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Mutaflor ® Escherichia coli Stamm Nissle 1917
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Escherichia coli Stamm Nissle 1917
Mutaflor®
Escherichia coli Stamm Nissle 1917
2
Die Entdeckung von Mutaflor®
Die Entdeckung und Entwicklung von Mutaflor® geht auf
den Freiburger Professor Alfred Nissle (1874–1965)
zurück. Während des Ersten Weltkrieges isolierte er auf
der Suche nach E. coli-Bakterien mit antagonistischer Wir-
kung (Hemmwirkung) gegen darmpathogene Keime einen
speziellen E. coli Stamm aus dem Stuhl eines Kriegs-
teilnehmers. Dieser war während des Balkan-Feldzugs im
Gegensatz zu den meisten seiner Kameraden voll kommen
darmgesund geblieben und weder an Ruhr noch an
Typhus, Paratyphus oder anderen Enteritiden erkrankt.
Zu Ehren von Professor Alfred Nissle trägt der Stamm die
Bezeichnung „Escherichia coli Stamm Nissle 1917“, abge-
kürzt EcN.
Heute setzen wir modernste Verfahrenstechnik ein, um die
Bakterien zu kultivieren. Sie werden im Fermenter ge züchtet
und anschließend schonend lyophilisiert. So sind sie bei
kühler Lagerung mehrere Monate als Lebendkeime haltbar.
Mutaflor® – das breite Anwendungsspektrum von E. coli Stamm Nissle 1917Sowohl die aktuellen Zulassungen als auch klinische Stu-
dien und Kasuistiken zeigen das breite Anwendungsspek-
trum von Mutaflor®. Es reicht von chronischen Darmer-
krankungen über die Kolonisationsprophylaxe bei Früh- und
Reifge borenen bis hin zu extraintestinalen Erkrankungen.
Auch die Grenzen der antibiotischen Therapie, die sich im-
mer mehr durch die Entstehung multiresistenter Keime
abzeichnen, steigern das Interesse an dem probiotischen
Arzneimittel Mutaflor® mit E. coli Stamm Nissle 1917 als
Wirkstoff. Hinzu kommen neue Erkenntnisse zur Bedeu-
tung des Mikrobioms für die Gesundheit des Menschen.
Die wissenschaftlichen Erkenntnisse über die einzigarti-
gen Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 und die
Erfahrungen beim klinischen Einsatz von Mutaflor® haben
wir in dieser Broschüre für Sie zusammengefasst.
Ein Bakterium wird zum Arzneimittel
Elektronenmikroskopische Aufnahme von E. coli Stamm Nissle 1917, Vergrößerung 1 : 10.000
3
I Die Entwicklung und Bedeutung der Darmmikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Die natürliche Entwicklung der Darmmikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Physiologische Coli-Bakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Funktionen der Darmmikrobiota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Pathophysiologische Rolle der Darmbakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
II Stammspezifische Eigenschaften von E . coli Stamm Nissle 1917 . . . . . . 6
Die Bedeutung für die klinische Praxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
III Wirkprinzipien von E . coli Stamm Nissle 1917 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Kommunikationsstrategien von E . coli Stamm Nissle 1917 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Positiver Einfluss von E . coli Stamm Nissle 1917 auf die Darmschleimhaut . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Antagonismus von E . coli Stamm Nissle 1917 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
E . coli Stamm Nissle 1917 festigt die Darmbarriere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
E . coli Stamm Nissle 1917 bildet kurzkettige Fettsäuren aus Ballaststoffen . . . . . . . . . . . . . . . 11
Defensine stärken die unspezifische Immunabwehr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
E . coli Stamm Nissle 1917 schützt vor Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Die gesunde Darmmikrobiota beugt atopischen Erkrankungen vor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
IV Kolonisationsprophylaxe mit Mutaflor® Suspension . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
Erhöhtes Infektionsrisiko für Neugeborene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12
Mutaflor® – der natürliche Infektionsschutz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
V Therapie entzündlicher und funktioneller Darmerkrankungen mit Mutaflor® . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Diarrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Chronische Obstipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Colitis ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18
Morbus Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Reizdarm-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20
Mutaflor® bei weiteren Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21
VI Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22
VII Arzneimittelsicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
VIII Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28
Stand der Information: Juni 2016
Inhalt:
4
Die natürliche Entwicklung der Darmmikrobiota
Nach allgemeiner Auffassung ist der Darm bis zum
Zeitpunkt der Geburt steril . Die bakterielle Besiedlung
(Kolonisierung) des Gastrointestinaltrakts Neugebore-
ner beginnt unmittelbar nach der Geburt . Die intes-
tinale Erstbesiedlung erfolgt nach dem Zufalls prinzip .
Neue molekularbiologische Untersuchungen haben
eine Diskussion eröffnet, ob nicht auch während der
Embryogenese eine mikrobielle Besiedlung statt-
finden könnte .
E. coli ist der typische Erstbesiedler des
menschlichen Darms 1; 2; 3
Durch seine Stoffwechselaktivität und den Verbrauch
von Sauerstoff kommt es zu einem Absinken des
postnatal noch hohen Sauerstoffgehalts im Colon
und es entstehen anaerobe Bedingungen . Erst jetzt
erfolgt die weitere Besiedlung des Intestinaltrakts
durch streng anaerob wachsende Keime (z . B . Bacte-
roides oder Bifidobakterien) .
Ob sich initial physiologische oder pathogene Keime
ansiedeln, hängt u . a . von der Umgebung bei der Ge-
burt (z . B . Klinikmilieu) ab . 4
Physiologische Coli-Bakterien
Da E . coli sowohl unter aeroben als auch unter
anaeroben Bedingungen wachsen kann, übernimmt
das Bakterium eine „Wegbereiterfunktion“ bei der
stufenweisen Besiedlung des Neugeborenendarms
[Abb . 1] .
Physiologische Coli-Bakterien siedeln sich bevorzugt
in dem der Dickdarmschleimhaut aufliegenden Darm-
schleim (Mucinschicht) an . Dort bilden sie eine mikro-
bielle Barriere gegen Fremdkeime und „trainieren“
durch ihre ausgeprägte immunogene Potenz das
darm assoziierte Immunsystem .
