Mukopolysaccharidose (MPS) TYP VII (Sly Syndrom) · 2 MPS VII Fallbeschreibung Patientengeschichte...

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MUKOPOLYSACCHARIDOSE TYP VII (Sly Syndrom)

2

MPS VII Fallbeschreibung

Patientengeschichte und Präsentation

• Männliches Neugeborenes, termingerechte Geburt, Kind nicht blutsverwandter Eltern, mit 2

gesunden Geschwistern

• Pränataler Verlauf:

• Ultraschall in der 24. Schwangerschaftswoche: Hydrops fetalis

• Amniozentese: Unauffälliger männlicher Karyotyp

• Infektion und immunologische Ursachen ausgeschlossen

MPS = Mukopolysaccharidose

Whybra C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86.

Alter:

3


Patientengeschichte und Präsentation



Bei Geburt

• Gewicht: 3.250 g

• Größe: 48 cm

• Kopfumfang: 36 cm

• Apgar-Score: 9/9/10

• pH Nabelarterie: 7.24

Untersuchungsergebnisse:

• Spontane Atmung

• unauffälliges Erscheinungsbild

• Neonatale Cholestase und Neugeborenenikterus,

direktes Bilirubin erhöht

• Leichte Hepatosplenomegalie, aber kein

erkennbarer Aszites, kein Pleuraerguss

• Beidseitige Inguinalhernie

Alter:

4


MPS = Mukopolysaccharidose; IDA = Iminodiessigsäure


Klinische Untersuchung:

• Ophthalmologische Untersuchung: Unauffälliger Befund

• Echokardiographie: Normalbefund

• Hepato-IDA-Szintigraphie: Neonatale Cholestase und Neugeborenenikterus, direktes Bilirubin erhöht

• Leberbiopsie: (+) Schaumzellen→ Verdacht auf M. Niemann Pick

• Enzymaktivitätsmessung im Blut: normale Enzymaktivität für Sphingomyelinase, β-Glucosidase (ß-Glucocerebrosidase), Sialidase und saure Lipase → M. Niemann Pick A, M. Gaucher, Mukolipidose Typ I, und saure Lipase Defizienz (LAL-D) ausgeschlossen

• Aber: Filipin-Färbung: positiv

Alter:

5


MPS = Mukopolysaccharidose; NPC = Morbus Niemann-Pick Typ C.


Follow-up:

• Der Patient zeigt eine nahezu normale neurologische Entwicklung bis auf eine leicht verzögerte

Sprachentwicklung

• leichte Gelenkkontrakturen

• bilaterale avaskuläre Femurkopfenekrose

8 JahreAlter:

6


MPS = Mukopolysaccharidose; NPC = Morbus Niemann-Pick Typ C *0.0069 mU/mL


Follow-up:

• Der Patient nahm an einer Studie zur Substratreduktions-Therapie für NPC in einer Spezialklinik teil

• Untersuchungsergebnisse:

• keine erhöhte Chitotriosidase und keine für NPC typischen horizontalen Sakkaden

• Die ophthalmologische Untersuchung zeigte eine Hornhauteintrübung

• Röntgenologisch Hüftdysplasie bds

• Detektion eines β-Glucuronidase-Mangels*

Diagnose einer MPS VII gestellt

Alter:

7

Mukopolysaccharidosen & Glykosaminoglykane

• Mukopolysaccharidosen (MPS) sind

eine Gruppe erblicher lysosomaler

Speichererkrankungen1,2

• MPS sind charakterisiert durch2:

• Defekte der am Glykosaminoglykan (GAG)-Katabolismus beteiligten Enzyme

• Akkumulation von GAG in den Lysosomen der Organe

• Erhöhte Ausscheidung von GAGs im Urin

11 verschiedene Enzymdefekte lösen 7

MPS-Haupttypen aus2

Typ Synonym EnzymdefektBetroffene

GAG

MPS IHurler, Hurler-Scheie,

Scheie-Syndromα-L-Iduronidase DS, HS

MPS II Hunter-Syndrom Iduronate-2-sulfatase DS, HS

MPS IIISanfilippo A, B, C, D

Syndrom

A) Heparan N-sulfatase

B) α-N-Acetylglucosaminidase

C) Acetyl CoA:α-glucosaminide acetyltransferase

D) N-Acetylglucosamin-6-sulfatase

HS

MPS IV Morquio A, B Syndrom

A) N-Acetylgalactosamin-

6-sulfatase

B) ß-Galactosidase

KS, CS

KS

MPS VIMaroteaux-Lamy

Syndrom

N-Acetylgalactosamin-

4-sulfatase (Arylsulfatase B)DS

MPS VII Sly-Syndrom ß-Glucuronidase DS, HS, CS

MPS IX“Hyaluronidase

Mangel”Hyaluronoglucosaminidase-1 HA

CS = Chondroitinsulfat; DS = Dermatansulfat; GAG = Glykosaminoglykan; HA = Hyaluronan; HS = Heparansulfat; KS = Keratansulfat

1. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.

