-Oxidation Eaton-Eliminierung

und anschließende

OPd/C

Hydrierung nur vonAußenseite möglich!und anschließende

Sukh-Dev-Acylierung

CO2CH3

Außenseite möglich!

OCO2CH3

OH HNaBH4

OH HHCl,

CH OH

ClH H

H3CO2CO H H O H H

O

CH3OH

H3CO2CCl H H


CO2CH3 CO2CH3PhOH2C CO2CH3ClH H

1. Li/NH3,H H

PhOH2CH H

+

H3CO2CCl H H 2. PhOCH2Cl

(1 eq)H H

O

H H

HOCH2OPhReduktionen,

Enolatbildung,Alk li

zentrale Bindung weg!48%Alkylierung

CO2CH3

H HPhOH2C CO2CH3

H HPhOH2C

eg48%

H

H

H

H

h νH H

Homo-

TsOH

H H

O

H H

OH

Norrish-Cyclisierung

CO2CH3

H HPhOH2C

HN=NH

CO2CH3PhOH2C

H H

CH3OH

8 Ringe!


CO2CH3PhOH2C CHOPhOH2C PhOH2COH

2 3PhOH2C

1. DIBAL-H

2 PDC

PhOH2C

h ν

PhOH2C

2. PDC Homo-Norrish-

CyclisierungReduktion zumAlkohol, dann Oxidation zum

Ald h d9/12 Ringe!

Aldehyd9/ ge

1. Li/NH3,O

HOH2COH

PDC

OHC O

KOHEtOH

2. H

PDC KOH

Retro-Claisen

O

h

OH

h ν

Homo-Norrish-

1. TsOH

2. HN=NH

Cyclisierung es fehltnur noch

gestr. Bindung


Pd/CPd/C

250 °C

Platonische Kohlenwasserstoffe:

Tetrahedran, Cuban, Dodecahedran


I dIod-Lactonisierungg

nach Corey

I2, II

COOH NaHCO3 COO OOO


E idbild Umlagerungzum 4-Ring-Keton

Epoxidbildungmit Trosts g

Diphenylcyclopropyl-sulfoniumylid

SPh2 - Ph2S H

O

2

OPh2S

Ph2SO

-H

OH

OH

OH O

analog Pinakol-Umlagerung


Eaton EliminierungEaton-Eliminierungund anschließende

Sukh Dev AcylierungSukh-Dev-Acylierung

OO H

OHO

OHO -H

OHO H

O-H2O

-H

2O O


HomoHomo-Norrish-

CyclisierungCyclisierungO

h ν

OH

H h νH

HO

h ν OH

OH

HO h ν O

HOHNorrish II

H

Molekülsynthesen - FAU€¦ · Kapitel 1: Einführung Molekülsynthesen Vorlesung für...

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