Mehr zum Infektionsrisiko und zur Kolonisations-
prophylaxe bei Früh- und Reifgeborenen lesen Sie
ab Seite 12.
Die Entwicklung und Bedeutung der Darmmikrobiota
I
Aerobier:
E. coli
Lactobacillus
Enterococcus
Anaerobier:
Bacteroides
Bifidobacterium
0
4
6
8
10
Stunden
Keim
zahl
(log
/g F
äzes
)
14 15 17 20 1 8 11 14 16 3 8 16 6 1 12 6 8 21 8 12 14 3 12 24 6 10 18
Tage1 2 3 4 5 6 7 8 9
Abb. 1: Stufenweise mikrobielle Besiedlung des Neugeborenendarms durch aerobe und anaerobe Bakterien (nach Hoogkamp-Korstanje et al., 1979). 5
5
Funktionen der Darmmikrobiota
Mit ca . 1014 Bakterien bei Erwachsenen bildet die
Darmmikrobiota eine komplexe ökologische Einheit
mit hoher metabolischer Aktivität . Damit übertrifft sie
zahlenmäßig die ca . 1013 körpereigenen Zellen um
das Zehnfache . Vom Gewicht und von der Stoff-
wechselkapazität ist sie mit der Leber vergleichbar .
Die intestinale Mikroflora unterstützt den mensch-
lichen Organismus durch metabolische, trophische
und protektive Funktionen . 6; 7 Sie steuert die Zellpro-
liferation und -differenzierung des Darmepithels und
fördert die Entwicklung und Homöostase des Immun-
systems . Die Darmmikrobiota schützt vor Infektionen
durch pathogene Keime und spielt zeitlebens eine
wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung der immuno-
logischen Toleranz .
Die von der Darmmikrobiota gebildeten kurzkettigen
Carbonsäuren (in erster Linie Essig-, Propion- und
Buttersäure) dienen der Ernährung der Dickdarm-
epithel zellen [Abb . 2] .
Pathophysiologische Rolle der Darmbakterien
Die Bedeutung der physiologischen Darmmikrobiota
wird besonders bei Störungen des mikroökologischen
Gleichgewichts deutlich . Neben obligat gastrointesti-
nalen Infektionserregern können auch „normale“ Darm-
bakterien pathogenetische Bedeutung erlangen:
bei der Entwicklung eines postinfektiösen Reiz-
darm-Syndroms
bei der Auslösung und Unterhaltung chronisch ent -
zündlicher Darmerkrankungen und damit zusam-
menhängenden extraintestinalen Manifes tatio nen
beim Metabolischen Syndrom
bei der Entstehung der Anti biotika-assoziierten /
pseudomembranösen Colitis
bei der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms
bei einer Störung der Darmbarriere
Diskutiert werden auch Zusammenhänge zwischen
der Darmmikrobiota und extraintestinalen Erkrankun-
gen wie Harnwegsinfekten, Allergien, Nahrungsmittel-
unverträglichkeiten und Gelenkerkrankungen .8; 6
Abb. 2: Ernährung der Colonozyten durch kurz- kettige Carbonsäuren.
COLONOZYTEN
DARMLUMEN MIT MIKROFLORA
kurzkettige Carbonsäuren (Essig-, Propion-, Buttersäure)
mikrobielle Spaltung und Fermentation
Zellatmung Na+-Resorption Mucinsynthese Proteinsynthese Zellumsatz
Oligosaccharide, Polypeptide, Glycoproteine (Mucin)
SEROSA, BLUTGEFÄSSE
Colonmotilität Durchblutung
ATP
zur Leber
vom Ileum
Energie-stoff-
wechsel
CO2
Essig-, Propion-, Buttersäure
6
Der in Mutaflor® enthaltene E . coli Stamm Nissle 1917
(EcN) verfügt über eine Reihe spezieller Eigenschaf-
ten, die für sein Überleben und die mögliche Ansied-
lung und Resistenz im Ökosystem Darm sowie für die
therapeutischen Wirkungen wichtig sind . 9; 10; 11 Diese
Eigenschaften sind in Tabelle 1 dargestellt .
Für die Anlagerung an die Mucinschicht der mensch-
lichen Darmschleimhaut sind die Fimbrien und die
Flagellen (Geißeln) von Bedeutung . 12
Untersuchungen zur Aufklärung des molekularen
Wirkprinzips führten zu der Erkenntnis, dass die
HBD-2-stimulierende Aktivität auf dem Vorhanden-
sein einer strukturgebundenen Komponente des
EcN-Stamms beruht, und zwar dem EcN-eigenen
Flagellenapparat . 13 Experimente mit verschiedenen
Defektmutanten von EcN ergaben, dass nur EcN-
Keime, die ein intaktes Flagellum synthetisieren konn-
ten, in der Lage waren, die HBD-2-Produktion in den
Colonepithelzellen zu stimulieren . Als wirksame Kom-
ponente wurde das Geißel-Strukturprotein Flagellin
identifiziert, aus dem die eigentliche Geißel, das so-
genannten Flagellenfilament, aufgebaut ist [Abb . 4] .
Der EcN-Stamm exprimiert zwei Mikrocine 14 und
wirkt antagonistisch gegen Fremdkeime .15; 16; 17; 18; 19; 20
Die Bedeutung für die klinische Praxis
Als Konsequenz für die klinische Praxis bedeutet die
Induktion von körpereigenen Abwehrstoffen durch
E . coli Stamm Nissle 1917 eine generelle Stärkung der
antimikrobiellen Abwehrkraft der Darmschleimhaut .
Dies ist von besonderer Bedeutung für bestimmte
gastroenterologische Erkrankungen, wie die chro-
nisch entzündlichen Darmerkrankungen, bei denen
die Synthese antimikrobieller Peptide durch die
Mucosa krankheitsbedingt darniederliegt .
Stammspezifische Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917
II
Abb. 3: Phänotypische Charakteristika von E. coli Stamm Nissle 1917 und ihre Genloci auf dem Bakterienchromosom. Die wichtigsten Strukturkomponenten von E. coli Stamm Nissle 1917 mit signalvermittelnden Eigenschaften sind rot unterstrichen: O6-Antigen, adhäsive Fimbrien (F1A-, F1C- und Curli-Fimbrien) und Flagellen (H1-Antigen).