8

MPS VII (Sly-Syndrom) ist eine progressiv und extrem

heterogen verlaufende Stoffwechselerkrankung.

Sie wird durch einen genetisch bedingten Mangel des

lysosomalen Enzyms β-Glucuronidase ausgelöst1,2

• Mangel an β-Glucuronidase führt zu systemischer

Akkumulation von Glykosaminoglykanen (GAG) in den

Lysosomen zahlreicher Gewebe.

• Dies verursacht:1,3

• Dysfunktion von Organen

• Kognitive Beeinträchtigung

• Verringerte Lebenserwartung

• MPS VII wurde erstmals beschrieben durch William Sly (1973)4

MPS VII

Normal Glut1 DS

Männliches Kind mit Kleinwuchs, Hepatosplenomegalie,

Nabelbruch und progressiven Skelettdeformationen im

Alter von 1 Jahr (L) und 2 Jahren (R)4


1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 3. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4;

4. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249

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Epidemiologie

MPS VII ist eine seltene Erkrankung1

• Es wird vermutet, dass die Prävalenz weltweit

bei 1:300,000 – 1:2,000,000 liegt2

• Tatsächliche Inzidenz und Prävalenz vermutlich

unterschätzt:

• Patienten mit schneller Krankheitsprogression und

idiopathischem nicht-immunologischem Hydrops

fetalis (NIHF) könnten vor Erstellung einer

Diagnose versterben1

• Patienten mit langsamer Krankheitsprogression

möglicherweise nicht diagnostiziert3

1:300,000 – 1:2,000,000

MPS = Mukopolysaccharidose; NIHF = Nicht-immunologischer Hydrops fetalis.

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Ultragenyx Website. www.Ultragenyx.com/pipeline/rhGUS. Accessed June 28, 2017; 3. Muenzer. Rheumatology (Oxford).

2011;50(suppl 5):v4.

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Vererbung der MPS VII

MPS VII wird autosomal rezessiv vererbt1

• Die Krankheit kommt nur zum Ausbruch, wenn zwei mutierte Allele des GUSB-Gens,

je eines von jedem Elternteil, an das Kind weitergegeben werden.2

BetroffenÜberträger,

Nicht

betroffen

Kein

Überträger


1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249; 3. Vento and Pappa. Neurotherapeutics. 2013;10:243.

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Glykosaminoglykane

Glykosaminoglykane (GAG) sind wichtige Bestandteile der extrazellulären

Matrix und werden von spezifischen lysosomalen Enzymen abgebaut1,2

• GAG sind lange, linear aufgebaute, heterogenePolysaccharide mit repetitiven Disaccharid-Einheiten1

• GAG binden durch kovalente Verknüpfung mit Proteinen Proteoglykane1

Xyl

Gal

GalNAc

GlcA

GlcNac

IdoA

Chondroitinsulfat

Dermatansulfat

Heparansulfat

1. Souza-Fernandes et al. Crit Care. 2006;10:237; 2. Muenzer.

Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.

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GAG Akkumulation bei MPS VII

Bei MPS VII führt der Mangel an β-Glucuronidase zu einer lysosomalen GAG-Akkumulation,

die zelluläre Schäden und somit Organdysfunktionen auslöst1,2

GAG = Glykosaminoglykan; MPS = Mukopolysaccharidose.

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford).

2011;50(suppl 5):v4; 3. Young et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6720.

Normale GAG Degradation in Lysosomen

Akkumulation partiell degradierter GAG

in Lysosomen und Geweben

Zell- und Organ-

Dysfunktion3

Gesunde Zelle3

Chondroitin

Dermatan

Heparan

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Pathophysiologie der MPS VII

GAG = Glykosaminoglykan; MPS = Mukopolysaccharidose.

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.

