Prof. Dr. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie

Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Universitäts-Klinikum Heidelberg

Molekulare Subtypen – welche

Bedeutung seit St. Gallen?

11. Tübinger Airport-Meeting, Stuttgart, 25. Januar 2013

Indikationsstellung zur Systemtherapie beim

primären Mammakarzinom (PBC)

1. Molekularer Subtyp bestimmt anhand

klinisch-pathologischer Parameter

(ER / PgR, HER2, Ki67 / G), sowie

2. Tumorausdehnung (TNM), Komorbidität,

Patientenpräferenz, wirtschaftliche und

soziale Faktoren

bestimmen die Wahl der Systemtherapie

Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011

Molekularer Subtyp Systemtherapie

Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011

Subtyp Luminal A Luminal B HER2

positiv

non-luminal

Triple negativ

duktal HER2 negativ HER2 positiv

†ER / PgR

hoch positiv

positiv positiv negativ negativ

‡HER2 negativ negativ positiv positiv negativ

Ki67 / G nieder

< 14% / G1

hoch

> 14% / G3 - - -

Häufigkeit 65% 10% 10% 15%

Therapie ET*

ET ± CT CT + T + ET

CT + T CT

† positiv, falls ERIHC und/oder PgRIHC 1% Tumorzellen positiv

‡ positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt)

oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien)

* Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.B. > 4Lk+

ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab

Ca. 40%

CT

Adjuvante Chemotherapie beim PBC

A+T-haltige Regime: TDocAC oder (F)ACT

– N+ER-: dosisdicht ACTPac (?)

– N+≥4Lk: dosisdicht/dosisintensiviert AETPacC A, Anthrazyklin; C, Cyclophosphamid; Doc, Docetaxel; E, Epirubicin; F, Fluorouracil; Pac,

Paclitaxel;

T, Taxan; dd, dosisdicht

Ausnahme:

– bei T < 1 cm individuelle Indikationsstellung nach zusätzlichen Risikofaktoren

– bei älteren Patientinnen (≥ 70J) Berücksichtigung des biologischen Alters, der Lebenserwartung

und der Komorbiditäten insb. kardiale Erkrankungen / Risikofaktoren1

1www.ago-online.org; 2EBCTCG. Lancet 379:432-44, 2012

Mortalitäts-Reduktion um ca. 1/3 unabhängig von

Alter, TN-Stadium und ER-Status2

Metaanalyse: Reduktion der Brustkrebsmortalität durch

adjuvante Chemotherapie

EBCTCG. Lancet 379:432-44, 2012

In ca. 20%

Untertherapie oder

Fehlbehandlung

In ca. 65%

Übertherapie

Mortalitäts-Reduktion um ca. 1/3 unabhängig von

Alter, TN-Stadium und ER-Status2

Molekularer Subtyp Systemtherapie

Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011

Subtyp Luminal A Luminal B HER2

positiv

non-luminal

Triple negativ

duktal HER2 negativ HER2 positiv

†ER / PgR

hoch positiv

positiv positiv negativ negativ

‡HER2 negativ negativ positiv positiv negativ

Ki67 / G nieder

< 14% / G1

hoch

> 14% / G3 - - -

Häufigkeit 65% (G2 ca. 50%) 10% 10% 15%

Therapie ET*

ET ± CT CT + T + ET

CT + T CT

† positiv, falls ERIHC und/oder PgRIHC 1% Tumorzellen positiv

‡ positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt)

oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien)

* Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.B. > 4Lk+

ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab

Ki67: Prognostische Bedeutung und

Schwellenwert beim PBC

Denkert C, et al. SABCS 2012 (abs S4-5), oral presentation

n = 1166

Ki67: Intra- and Interobserver-Variabilität

beim PBC

Nielsen TO, et al. SABCS 2012 (abs S4-6), oral presentation

Aulmann S, et al (submitted)