Bisher molekulargenetisch entdeckte Gencluster des Chromosoms, die für die phänotypischen
Merkmale codieren
2 antagonistisch aktive Mikrocine
Chromosom
keine Pathogenitätsfaktoren
Kapsel (K5)
3 verschiedene Typen von Fimbrien ermöglichen Adhärenz und
Biofilmbildung
Flagellen (H1) sorgen für aktive Fortbewegung, Anheftung
an das Mucin und Induktion des HBD-2-Systems
7 verschiedene Eisenaufnahme-
Systeme als wichtige Fitnessfaktoren
Fe3+
3 kb
5 kb
ybt
ent
mch mcm fim
foc
csg
fla
cbt
chu
aer citrfb
kps
Fe3+
Fe3+
Fe3+
Fe3+
Fe3+Fe3+
2 stammtypische Plasmide, nicht übertragbar, ohne Antibiotika-
Resistenz-Gene
Spezielle immunmodulatorische LPS-Variante vom Serotyp O6, bisher bei keinem anderen Stamm nachgewiesen Serotyp O6 : K5 : H1
7
Mehr zu den gastroenterologischen Erkrankungen
und der klinisch belegten Wirkung von
E. coli Stamm Nissle 1917 lesen Sie ab Seite 17.
Abb. 4: Aufbau des Geißel-(Flagel len-)Apparates von E. coli. Als Induktor der HBD-2-Synthese in Colonepithelzellen durch E. coli Stamm Nissle 1917 wurde das Strukturprotein Flagellin identifiziert, aus dem sich das Geißelfilament zusammensetzt.
Filamentkappe
Filament aus Flagellen
Verbindungs- proteine
äußere Membran
Peptidoglycan
innere Membran
MotA-B-Komplex
Haken
Basalkörper
C-Ring
Export-Apparat
Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917
beweglich durch Typ H1-Flagellen
siedlungsfähig durch spezifische Interaktion seiner
Flagellen mit der Mucinschicht
fähig zur Biofilmbildung durch F1A-, F1C- und
Curli-Fimbrien
antagonistisch aktiv gegenüber Fremdkeimen durch
Bildung antimikrobiell wirksamer Mikrocine
vital und durchsetzungsfähig („biologische Fitness“)
durch multiple Eisenaufnahmesysteme
immunmodulierend durch stammspezifische Ober-
flächenstrukturen (spezielles LPS = Lipopolysaccharid)
und die Bildung von immunmodulierenden Signalstoffen
antientzündlich wirksam
stabilisierende Wirkung auf die Barrierefunktion der
Darmschleimhaut
Tabelle 1
8
Kommunikationsstrategien von
E. coli Stamm Nissle 1917
Der E . coli Stamm Nissle 1917 kommuniziert mit dem
Darmepithel und der Darmmikrobiota („Cross Talk“
und „Quorum Sensing“) [Abb . 6] . Untersuchungen zei-
gen, dass durch diese Kommunikation ca . 300 ver-
schiedene Gene in den Enterozyten reguliert werden . 22
Weiterhin wurde nachgewiesen, dass EcN die Bildung
und Freisetzung proinflammatorischer Zytoki ne im
Darmepithel hemmt 23 und die unspezifische Abwehr
durch Hochregulation von Defensinen stimuliert . 24
Positiver Einfluss von E. coli Stamm Nissle 1917
auf die Darmschleimhaut
Eine erhöhte Permeabilität (Durchlässigkeit) der Darm-
schleimhaut („Leaky Gut“) für großmolekulare Antigene
und sogar ganze Mikroorganismen aus dem Gastro-
intestinaltrakt steht im Verdacht, bei verschiedenen
Erkrankungen eine wichtige pathophysi ologische Rolle
zu spielen . E . coli Stamm Nissle 1917 hat einen güns-
tigen Einfluss auf die beschädigte Darmschleimhaut
mit erhöhter Permeabilität . Dadurch wurden die klini-
schen Symptome bei Patienten mit Leber zirrhose
deutlich verbessert . 25 EcN ist in der Lage, bestimmte
Strukturelemente, die den Zusammenhalt des Darm-
epithelzellverbands ermöglichen, zu festigen und da-
durch die Darmbarriere zu stärken . So entfaltet EcN
gegenüber einer durch enteropathogene E . coli-Bak-
terien gestörten Darmbarriere sowohl eine kurative
als auch eine prophylaktische Wirkung . 26 Eine durch
Dextransodiumsulfat im Colitis- Maus- Modell hervor-
gerufene erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhaut für
den Farbstoff Evans Blue kann durch Vorbehandlung
mit EcN deutlich gesenkt werden .27
Wirkprinzipien von E. coli Stamm Nissle 1917III
Cross Talk und Quorum SensingInteraktion zwischen Kommensalen
und Pathogenen, Aufbau der „Normalmikrobiota“
Stärkung der Barrierefunktion des Darmepithels, Adhärenz, Biofilmbildung,
Verdrängung von Pathogenen
Cross Talkmit eukaryon- tischen Zellen
Antagonismus / Kompetition
Darmepithel
Darmlumen
Kommensale
DarmkeimePathogene
E. coli Stamm Nissle 1917Signalmoleküle
Mucinschicht
DarmepithelzellenBasalmembran
Desmosomen und Tight Junctions
Abb. 5: In Co-Kultur von CaCo2-Zellen und E. coli Stämmen induziert E. coli Stamm Nissle 1917 die HBD-2-Expression am stärksten (nach Wehkamp J et al., 2004). 24
15
10
5
0E. coli K-12 EPEC E. coli
Stamm Nissle 1917
Rela
tive
Def
ensi
n-Ex
pres
sion
(HBD
-2)
Abb. 6: Kommunikationsstrategien von E. coli Stamm Nissle 1917 (modifiziert nach Hacker et al., 2000). 21
9
Antagonismus von E. coli Stamm Nissle 1917
E . coli Stamm Nissle 1917 bekämpft die Vermeh-
rung pathogener Mikroorganismen und schützt
vor der Invasion darmpathogener Keime,
z . B . EHEC 18; 19; 28, und vor den mög lichen Folgen
einer vorausgegangenen Darminfektion (postinfek-
tiöses Reizdarm-Syndrom) . 29
Des Weiteren gilt:
E . coli Stamm Nissle 1917 hat eine direkte stimu-
lierende Wirkung auf die glatte Darmmuskulatur . 30
E . coli Stamm Nissle 1917 reduziert die mutagene
Aktivität verschiedener potenziell kanzerogener
Verbindungen . 31
Die oftmals in Zusammenhang mit entzündlichen
Darmerkrankungen oder der Entstehung des
Coloncarzinoms gebrachte erhöhte COX-2-Akti-
vität und damit erhöhte Prostaglandin-E2-Spiegel
werden in vitro unter E . coli Stamm Nissle 1917
vermindert . 32
E. coli Stamm Nissle 1917 festigt die Darmbarriere
Tight Junctions und bestimmte Desmosomen (Adhe-
rence Junctions) ermöglichen den Zusammenhalt
des Darmepithelzellverbands . Dadurch wird der
unkon trollierte Durchtritt von Substanzen aus dem
Darm in den Körper (Leaky Gut-Syndrom) verhindert .