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Die häufigsten klinischen Symptome der MPS VIIBasierend auf Information über 46 Patienten aus Ärztebefragung1

MPS = Mukopolysaccharidose. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.

• Atemwegsinfektionen (69%) • Gingivahypertrophie (57%)

• Häufige Otitis media (52%) • Kleine, weit

auseinanderstehende Zähne

(57%)

• Schnarchen (68%) • Abnormale Dentition (50%)

• Vergrößerte Zunge (64%) • Sensorineuraler Gehörverlust

(41%)

• Verringerte Lungenfunktion

(71%)

• Chronische Bronchitis (29%)

• Obstruktive

Atemwegserkrankung

(44%)

• Herzklappenerkrankung (50%)

• Schlafapnoe (35%) • Kardiomyopathie (37%)

• Kurzer Rumpf (88%) • Deformationen im Brustbereich

(78%)

• Pectus carinatum/

excavatum (85%)

• Hepatomegalie/

Splenomegalie (75%)

• Wachstumsverzögerung

(79%)

• Nabel- und/oder Leistenbruch

(61%)

• Begrenztes Vokabular (94%)

• Mentale Retardierung (86%)

Augen• Hornhauteintrübung (63%) • Sehbehinderung (37%)

• Buschige Augenbrauen (52%) • Photosensitivität (30%)

• “Grobe” Gesichtszüge (87%) • Kurzer Hals (78%)

• Makrocephalus (87%) • Grobes Haar (60%)

• Dysostosis multiplex (90%) • Kyphose (68%)

• Eingeschränkter

Gelenkradius(85%)

• Gibbus (63%)

• Gelenkkontrakturen (84%) • Klopfknie (63%)

• Eingeschrönkte

Beweglichkeit(78%)

• Hüftdysplasie (53%)

• Steifigkeit (72%) • Krallenhände (56%)

• Skoliose (69%) • Gebogene Finger (54%)

• Non-immune Hydrops fetalis

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MPS VII: Klinisches Spektrum

MPS VII ist eine heterogen verlaufende Erkrankung, deren klinisches Bild ein

breites Spektrum von Verlaufsformen und Symptomen umfasst1,2

Langsame

Krankheitsprogression

Leichte

Skelettdeformationen

Normale oder nur leicht

reduzierte Intelligenz

Längere

Lebenserwartung


1.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 2. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.

16

Heterogener Krankheitsverlauf bei MPS VII

MPS VII ist eine chronische, progredient verlaufende Erkrankung mit sehr

unterschiedlichen Manifestationen1

• MPS VII Patient langsamer Krankheitsprogression1

• Hydrops fetalis in Vorgeschichte

• Entwicklung kognitiver Beeinträchtigung, Hepatosplenomegalie, obstruktive Atemwegserkrankung, Herzklappenanomalien, Skelettdeformationen einschließlich Hüftdysplasie

• MPS VII Patient mit schneller Krankheitsprogression2,3

• Hydrops fetalis in Vorgeschichte, Diagnose im Alter von 18 Monaten

• Entwicklung schwerer Rückenmarkskompression, Hepatosplenomegalie, progressive Herzklappenveränderungen, Atembeschwerden, Tracheotomie und ständiger Sauerstoffzufuhr

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Fox et al. Mol Genet Metab. 2015;114:203; 3. Ultragenyx. Data on file.

4 Jahre2.5 Jahre 12 Jahre

3 Jahre6 Monate 11 Jahre

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Initiale Symptome der MPS VII

Symptome der MPS VII treten vor oder nach der Geburt auf1

Klinische Symptome der MPS VII (N=46)1

MPS = Mukopolysaccharidose.

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Ultragenyx. Data on file; 3. EURORAD Radiological Case Database. http://eurorad.org/eurorad/case.php?id=3315.

Accessed June 28, 2017; 4. Gort et al. Prenat Diagn. 2012;32:1139.

