Mukositisgeneralisierte therapiebedingte Entzündung des Gastrointestinaltraktes

Symposium Sächsische Krebsgesellschaft

17.04.2010Regina Herbst Klinikum Chemnitz GmbH

Mukositis Ursachen• Radiatio (bei 97% unter Strahlentherapie im

Kopf- Hals- Bereich – bis zu 8 Wo. anhaltend)

• Chemotherapie – dosisabhängig (>70% der Stammzelltransplantationspat. entwickeln eine schwere orale Mukositis; bei knapp 40% bei Chemo- Pat. (ohne Hochdosis) tritt eine orale Mukositis auf

• GVHD

• Infektionen in

Agranulozytose

Mechanismen der Mukosaschädigung

• Irreversible Schädigung der Epithelzellen durch die Zellgifte selbst

• Schädigung auf der Ebene des Gefäß-Bindegewebssystems

• 5-7 Tage nach Applikation der Chemotherapie; Dauer Tage bis Wochen

• Hinweise auf genetische Prädisposition

• Schleimhautinfektionen bei gleichzeitig bestehender Neutropenie (Bakterien, Pilze Viren)

• Weitere Risikofaktoren: schlechter Zustand von Zähnen, Zahnfleisch, schlecht sitzende Prothesen

Guidelines

• Multinational Association for Supportive Care in Cancer – MASCC, update 2006

mascc.org

• Arbeitsgruppe Supportivtherapie in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin (ASORS) der DKG-Leitlinien zur Mukositis 2008 www.asors.de

MASCC Guidelines 2006www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• Expertengremium der MASCC und der ISOO

Auswertung der Literatur zum Thema Mukositis 1966- Mai

2005: >500.000 Arbeiten gesichtet und von 36 Experten

evaluiert

Komplexer Entstehungsmechanismus mit primärer Schädigung

des Gefäß- Bindegewebssystems - 5Phasen:

Initiierung

Hochregulierung und Erzeugung von Messenger-Signalen

Signalübertragung und Amplifikation

Ulzeration und Inflammation

Wundheilung

Mukositis ist ein komplexer Prozess – Zusammenfassung

Modell der Pathogenese auf Basis multipler Mechanismen

Adaptiert nach Sonis ST. Cancer. 2004;4:277-284.

WHO-Skala zur Beurteilung der

oralen Mukositis

1World Health Organization.

Handbook for reporting results of cancer treatment. 1979;pp. 15-22.

Mukositis so

ausgedehnt,

dass eine orale

Ernährung nicht

möglich ist

Ulzeration,

ausgeweitete

Erytheme,

Patient kann

keine feste

Nahrung

schlucken

Erythem,

Ulzeration,

Patient kann

feste

Nahrung

schlucken

Entzündung

und

Erythem

Nicht

vorhanden

WHO

Orale

Toxizität

Skala1

43210

Grad

Skala

WHO = World Health Organization

Schwellenwert für ulzerative orale Mukositis

Schwellenwert für schwereorale Mukositis

....gehört zu den für den Pat. am meisten belastenden Nebenwirkungen

Zytostatika mit Mukositis als spezifischer Toxizität

• Anthracycline, auch

liposomal

• Bleomycin

• Chlorambucil

• Cytarabin

• Dactinomycin

• Taxane

• Vinblastin, Vindesin

• Etoposid (Hochdosis)

• 5-FU- (Bolus)

• Methotrexat –

hochdosierte

Langzeitinfusion

• 6 Thioguanin

• Thiotepa

• Topotecan

• Tegafur®, Uracil

• Cisplatin

Strahlentherapie und Mukositis Grad ¾Intensität abhängig von Einzeldosis,

Fraktionierung und Gesamtdosis

Strahlentherapie Risiko für Grad 3-4-

Mucositis

Konventionelle RTX im

HNO- Bereich Dosen > 50Gy

> 50%

Konventionelle RTX

Abdomen / Becken

> 50%

Akzelerierte RTX im HNO-

Bereich, Kombination mit

Chemo, insbes. 5-FU

70-90%

Mukositis - Folgen

• Akut: bei neutropenischen Patienten

Risikofaktor für Superinfektionen, Sepsis

• Schmerzen, Funktionsstörungen

• Mangelernährung, Flüssigkeits- und

Elektrolytverlust

• Dysgeusie

• Xerostomie als Spättoxizität

MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositiswww.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