Ki67: Schwellenwert Heidelberg

Molekularer Subtyp Systemtherapie

Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 22:1736-47, 2011

Subtyp Luminal A Luminal B HER2

positiv

non-luminal

Triple negativ

duktal HER2 negativ HER2 positiv

†ER / PgR

hoch positiv

positiv positiv negativ negativ

‡HER2 negativ negativ positiv positiv negativ

Ki67 / G nieder

< 14% / G1

hoch

> 14% / G3 - - -

Häufigkeit 65% 10% 10% 15%

Therapie ET*

ET ± CT CT + T + ET

CT + T CT

† positiv, falls ERIHC und/oder PgRIHC 1% Tumorzellen positiv

‡ positiv (nach FDA-Guidelines), falls HER2IHC positiv (> 10% intensiv u. komplett gefärbt)

oder HER2FISH positiv (HER2/CEP17-Ratio > 2.0; > 4 Genkopien)

* Ausnahme: Fortgeschrittene Erkrankung mit z.B. > 4Lk+

ET, endokrine Therapie; CT, Chemotherapie; T, Trastuzumab

1Cheang M, et al. ASCO 2012 (abs. 1008); 2Bastien RR, et al. BMC Med Genomics 5:44, 2012

Assoziation der Expression von ER, PgR, HER2 mit

Intrinsischem Subtyp (PAM50) beim PBC (retrospektive Analysen)

2HER2+IHC HER2-EPAM50

(N=113)

1TNBCIHC BasalPAM50

(N=283)

Parker JS, et al. J Clin Oncol 27:1160-67, 2009

Intrinsischer Subtyp (PAM50) und Prognose beim PBC

(retrospektive Analyse) (N=710, N0, keine Systemtherapie)

Intrinsische

Signatur1,2

PAM503

Gen-Expressions-Signaturen (retrospektive Analysen)

1Perou CM, et al. Nature 406:747-52, 2000; 2Prat A, Perou CM. CM. Mol Oncol 5:5-23, 2011; 3Parker J S et al. J Clin

Oncol 27:1160-7, 2009; 4Van´t Veer L et al. Nature 415:530-6, 2002; 5Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011; 6Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004; 7Sotiriou C, et al. N Engl J Med 360; 790-800, 2009

Mammaprint4

Erwartete Reduktion der adjuvanten

Chemotherapie-Indikationen um

bis zu 30%7

RS = + 0.47 x HER Group Score

– 0.34 x ER Group Score

+ 1.04 x Proliferation Group Score

+ 0.10 x Invasion Group Score

+ 0.05 x CD68

– 0.08 x GSTM1

– 0.07 x BAG1

Category RS (0-100)

Low risk RS < 18

Int risk RS 18 - 30

High risk RS > 30

Endopredict5

Oncotype DX6

Stellungnahme der AGO Kommission Mamma

Scharl A für die Kommission Mamma der AGO e.V. Dtsch Arztebl 2012; 109(42): A-2085 / B-

1700 / C-1668

Kommerziell erhältliche neue prognostische Marker (keine oder streng definierte, rein endokrine adjuvante Therapie)

Mammaprint Oncotype

DX Endopredict

Populationen <61J, N0, pT1-21 N0, ER+,

(Stadium I-II)2

Post, ER+,

HER2-3

Adjuvante

Therapie keine Tamoxifen Tam AH

Gewebe Frisch Paraffin Paraffin

Zentrallabor ja ja nein

Prospektive

Studien (in grau: Ergebnisse

ausstehend)

MINDACT TAILORX

Plan B

Retrospektiv

analysierte

(Studien)kollektive

Kohorte

(N=307)

NSABP B-14

(N=668)

ABCSG 6

(N=378)

ABCSG 8

(N=1.324)

1Buyse M, et al. J Natl Cancer Inst 98:1183-92, 2006; 2Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26,