Mucin- und Defensin-, Cathelicidin-, Calprotectin- Produktion
Invasionshemmung (Salmonella, EIEC, AIEC, Shigella, Yersinia, Listeria, Candida)
E. coli Stamm Nissle 1917
Zellkommunikation
direkte antagonistische Aktivität Wachstumshemmung / Abtötung
pathogener Bakterien und Pilze (z. B. EHEC, Candida)
Immunmodulation, z. B. IL-10-Induktion
antientzündliche Effekte (Hemmung von IL-5, IL-6, IFN-γ, TNF-α-Wirkung auf IL-8)
stärkende Wirkung auf die gestörte epitheliale Permeabilitätsbarriere
Verhinderung von Leaky-Gut- Symptomen bei gestörter Barrierefunktion
Verbesserung der Ionen- Transportleistungen der Darmzellen
DARMEPITHEL
Abb. 8: Elektronenmikroskopische Aufnahme: Darmepithelzellen mit „abdichtender“ Schlussleiste (Tight Junction).
Tight Junction Zonula adhaerens Macula adhaerens
Abb. 7: Wirkmechanismen und Interaktionen von E. coli Stamm Nissle 1917 im Darm (bak-terieller Antagonismus) und am Darmepithel („Host Cell Signaling“, „Cross Talk“). 6; 10; 11
10
EcN steigert die Expression der Tight Junction-Proteine
Zonula occludens 1 und 2 und des Desmosomenpro-
teins Pinin und stärkt dadurch die intestinale Barriere
[Abb . 8, vorh . Seite] . 22; 26; 27
Interessanterweise ist EcN in der Lage, die durch den
Angriff enteropathogener Erreger gelockerten Tight
Junction-Verbindungen wieder zu festigen und damit
die Integrität des Darmepithels wieder herzustellen .
Wie M . Alexander Schmidt und Mitarbeiter am Institut
für Infektiologie des Universitätsklinikums Münster
unter Verwendung der sogenannten DNA-Microar-
ray-Technik zeigen konnten 22; 26, bewirkt eine Co-In-
kubation von Darmepithelzellen (T84-Zellen) mit EcN
eine zeitabhängige Induktion der Genexpression für
Proteine, die an Aufbau und Zusammenhalt von Tight
Junctions bzw . Desmosomen beteiligt sind . Insge-
samt führt der Kontakt der Epithelzellen mit EcN zu
einer Veränderung der Expression von über 300 Ge-
nen, wobei sowohl Herauf- als auch Herunterregulie-
rungen der Genaktivität verschiedener epithelialer
Erbfaktoren festgestellt wurden . In den verwendeten
T84-Zellen wurde eine erhöhte Genexpression für die
Tight Junction- bzw . Desmosomenproteine ZO-2 und
Pinin nachgewiesen, die nach 120 Minuten Inkubati-
onszeit ein Maximum erreichte . 22
Weiterführende Untersuchungen derselben Arbeits-
gruppe 26, die sich mit der molekularen Regulation
der ZO-2-Expression in den Epithelzellen befassten,
konnten mit hochauflösenden mikroskopischen Tech-
niken unter Verwendung von spezifischen Fluores-
zenz-markierten Antikörpern [Abb . 9] und protein-
chemischen Analysen nachweisen, dass EcN eine
durch die Infektion mit enteropathogenen E . coli (EPEC)
geschädigte epitheliale Barriere wieder herstellen
kann . Dabei kommt es zu einer Umverteilung des ZO-
2-Proteins vom Zytoplasma an die Zellmembran der
Epithelzelle . Dieser stabilisierende Effekt von EcN
Wirkprinzipien von E. coli Stamm Nissle 1917
Co-Inkubation
EPEC + Medium 60 min EPEC + EcN 60 min EPEC + EcN 120 min
Kontrolle ohne Bakterien EPEC 120 min EcN 120 min
Separate Inkubation
Abb. 9: Darstellung der Induktion der ZO-2-Genexpression in T84-Epithelzellen und der Einlagerung des ZO-2-Proteins in die Tight Junctions. Die Anfärbung mit ZO-2-spezifischen fluoreszierenden Antikörpern zeigt (Kontrolle ohne Bakterien), dass das ZO-2-Protein sich überwiegend in den Membranen der Epithelzellen befindet. Dies wird sichtbar durch die starke hellrote Färbung der Zellumrisse. Eine 120-minütige Inkubation mit E. coli Stamm Nissle 1917 (EcN) führte zu keiner Veränderung der Distribution des ZO-2-Proteins. Eine 120-minütige Inkubation mit enteropathogenen E. coli (EPEC) führte demgegenüber zu einer Umverteilung von ZO-2 und einer Reduktion der Dichtigkeit der Tight Junctions. Bei gleichzeitiger Inkubation von EPEC und EcN konnten die EPEC-Bakterien ihre schädliche Wirkung nicht entfalten (nach Zyrek et al., 2007). 26
11
konnte in verschiedenen Zellkulturversuchen sowohl
für eine prophylaktische als auch für eine therapeuti-
sche Gabe gezeigt werden .