34

1 1 2

37%

61%

63%

69%

71%

75%

79%

86%

87%

90%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Kardiomyopathien

Hernien

Hornhauteintrübung

Atemwegsinfektionen

Verringerte Lungenfunktion

Hepatosplenomegalie

Wachstumsverzögerung

Mentale Retardierung

"Grobe" Gesichtszüge

Dysostosis multiplex

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Hydrops Fetalis

Ein Hydrops fetalis ist eine ernste fetale Komplikation

mit abnormaler Flüssigkeitsansammlung

in ≥ 2 fetalen Körperhöhlen1

• Charakterisiert durch1:

• Aszites

• Pleura- und/oder Perikarderguss

• Hautödem

• Immunologischer vs. nicht-immunologischer Hydrops Fetalis1:

• Immunologisch – verursacht durch Rh-Alloimmunisierung

• Nicht-immunologisch – andere Ursachen (z.B. MPS VII)

Subkutanes Ödem (A) und Hydrothorax

(B) in einem Fötus mit NIHF und MPS VII2

B

A

1. Whybra et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:86; 2. Gort L, et al. Prenat Diagn. 2012;32:1139.

19

Nicht-immunologischer Hydrops Fetalis (NIHF) und MPS VII

Wird ein NIHF diagnostiziert kann dies

ein Hinweis auf eine lysosomale

Speicherkrankheit oder MPS VII sein2,3

• Ca. 40% aller MPS VII-Patienten haben eine NIHF-

Vorgeschichte1

• Mehr als 50% der Patienten mit einem NIHF in der

Vorgeschichte überleben das Kleinkindesalter1

• Ein NIHF erlaubt keine Vorhersage des klinischen

Verlaufs einer MPS VII1

18%

23%

59 %

Neugeborene mit NIHF

Kinder oder Jugendliche mit NIHF Vorgeschichte

Keine NIHF Vorgeschichte bekannt

41%

NIHF = Nicht-immunologischer Hydrops fetalis; MPS = Mukopolysaccharidose.

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2. Vianey-Saban C, et al. J Inherit Metab Dis. 2016;39:611; 3. Gimovsky et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:281.

20

Diagnostischer Algorithmus bei NIHF

Bei der Abklärung eines NIHF sollte

unbedingt an LSD gedacht werden2

MPS VII 20%

M. Gaucher 17.1%

GM1-Gangliosidose 14.3%

Sialidose 11.4%

MPS, nicht spezifiziert 11.4%

M. Niemann-Pick Typ C 8.5%

Galactosialidose 5.7%

Infantile Sialinsäurespreicherkrankheit 2.9%

M. Niemann-Pick Typ A 2.9%

MPS IVa 2.9%

Mukolipidose II 2.9%

aCytomegalovirus, Toxoplasmose, Parvovirus.

NIHF = nicht-immunologischer Hydrops fetalis; PCR = Polymerasekettenreaktion; DNA = Desoxyribonucleinsäure; MCA = Arteria cerebri media; FBS = Fetal

blood sampling; AF = Amniotic Fluid (Fruchtwasser); LSD = Lysosomale Speichererkrankung; MPS = Mukopolysaccharidose.

1. Norton et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:127; 2.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 3. Gimovsky et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:281.

NIHF1

NormalAbnormale Struktur

NormalAnämisch

Lysosomaler Enzymtest

Amniozentese/FBS

Amniozentese/FBS

ohne Befund

Amniozentese

ohne Befund

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Diagnose der MPS VII

Ursachen der verzögerten

Diagnosestellung2,3

• Seltenheit der Erkrankung

• Heterogene, unspezifische Symptome

• Fehlende Disease Awareness

• In einer sektorübergreifenden Analyse

publizierter, postnatal diagnostizierter MPS VII-

Fälle (n=53) war das mediane Alter zum

Zeitpunkt der Diagnose 11 Monate2

unter 1 Jahr

1-3 Jahre

3-5 Jahre

5-10 Jahre

über 10 Jahre

Unbekannt

Zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Erstellung einer MPS VII-Diagnose kann viel Zeit verstreichen1


1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 2.Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 3. Vieira et al. Am J Med Genet A. 2008;146A:1741.

34%

16%11%

20%

12%

7%

22

Diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf MPS

Die Diagnose der MPS VII erfordert

eine genaue Anamnese,

Laboruntersuchungen und einen

genetischen Test1

• Bei jedem Verdacht auf eine MPS sollte eine

frühzeitige Überweisung an ein Fachzentrum

für metabolische Erkrankungen zur Abklärung

erfolgen1

• Analyse der GAG-Ausscheidung im Urin meist

erster Schritt bei der Diagnosestellung1

• Enzymaktivitäts-Test gilt als Goldstandard zur Erstellung einer Diagnose einer MPS2

MPS = Mukopolysaccharidose; GAG = Glykosaminoglykan; DS = Dermatansulfat; HS = Heparansulfat; KS = Keratansulfat.