1. Basismundpflege: nicht systematisch evaluiert

weiche Zahnbürste, Mundspülung (z.B. NaFluorid 0,01% wässrige Lösung) – Ausarbeitung eines Mundpflegeprotokolles, Patientenanleitung

2. Symptomatische Therapie: Schmerztherapie

Benzydamin topisch (antiinflammatorisch, analgetisch, antimikrobiell)

Die Patienten-kontrollierte Morphintherapie ist die Schmerztherapie der Wahl bei Mukositis unter

Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation.Evidenzlevel I, Empfehlungsgrad B

MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis

Prophylaxe unter Strahlentherapiewww.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• Individuelle 3D-Bestrahlungsplanung und Mittelblock

führt zu einer besseren Schonung der Mundschleimhäute Evidenzlevel II, Empfehlungsgrad B

• Benzydamin (Tantum) topisch Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A.

Randomisierte kontrollierte Studien belegen eine

Reduzierung der Frequenz und Intensität der

Ulzerationen und Schmerzen bei radiogener Mukositis.

• Chlorhexidin: kein Vorteil gegenüber anderen

Substanzen- nicht für Prophylaxe empfohlen

• Sucralfat (Ulcogant): kein Vorteil gegenüber Plazebo-

nicht für Prophylaxe empfohlen

MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis

Prophylaxe unter Chemotherapiewww.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• Kryotherapie: Empfehlung Grad A, Evidenzlevel II

bei 5FU- Bolus: Lutschen von Eiswürfeln über 30min beginnend 5 min vor der 5FU- Bolusapplikation

• Aciclovir: Empfehlung Grad B, Evidenzlevel II

der routinemäßige Einsatz von Aciclovir zur Mukositisprophylaxe wird nicht empfohlen.

• Chlorhexidin: Empfehlung Grad A, Evidenzlevel II

wird nicht zur Therapie der manifesten oralen Mucositis empfohlen und ist anderen Substanzen nicht überlegen

MASCC Guidelines 2006 für orale Mukositis

Prophylaxe unter Hochdosis-Chemotherapiewww.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• KGF- humaner rekombinanter Keratinozyten Growth

Faktor Palifermin Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A

• Kryotherapie zur Prophylaxe unter Hochdosis-

Melphalan-Therapie

• Pentoxyfyllin wird nicht empfohlen Evidenzlevel II Grad B

• CO 2-Lasertherapie ... setzt Erfahrung voraus, Effekt

anwenderabhängig .....weitere Studien erforderlich

Kepivance®

• Gentechnisch aus E. coli hergestelltes Palifermin = Keratinozyten growth factor (KGF)

• KGF stimuliert Epithelzellproliferation

• „Zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades oraler Mukositis bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die myeloablative Therapien erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz oraler Mukositis assoziiert sind und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.“

• 60µg/kg/d 3 Tage vor Konditionierung bis 3 Tage nach der Transplantation

Endogener Keratinozyten-

Wachstumsfaktor: Wirkmechanismus

• Wichtiger parakriner Wachstumsfaktor der

normalen epithelialen Zellproliferation– Mitglied der Fibroblasten-Wachstums-Faktor-Familie (FGF-7)

– Exprimiert durch stromale Zellen epithelialen Gewebeursprungs

(mesenchymale Zellen)

– Bindung an spezifische Oberflächenrezeptoren der Epithelzellen

• Spielt eine wichtige Rolle beim epithelialen

Reparaturprozess– Antwort auf eine Verletzung der Epithelzellen

FGF =Fibroblasten Wachstumsfaktor

Finch PW, et al. Science. 1989;245:752-755.

67%ige Reduktion der Inzidenz der OM

Grad 4 und verkürzte Dauer um 4 Tage

p = 0,004

n = 21n = 66

2,06,0

PaliferminPlazebo

Durchschnittliche Dauer

(Tage) bei Patienten mit

Mukositis WHO Grad 4

Spielberger RT et al. N Engl J Med 2004; 351:2590-8.