Die Bedeutung für die klinische Praxis
Als Konsequenz für die klinische Praxis ergibt sich
aus diesen experimentellen Befunden, dass E . coli
Stamm Nissle 1917 die Darmbarrierefunktion stärken
und regenerieren kann .
Dies kann von zentraler Bedeutung für die Wirksam-
keit von EcN bei verschiedenen gastroenterologi-
schen, hepatologischen, aber auch allergologisch-
immunologischen Erkrankungen sein, die mit "Leaky
Gut-Phänomenen" einhergehen und durch eine
erhöhte Durchlässigkeit der Darmschleimhaut initiiert
werden .
E. coli Stamm Nissle 1917 bildet kurzkettige
Fettsäuren aus Ballaststoffen
EcN hat die Fähigkeit, in erhöhtem Maße kurzkettige
Fettsäuren (Ameisen-, Essig-, Propion- und Butter-
säure) aus Ballaststoffen zu bilden . In erster Linie wird
Essig säure gebildet . Dadurch wird die Ringmuskula-
tur des Dickdarms angeregt und die Durchblutung
der Schleimhaut gefördert . Die Essigsäure hat so ei-
nen stimulierenden Effekt auf die Darmmotilität .30 Die
Wirksamkeit von EcN u . a . bei chronischer Obstipa-
tion scheint darauf zu beruhen . Darüber hinaus sind
die bakteriellen Abbauprodukte, insbesondere die
Buttersäure, sehr energiereich und für den Stoff-
wechsel der Dickdarmschleimhaut unentbehrlich .
Defensine stärken die unspezifische
Immunabwehr
Defensine sind körpereigene, antimikrobiell wirksame
Peptide, die u . a . vom Darmepithel gebildet werden .
Sie sind Bestandteil des unspezifischen Immunsys-
tems und schützen vor einer Vielzahl pathogener
Keime . EcN induziert in Darmepithelzellen die Bil-
dung von humanem β-Defensin-2 und stärkt dadurch
die Abwehrleistung des Körpers . 13; 24
E. coli Stamm Nissle 1917 schützt vor
Infektionen
In vitro steigert EcN die Zytotoxizität isolierter Maus-
makrophagen gegenüber Leishmania donovani . Dies
spricht für eine Verstärkung der Abwehr gegenüber
intrazellulären Parasiten . 33
Im Tierversuch schützt die orale Verabreichung von
EcN vor systemischen Infektionen mit Candida albi-
cans und Listeria monocytogenes . Bei den mit Can-
dida albicans infizierten Tieren konnte eine drastische
Reduktion der Keimbelastung im Hauptzielorgan
Niere erzielt werden . Eine vergleichbare Wirkung
wurde bei mit L . monocytogenes infizierten Tieren in
den Organen Leber und Milz beobachtet . 34
Die gesunde Darmmikrobiota beugt
atopischen Erkrankungen vor
Die Darmmikrobiota hat Einfluss auf die durch
TH1-Lymphozyten und TH2-Lymphozyten regulierten
Immunreaktionen . Ein gestörtes Gleichgewicht zwi-
schen den verschiedenen T-Helferzellen scheint für
das vermehrte Auftreten atopischer Erkrankungen
mit verantwortlich zu sein . 8 Immunologische Arbeiten
zur Besiedlung von Neugeborenen mit EcN haben
gezeigt, dass es zur Anregung einer frühzeitlichen
Entwicklung des kindlichen Immunsystems kommt . 35
Dies kann auch mit einer Reduktion des Allergie-
risikos verbunden sein .
12
Erhöhtes Infektionsrisiko für Neugeborene
Trotz der fortschreitenden medizinischen Entwicklung
nehmen Infektionen in der Neonatologie noch immer
eine Sonderstellung ein . Neugeborene sind aufgrund
der Unreife ihres Immunsystems und einiger Organe,
wie der Haut, der Lunge und des Gastrointestinaltrakts,
einem besonders hohen Infektionsrisiko ausgesetzt .
Infektionen gehören zu den wesentlichen
Ursachen für Morbidität und Mortalität beim
Neugeborenen
Im Zeitraum von Januar 2011 bis Dezember 2015
wurden durch das Nationale Referenzzentrum für
Surveillance von nosokomialen Infektionen (NRZ) mit
dem Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System
(KISS) für den Risikobereich „Neonatologische Inten-
sivmedizin“ 38 .508 Neugeborene (Geburtsgewicht:
< 1 .500 g) mit 1 .368 .513 Intensivstationstagen er-
fasst . Die weitere Auswertung zeigte, dass an 348 .154
Tagen (25,4 %) auf der Intensivstation Antibiotika ver-
abreicht wurden .
Das Infektionsrisiko steigt mit sinkendem Gestations-
alter und Geburtsgewicht . Katheterassoziierte Infek-
tionen bilden in der intensivmedizinischen Betreuung
ein weiteres Risiko .
Nosokomiale Infektionen verlängern den Kranken-
hausaufenthalt und erhöhen die Krankenhauskosten .
Die Prophylaxe von Infektionen und die Einführung
neuer Präventionsmaßnahmen sind deshalb auch
aus wirtschaftlichen Gründen unabdingbar .
Infektionskeime stammen von der Mutter und
aus der unmittelbaren Umgebung des Kindes
Die intestinale Erstbesiedlung des Säuglingsdarms
mit physiologischen oder pathogenen Keimen hängt
u . a . von der Vaginal- und Darmmikrobiota der Mutter
sowie der Mikrobiota ihrer Haut ab . Ebenso haben
die Umgebungskeime während und nach der Geburt
einen Einfluss auf die intestinale Erstbesiedlung .