1. Lehman et al. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v41; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4.

Überweisung an metabolischen

Spezialisten

Klinische Anamnese

Geschwister von MPS Patienten

Gentest

GAG im Urin

Enzymaktivität

Diagnose

Quantitativ (altersspez.)

Qualitativ (DS, HS, KS)

Multiple Enzyme

23

Skelettdeformationen bei MPS VII

Skelettdysplasie oder Dysostosis multiplex

liegen bei 90% der Patienten mit MPS VII vor1

• Skelettdeformitäten an Wirbelsäule und Brustwand zeigen

Progredienz mit zunehmendem Alter und verursachen oft

Atembeschwerden

• Eine Hüftdysplasie ist häufig - und meist mit Schmerzen

beim Gehen und eingeschränkter Beweglichkeit

verbunden

• Einige Patienten sind schon im Alter von 10 Jahren auf

einen Rollstuhl angewiesen

MPS VII Patient mit leichter Skoliose (A), irreguläremWachstum vorderer Wirbelkörper (B), Hüftsubluxation(C) und Erosion des Femurkopfes


1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.

24

Überleben mit MPS VIIBasiert auf Informationen über 56 Patienten aus Ärztebefragungen1

Patienten mit MPS VII haben eine reduzierte Lebenserwartung1

MPS = Mukopolysaccharidose; KMT = Knochenmarktransplantation

1. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.

Ursachen: Herzerkrankung,

Atemversagen und/oder obstruktive

Atemwegserkrankung,

Aspiration/Herzinfarkt

Ursache: Eingeschrönkte

Lungenfunktion

Ursachen: Herzerkrankung,

Komplikationen der KMT und

Lungenversagen

Ursache: Obstruktive

Atemwegserkrankung

Ursachen: Komplikationen von Hydrops

fetalis und Frühgeburt, Atem- und

Nierenversagen

10%

15%

15%

5%

5%

25

Behandlungsziele

Behandlungsziele bei Patienten mit MPS VII:

1. Frühzeitige Diagnose ermöglicht frühzeitige Intervention1

1. Verzögerung der Progression von Organschäden, Behandlung von

Komplikationen2

1. Minimierung der krankheitsbedingten Einschränkungen der körperlichen

Funktion und der Lebensqualität3


1. Lehman et al. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v41; 2. Giugliani et al. Genet Mol Biol. 2010;33:589; 3. Hendriksz et al. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:119.

26

Behandlungsstrategien bei MPS VII

• Patienten mit MPS VII benötigen individuelle palliative und symptomatische Behandlung

eines multidisziplinären Teams2


1. Fox et al. Mol Genet Metab. 2015;114:203; 2. Giugliani et al. Genet Mol Biol. 2010;33:589.

Rehabilitations-

medizinPulmonologie

SprachtherapiePhysikalische

TherapieNeurochirurgie

OrthopädieKardiologie Ophthalmologie

Otorhino-

laryngologie

Beschäftigungs-Therapie

Psychologie

Anästhesiologie

27

Symptomatische Behandlung bei Mukopolysaccharidosen

Unterstützende Behandlung der

Komorbiditäten zur Verbesserung der

Lebensqualität1

• Patienten mit MPS VII haben hohe Belastung

durch operative Eingriffe die häufigsten sind:2

• OP von Hernien

• Hüftersatz

• Spondylodese

• Patienten mit MPS haben generell einen

erhöhten Bedarf für chirurgische Eingiffe1

• Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes

Narkoserisiko


1. Valayannopoulos and Wijburg. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v49; 2. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403.

Skelett-deformationen

Orthopädische Chirurgie

Herzklappen-erkrankung

Herzklappenersatz, Valvuloplastie

Hornhauttrübung Hornhauttransplantation

Taubheit Hörgerät, Paukenröhrchen

Gelenkprobleme Physiotherapie

Sprachprobleme Hörgerät, Sprachtherapie

ObstruktiveSchlafapnoe/

Obstruktion der Atemwege

Tonsillektomie, Adenoidektomie, Tracheotomie

Kontinuierliche SauerstoffbeatmungAntibiotika, Asthmamedikation, schleimhautabschwellende Medikamente

Otitis media Pauekenröhrcheneinlage

Rückenmarks-kompression

Dekompression

Hernien Operative Behandlung

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Kausale Behandlungsmöglicheiten bei Mukopolysaccharidosen - Enzymersatztherapie