2004; 3Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011

Kommerziell erhältliche neue prognostische Marker (keine oder streng definierte, rein endokrine adjuvante Therapie)

Mammaprint Oncotype

DX Endopredict Femtelle

Populationen <61J, N0, pT1-21 N0, ER+,

(Stadium I-II)2

Post, ER+,

HER2-3 N04,5

Adjuvante

Therapie keine Tamoxifen Tam AH keine

Gewebe Frisch Paraffin Paraffin Frisch

Zentrallabor ja ja nein nein

Prospektive

Studien (in grau: Ergebnisse

ausstehend)

MINDACT TAILORX

Plan B

ChemoN0

(N=374)

NNBC3

Plan B

Retrospektiv

analysierte

(Studien)kollektive

Kohorte

(N=307)

NSABP B-14

(N=668)

ABCSG 6

(N=378)

ABCSG 8

(N=1.324)

Meta-Analyse

(N=2.864)

1Buyse M, et al. J Natl Cancer Inst 98:1183-92, 2006; 2Paik S et al. N Engl J Med 351:2817-26,

2004; 3Filipits M, et al. Clin Cancer Res 17:6012-20, 2011; 4Jänicke F, et al. J Natl Cancer Inst

93:913-20, 2001; 5Look MP, et al. J Natl Cancer Inst 94:116-28, 2002

Cuzick J, et al. J Clin Oncol 29:4273-8, 2011

Oncotype DX im Vergleich zu ER, PgR, HER2 und Ki-67 zentral bestimmt

(IHC4-Score, retrospektive Analyse aus ATAC)

Vorhersage der distanten Metastasierung nach Tam oder AH bei

≥65J pT1c pN0 ER+ G3

Q1 IHC4Score- 30 Q3 IHC4Score+ 30

Prognostische Information von

ER, PgR, HER2, Ki-67 zentral bestimmt (IHC4 Score) Recurrence Score

• Wir brauchen neue Marker, um die massive Über-, Unter- und Fehlbehandlung (bez.

der adjuvanten Chemotherapie ca. 85%) zu reduzieren.

• Die Definition des molekularen Subtypes anhand der Expression von ER, PgR, HER2

und Ki-67 bzw. des Gradings ist der derzeit beste Weg, aber sehr ungenau

(Chemotherapie-Indikation bei ca. 40%). Qualitäts-Sicherung durch Ringversuche!

Eigenen Schwellenwert validieren!

• Neue molekulare Marker wie die Gensignaturen müssen ihren Zusatznutzen noch

beweisen. Bisher existieren nur Daten aus retrospektiven Analysen, daher NUR

Anwendung im begründeten Einzelfall (N0, ER+, HER2-, uPA/PAI-1 nicht verfügbar,

keine Risikofaktoren wie G3, L1/V1, T3/4, Alter <35 ect.).

• Selbst und gerade

(1) die von FDA zugelassenen Amsterdam Signatur (Mammaprint®) bzw.

(2) der von ASCO empfohlene Recurrence Score (Oncotype DX®)

müssen in prospektiven Studien (MINDACT, TAILORx) noch beweisen, dass sie den

etablierten klinisch-pathologischen Faktoren überlegen sind bzw. einen klinisch

relevanten Zusatznutzen haben.

• Aber: Neue Marker/Signaturen werden die Heterogenität des Mammakarzinoms

sicher besser abbilden und neue therapierelevante Subgruppen definieren.

Molekulare Subtypen –

welche Bedeutung seit St. Gallen?

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Heidelberg

Varga Z, et al. Plos One 7, e37379, 2012

Bei der Ki67-Bestimmung beim PBC

gibt es eine hohe INterobeserver-Variabilität

Ki67: Hohe Interobserver-Variabilität

beim PBC

Heterogenität des TNBC

Subtypen, Zielstrukturen, therapeutische Ansätze

Pietenpol JA, et al. SABCS 2013 (ES2-1), oral presentation