In einer Studie wurde die mikrobielle Darmbesiedlung
von 60 Säuglingen aus 3 Kliniken miteinander vergli-
chen . Die Auswertung ergab eine für das jeweilige
Krankenhaus typische Häufigkeitsverteilung der ver-
schiedenen vorherrschenden Keimspezies . In den
Stuhlproben mehrerer Kinder konnten opportunisti-
sche Krankheitserreger (z . B . Klebsiella pneumoniae
ssp . ozaenae, Shigella ssp ., Yersinia enterocolitica
u . a .) nachgewiesen werden, die zum Teil bis zur Ent-
lassung aus der Klinik vorhanden waren . 30 % der
aus den Stuhlproben der 1 . Lebenswoche isolierten
u . a . E . coli Stämme zeigten pathogene Merkmale,
Kolonisationsprophylaxe mit Mutaflor® SuspensionIV
Häufige perinatal erworbene Infektionskeime, u. a.
pathogene E. coli
Streptokokken (Gruppe B)
Enterokokken
Staphylokokken
Haemophilus influenzae
Listerien
Herpes simplex
Häufige Erreger postnataler Infektionen
grampositive Keime Staphylokokkus haemolyticus
Staphylokokkus epidermidis
Pneumokokken
gramnegative Keime pathogene E. coli
Klebsiellen
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter
Shigellen
Salmonellen
Serratien
Proteus
Hefepilze Candida albicans
Tabelle 2
Tabelle 3
13
z . B . die Fähigkeit zur Hämolyse . Bei 7 Neugebore-
nen in einer Klinik war Candida albicans nachweis-
bar . Klinikspezifische Unterschiede zeigten sich auch
bei der Untersuchung des Mekoniums (erster Stuhl
des Neugeborenen) . In 2 Kliniken waren bereits 50 %
der Pechstühle der Kinder mikrobiell besiedelt . In der
3 . Klinik waren sogar 95 % aller Pechstühle mikrobiell
kontaminiert . 3
Art und Vielfalt der Keimzusammensetzung wird also
durch die Umgebung entscheidend beeinflusst .
Besonders bei Frühgeborenen, entwicklungsgestör-
ten oder kranken Neugeborenen steigt während des
Klinikaufenthalts die Gefahr der Ansiedlung potenziell
pathogener Bakterien und Antibiotika-resistenter
Krankenhauskeime stark an . Die Verbreitung von
Antibiotika- Resistenzen pathogener Keime nimmt im
erschreckendem Maße zu (z . B . VRE, EBL, MSRA) .
Vermeidung der Ansiedlung unerwünschter
Keime
Um die intestinale Besiedlung des Säuglingsdarms
mit pathogenen bzw . potenziell pathogenen Keimen
einzuschränken, stehen verschiedene Maßnahmen
zur Verfügung:
Hygienemaßnahmen minimieren die Erregerüber-
tragung (u . a . antiseptische Maßnahmen, Händedes-
in fektion, Desinfektion von medizinischen Hilfsmitteln) .
„Sparsamer“, gezielter Antibiotikaeinsatz ver-
meidet die weitere Ausbreitung von Antibiotika-resis-
tenten Mikroorganismen .
Die postnatale Besiedlung mit E. coli Stamm
Nissle 1917 (Mutaflor® Suspension) wirkt antago-
nistisch gegen pathogene Keime und schützt so vor
einer Fehlbesiedlung des Darms von Anfang an . Wei-
terhin steigert EcN die Immunkompetenz durch früh-
zeitige Aktivierung des darmassoziierten Immunsys-
tems beim Neugeborenen .
Mutaflor® – der natürliche Infektionsschutz
E. coli Stamm Nissle 1917 siedelt sich im
Säuglingsdarm an
Bei Reif- und Frühgeborenen wurde die Ansiedlungs-
fähigkeit von EcN in verschiedenen Studien unter-
sucht . Hierfür wurde Neugeborenen vom 1 .–5 . Lebens-
tag 1 ml Mutaflor® Suspension mit 108 EcN- Bakterien
täglich oral verabreicht . Dabei wurde nachgewiesen,
dass EcN sich langfristig im Darm ansiedelt .
Ansiedlung bei Reifgeborenen
Bei gestillten Reifgeborenen fanden sich die EcN-
Bakterien bei 75 % der behandelten Kinder vom
3 . Tag an im Stuhl wieder . Am 14 . Tag war EcN bei
allen Kindern nachweisbar . Selbst 16 Tage nach
letztmaliger Applikation war der Mutaflor®-Stamm
noch im Stuhl feststellbar .35 In weiteren Untersuchun-
gen mit Vergleichsgruppen wurden diese Ergebnisse
bestätigt . Selbst 6–12 Monate nach Ende der Beob-
achtungsdauer und Absetzen der Mutaflor® Suspen-
sion ließ sich der Mutaflor®-Stamm in den Fäzes
immer noch nachweisen . 4; 36 EcN siedelt sich im
Säuglingsdarm also nachweislich an .
Ansiedlung bei Frühgeborenen
Bei Frühgeborenen (Geburtsgewicht < 2 .500 g) war
EcN bereits nach 3 Behandlungstagen bei allen Kin-
dern im Stuhl nachweisbar und dies blieb auch so bis
zum Ende des Beobachtungszeitraumes am Tag 21 . 35
Ergebnisse zur Ansiedlung von E. coli Stamm Nissle 1917 im Säuglingsdarm
EcN ist bereits ab dem 2. oder 3. Tag im Stuhl
nachweisbar
EcN siedelt sich langfristig im Säuglingsdarm an und
schützt so vor Darminfektionen von Geburt an
14
E. coli Stamm Nissle 1917 schützt vor der
Besiedlung mit schädlichen Hospitalkeimen
Dies ist das Ergebnis einer Untersuchung, in der die
infektions- und kolonisationsprophylaktische Wirkung
von Mutaflor® unter Klinikbedingungen überprüft wurde .
Reifgeborene erhielten 1 ml Mutaflor® Suspension an
5 aufeinanderfolgenden Tagen . Die Ergebnisse wurden
mit den Daten einer Kontrollgruppe, die nicht mit
Mutaflor® behandelt wurde, verglichen [Tabelle 4] .
Nur bei nicht behandelten Neugeborenen ließ sich im
Stuhl eine Vielfalt an unerwünschten pathogenen
Enterobacteriaceen, einschließlich hämolysierender
E . coli Bakterien, nachweisen . Bei allen kolonisierten
Neugeborenen war der protektive Mutaflor®-Stamm
der dominierende E . coli Stamm .4
EcN schützt auch vor enteroinvasiven pathogenen
Bakterien und Hefen 16; 17 [Tabelle 5] .