MPS Typ Name Enzymdefekt GAG zugelassene Therapie

MPS IMorbus Hurler (schwere Form)

Morbus Scheie (attenuiert)Morbus Hurler-Scheie

α-L-IduronidaseDermatansulfatHeparansulfat

EET: Laronidase (seit 2003)HSCT vor dem 2. Lebensjahr

MPS IIMorbus Hunter

(neuropathische / nicht neuropathische Form)

Iduronat-2-SulfataseDermatansulfatHeparansulfat

EET: Idursulfase (seit 2006)

MPS III

Morbus Sanfilippo A Heparan N-Sulfatase Heparansulfat

Morbus Sanfilippo B α-N-Acetylglukosaminidase Heparansulfat

Morbus Sanfilippo C α-Glucosaminid-Acetyltransferase Heparansulfat

Morbus Sanfilippo D N-Acetylglukosamin-6-Sulfatase Heparansulfat

MPS IV

Morbus Morquio A Galaktose-6-SulfataseKeratansulfat

ChondroitinsulfatEET: Elosulfase Alfa (seit

2014)

Morbus Morquio B β-Galaktosidase Keratansulfat

MPS VI Morbus Maroteaux-Lamy Arylsulfatase BDermatansulfat

ChondroitinsulfatEET: Galsulfase (seit 2005)

MPS VII Morbus Sly ß-GlucuronidaseDermatansulfatHeparansulfat

Chondroitinsulfat

EET: ß-Glucuronidase(Zulassungsantrag läuft)

MPS IX Morbus Natowicz Hyaluronidase Hyaluronan

EET: Enzymersatztherapie, HSCT: Stammzelltransplantation , GAG: Glykosaminoglykan; Tabelle modifiziert nach Lampe et al, DÄB XX,XXX 2018

29

Enzymersatztherapie (EET) beibei Mukopolysaccharidose Typ VII

Derzeit läuft das Zulassungsverfahren für Vestronidase alfa (rh-ß-Glucuronidase) .

Dies ist die humane rekombinante Form des defizienten lysosomalen Enzyms

β-Glucuronidase.

• Für Vestronidase alfa ist die Zulassung zur Behandlung der Mukopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly

Syndrom) bei der EMA beantragt.

• Wie bei den bereits zugelassenen EETs erfolgt die Gabe durch eine mehrstündige Infusion.

• Die Dosierung ist ebenfalls gewichtsabhängig.1 Die Gabe erfolgt alle zwei Wochen.

• Weder nicht-neutralisierende noch neutralisierende Antikörper gegen Vestronidase alfa

beeinträchtigten die Reduktion der GAG durch im Urin1.

1. SmPC Mepsevii; GAG: Glykosaminoglykane

30

Zusammenfassung

MPS sind eine Gruppe erblicher lysosomaler Speichererkrankungen1,2

MPS VII (Sly-Syndrom) ist eine progressiv und extrem heterogen verlaufende

Stoffwechselerkrankung3,5

Ausgelöst durch genetisch bedingten Mangel an lysosomalem Enzym β-Glucuronidase1,3

Prävalenz liegt weltweit bei ca. 1:300.000 – 1:2.000.0004

MPS VII wird autosomal rezessiv vererbt5

Mangel an β-Glucuronidase führt zur lysosomalen GAG-Akkumulation,

die zelluläre Schäden und somit Organdysfunktionen auslöst2,5

Klinisches Bild der MPS VII zeigt ein breites Spektrum von Verlaufsformen und Symptomen2,5

Skelettdysplasie oder Dysostosis multiplex bei 90% der Patienten mit MPS VII5

Ein NIHF kann ein Hinweis auf eine lysosomale Speicherkrankheit oder MPS VII sein6,7

Derzeit nur symptomatische Therapie möglich

Enzymersatztherapie mit Vestronidase alfa derzeit im Zulassungsverfahren

1. Sly et al. J Pediatr. 1973;82:249; 2. Muenzer. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v4; 3. Zielonka et al. Genet Med. 2017;19, 983–988; 4. Ultragenyx

Website.www.Ultragenyx.com/pipeline/rhGUS. Accessed June 28, 2017; 5. Montaño et al. J Med Genet. 2016;53:403; 6. Vianey-Saban C, et al. J Inherit Metab Dis.

2016;39:611; 7. Gimovsky et al. Am J Obstet Gynecol. 2015;212:281.

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