0

25

50

75

100

Plazebo Palifermin(n=106) (n=106)

Inzid

en

z (

%) 62% (n=66)

p < 0,001

20% (n=21)

67%

212

535

0

100

200

300

400

500

600

Plazebo

(n=106)

Palifermin

(n=106)

7

11

0

2

4

6

8

10

12

14

Plazebo

(n=106)

Palifermin

(n=106)

Dauer (Tage, Median)

Morphin-Äquivalente(mg, Median)

Palifermin reduziert signifikant den

Verbrauch von Opioid-Analgetika

p = 0,0001 p < 0,001

42%61%

Spielberger RT et al. N Engl J Med 2004;351:2590-8.

Neuere Medizinprodukte für orale Mukositis

• Gelclair®: Schutzfilm aus Polyvinylpyrrolidon, Na-hyaluronat, Glycyrrhetinsäure führt zu einer Schmerzreduktion um 92% (3 mal tgl. 1 h vor dem Essen) 180 ml 29,70€; 21 mal 15ml 58,50€

• Caphosol®: hochkonzentrierter Calziumphosphat- Ionen Komplex; „bei Trockenheit in Mund und Rachen (Hyposalivation, Xerostomie)... als Zusatz zur Standardmundpflege bei der Vorbeugung und Behandlung von Mukositis, die durch eine Strahlen- oder Hochdosis-Chemotherapie verursacht sein kann“30ml 83,69€; 4mal 30ml 282,48€

• Mugard®: mucoadhäsive Mund- und Wundspülung zur Behandlung der oralen Mucositis 250 ml 29,81€

MASCC Guidelines 2006 für Mukositis

Prophylaxe der gastrointestinalen Mukositiswww.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• Amifostin: Evidenzlevel III, Empfehlung Grad B

Dosierung von mindestens 340mg/m2 bei radiogener Proktitis unter Standard- Radiotherapie bei Rektumkarzinom und zur Prophylaxe der Ösophagitis unter Radio-Chemotherapie Grad C

• Sulfalazin(Azulfidine®- Tbl.): Evidenzlevel II, Empfehlung Grad B

2 x500mg p.o. minimiert die Inzidenz und Schwere der radiogenen Enteritis

• Sucralfat: Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A

keine prophylaktische Wirkung unter Radiotherapie, im Gegenteil, die Nebenwirkungen waren unter Sucralfat schwerer

• 5ASA, Mesalazin, Olsalazin: Evidenzlevel I, Empfehlung Grad A

keine prophylaktische Wirkung unter Radiotherapie, die gastrointestinalen NW waren schwerer - kontraindiziert

MASCC Guidelines 2006 für Mukositis

Therapie der radiogenen Mukositiswww.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• Sucralfat- Einläufe Evidenzlevel II, Empfehlung Grad A

werden zur Therapie der chronischen radiogenen

Proktitis bei Pat. mit rektalen Blutungen empfohlen

• Keine Aussage zu Laserkoagulation,

Elektrokoagulation, hyperbaren Oxygenierung und

Formalintherapie

MASCC Guidelines 2006 für Mukositis

Prophylaxe der gastrointestinalen Mukositis

unter Chemotherapie (keine Hochdosis)www.mascc.org/media/resource-centers/mukositisGuidelinesMASCC 2006(dtV.pdf

• Ranitidin, Omeprazol: Evidenzlevel II, Empfehlung Grad A

zur Prophylaxe bei Chemotherapie mit CMF empfohlen

• Motilitätshemmer (Loperamid), Tinktura opii 3 mal 15gtt

• Octreotid: Evidenzlevel II, Empfehlung Grad A

bei Versagen von Loperamid in einer Dosierung von 100µg s.c. 2 mal tgl.

• Glutamin: wegen erhöhter Toxozität wird die parenterale Gabe von Glutamin nicht empfohlen

• Flüssigkeits- und Elektrolytersatz

• bei infektiöser Genese antibiotische Therapie

Zusammenfassung

• Eine IA- Empfehlung erhalten nach den

aktuellen MASCC- Guidelines:

Palifermin bei Hochdosistherapie und

autologer Stammzell-Tx

Patientenkontrollierte Morphintherapie bei

Hochdosistherapie und Stammzell-Tx

Benzydamin zur Prophylaxe der radiogenen

Mukositis