Kolonisationsprophylaxe bei Neugeborenen
In einer doppelblinden, placebokontrollierten, klini-
schen Studie wurde die infektions- und kolonisations-
prophylaktische Wirkung einer gezielten Besiedlung
mit E . coli Stamm Nissle 1917 (EcN) bei 54 Neugebo-
renen (Mutaflor®-Gruppe: N = 27; Placebo-Gruppe:
N = 27) untersucht . 36 Alle Kinder wurden in der
1 . Lebenswoche gestillt . Stuhlproben wurden an den
Tagen 1, 2, 3, 5 und am Tag 21 sowie 6 Monate nach
der Geburt gewonnen .
Mutaflor® war ab dem 2 . Tag im Stuhl nachweisbar
und blieb es während des gesamten Studienzeit-
raumes von 6 Monaten, bei mehr als 90 % der besie-
delten Kinder .
Am Tag der Geburt fanden sich sowohl in der
Mutaflor®- als auch in der Placebo-Gruppe bei 19 %
der Neugeborenen pathogene bzw . fakultativ patho-
Kolonisationsprophylaxe mit Mutaflor® Suspension
Nachgewiesener Antagonismus von E. coli Stamm Nissle 1917 gegen:
Adhärent invasive E. coli Stämme
Enteroinvasive E. coli O143:H-
Enteropathogene E. coli O112 ab
Uropathogene E. coli O6:K15:H31
Candida albicans
Legionella pneumophila Stamm Corby
Listeria monocytogenes Stamm EGD
Proteus vulgaris
Salmonella enterica (zwei Stämme getestet:
Serovar Typhimurium C17 und SL1344)
Salmonella enteritidis
Shigella flexneri Stamm M90T
Shigella dysenteriae
Vibrio cholerae
Yersinia enterocolitica (zwei Stämme getestet:
WA314 und WA-C)
Keimspezies Kontrollen
(N = 20) [%]
Mutaflor®- Gruppe
(N = 16) [%]
Citrobacter amalonaticus freundii
5 15
– –
Enterobacter agglomerans cloacae
10 5
– –
Escherichia coli 85* 100
Klebsiella pneumoniae ssp. ozaenae pneumoniae ssp. pneumoniae
10 5
– – –
Kluyvera ascorbata 5 –
Yersinia enterocolitica 15 –
Tabelle 4: EcN schützt vor Hospitalkeimen. *Insgesamt 22 verschiedene E. coli Stämme, davon 30 % Hämolysinbildner.
Tabelle 5
15
gene Keime . Bereits am 3 . Lebenstag zeigte sich
jedoch in der Mutaflor®-Gruppe eine signifikant gerin-
gere Besiedlung mit pathogenen Mikroorganismen
(p < 0,003) . Dieser Vorteil der Mutaflor®-Gabe vergrö-
ßerte sich bis zum letzten Behandlungstag (Tag 5;
p < 0,001) und blieb sogar noch 6 Monate nach der
Geburt erhalten (p < 0,002) [Abb . 10] .
Zusätzlich reduzierte die Applikation von Mutaflor®
sowohl das Keimspektrum als auch die Keimzahl
pathogener und potenziell pathogener Erreger signi-
fikant (p = 0,008) .
Die Verträglichkeit von Mutaflor® wurde meist
mit „sehr gut“ oder „gut“ bewertet.
Mutaflor® verbessert die zelluläre und humorale
Immunabwehr Neugeborener
In einer klinischen Studie mit 31 Neugeborenen konnte
nach Besiedlung mit E . coli Stamm Nissle 1917 eine
signifikante Erhöhung der IgA- und IgM-Spiegel in
Stuhlfiltraten sowie im Blutserum gezeigt werden .
Eine Erhöhung des IgG- Spiegels im Blutserum blieb
aus . Die Serumantwort erfolgte im Vergleich zur lokalen
Antwort verzögert . 35
Mit EcN behandelte Frühgeborene (N = 34) zeigten
im Vollblut auch gegenüber anderen E . coli Typen
eine gesteigerte Aktivität der Blutleukozyten . Unbe-
handelte Frühgeborene (N = 27) ließen diese ver-
stärkte Aktivität nicht erkennen . 37
Das Immunsystem EcN-behandelter Neugeborener
ist somit besser auf die Abwehr von Infektionen vor-
bereitet . Es reagiert schneller auf eindringende
Fremdkeime .
Mutaflor® senkt das Infektionsrisiko bei Früh-
geborenen nach Antibiotika-Behandlung
Die intensivmedizinische Betreuung von Frühgebore-
nen verlangt unter bestimmten Umständen den
schnellen Einsatz antibiotisch wirksamer Substan-
zen . Allerdings besteht dabei die Gefahr einer Aus-
breitung von Antibiotika-Resistenzen und einer Schä-
digung der noch in der Entwicklung befindlichen
Darmmikrobiota .
Bei 16 Frühgeborenen war es zu einer Besiedlung mit
gesundheitlich bedenklichen Entero bacteriaceae
(Klebsiella und Proteus) im Darm gekommen . 87 %
der Frühgeborenen waren zuvor stationär mit Anti-
biotika behandelt worden . Bei 75 % der Frühgebore-
nen verschwanden diese Keime nach der oralen Ver-
abreichung von Mutaflor® Suspension . 38
Mutaflor® Placebo
Abb. 10: Besiedlung des Säuglingsdarms mit pathogenen bzw. potenziell pathogenen Keimen in der Mutaflor®- und der Placebo-Gruppe. 36
% d
er K
inde
r mit
path
ogen
en K
eim
en
100
80
60
40
20
Tag 1 Tag 2 Tag 5Tag 3 Tag 21
19
37
15 15
33
47
6 Monate
85
28
6257
43
19
0
16
Die orale Gabe von Mutaflor® Suspension verhindert
bzw . verringert eine Besiedlung des Säuglingsdarms
mit Problemkeimen (Kolonisationsprophylaxe) . Dieser
vorbeugende Schutz gegen pathogene Keime konnte
noch 6 Monate nach Absetzen der Medikation nach-
gewiesen werden (Infektionsschutz) .
Kolonisationsprophylaxe mit Mutaflor® Suspension
Gesundheitlicher und ökonomischer Nutzen von Mutaflor® Suspension bei Neugeborenen im Überblick:
Gezielte EcN-Besiedlung senkt das InfektionsrisikoEine gezielte intestinale Besiedlung mit E. coli Stamm
Nissle 1917 (Mutaflor® Suspension)
verhindert die Ansiedlung von schädlichen Hospital-
keimen sowie von potenziell pathogenen Keimen der
Mutter und schützt damit vor Infektionen
stimuliert die Immunabwehr
baut eine gesunde Darmmikrobiota auf
Verbesserte klinische Begleitsymptomatik probiotisch behandelte Kinder zeigen weniger Probleme
beim Abstillen (weniger Blähungen, Dreimonatskoliken
und Diarrhöen)
Stuhlunregelmäßigkeiten werden normalisiert
Vorteile für Mutter und Kind
E. coli Stamm Nissle 1917 in Mutaflor® bringt Darmmikro-
biota und Immunsystem ins Gleichgewicht
Mutter und Kind können oft schneller in ihr gewohntes
soziales Umfeld entlassen werden
die Lebens- und Leistungsfähigkeit der Neugeborenen
wird gestärkt
Sehr gute VerträglichkeitMutaflor® Suspension wird von den Neugeborenen
sehr gut vertragen
WirtschaftlichkeitDas Risiko eines verlängerten Klinikaufenthalts aufgrund
peri- oder postnataler Infektionen kann gesenkt werden.
Dadurch werden die Krankenkassen entlastet.
17
Sowohl die aktuellen Zulassungen als auch klinische
Studien und Kasuistiken zeigen das breite Anwen-
dungsspektrum von Mutaflor® . Die wichtigsten
Anwendungsgebiete und Studienergebnisse haben
wir Ihnen hier zusammengestellt . Weitere entnehmen
Sie bitte der Übersicht auf Seite 22 .
Diarrhö
Die Wirksamkeit von Mutaflor® Suspension bei akuter
und chronischer Diarrhö im Säuglings- und Kleinkind-
alter wurde in 2 placebokontrollierten, multizentrischen
Studien (N = 264) belegt . Die Durchfalldauer verkürzte
sich signifikant um 2,3 Tage bei akuter [Abb . 11] und
um 3,3 Tage bei protrahierter Diarrhö [Abb . 12] . 39; 40
Chronische Obstipation
Zur Indikation chronische Obstipation liegen zwei
kontrollierte klinische Mutaflor®-Studien vor . Als
Ergebnis einer 8-wöchigen Studie hatten Patienten
mit Mutaflor® eine signifikant höhere wöchentliche
Stuhlfrequenz als Patienten mit Placebo [Abb . 13] . 41
Eine zweite Studie wies eine vergleichbare Wirksam-
keit von Mutaflor® und Lactulose im Behandlungs-
zeitraum von 12 Wochen nach [Abb . 14] . 42
Therapie entzündlicher und funktioneller Darmerkrankungen mit Mutaflor®
V
Abb. 12: Mutaflor® Suspension reduziert bei der protrahierten Diarrhö die Durchfalldauer um 3,3 Tage (nach Henker J et al., 2008). 40
p = 0,0001
Behandlungstage
0 1 2 3 4 5
2,4 Tage 5,7 Tage
Zeitgewinn:3,3 Tage
Mittlere Krankheitsdauer vor Therapie 5,8 Tage
Mutaflor® Suspension Placebo
Abb. 11: Mutaflor® Suspension reduziert bei der akuten Diarrhö die Durch-falldauer um 2,3 Tage (nach Henker J et al., 2007). 39
p = 0,0007
0 1 2 3 4 5
Behandlungstage 2,5 Tage 4,8 Tage
Zeitgewinn:2,3 Tage
Akute Diarrhö
Mutaflor® Suspension Placebo
Abb. 14: Chronische Obstipation, Mutaflor® vs. Lactulose, 12 Wochen, N = 108. 42
Mutaflor® Lactulose
Ante
il de
r Pat
ient
en (%
)
n/W
oche
00
20 2
40 4
60 6
80 8
100 10
normale Konsistenz
Leichtigkeit des
Stuhlgangs
Neben- wirkungen
Stuhl- frequenz
Abb. 13: Chronische Obstipation, Mutaflor® vs. Placebo, 8 Wochen, N = 70. 41
Mutaflor® Placebo
Wochen
Stuh
lfreq
uenz
/Woc
hen
0
p < 0,001
p < 0,001
10
8
6
4
2
04 8
18
In der ersten dieser Studien verglichen Kruis et al . 43
bei 103 Patienten mit Colitis ulcerosa das Remissi-
onsverhalten unter der Therapie mit täglich 2 Kapseln
Mutaflor® versus 3 × 500 mg Mesalazin über einen
Zeitraum von 12 Wochen . Zwischen beiden Gruppen
wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich
der Parameter „Klinischer Aktivitätsindex“ (Clinical
Activity Index, CAI), „Rezidivrate“ (16,0 % mit Mutaflor®
versus 11,3 % mit Mesalazin) und „Rezidiv freie Zeit“
(106 ± 5 Tage mit Mutaflor® versus 103 ±4 Tage mit
Mesalazin) festgestellt .
In einer weiteren Studie 44 wurden 116 Colitis-ulcerosa-
Patienten bereits während des akuten Schubs in die
Studie eingeschlossen und mit Gentamicin
3 × 80 mg/d (Tag 1–7) und Prednisolon in ausschlei-
chender Dosierung behandelt . Als Prüfmedikation
erhielten die Patienten zunächst entweder 2 × 2 Kap-
seln Mutaflor®/d oder Mesalazin 3 × 800 mg/d . Ab
Erreichen der Remission erfolgte eine Erhaltungs-
therapie mit 2 × 1 Kapsel Mutaflor®/d bzw . Mesalazin
3 × 400 mg/d über 12 Monate . Die mediane Remissi-
onsdauer betrug 185 (Mutaflor®) bzw . 175 Tage .
Rektale Instillation von E . coli Stamm Nissle 1917 führt
dosisabhängig zu einer Verbesserung des klinischen,
endoskopischen und histologischen Bildes einer akti-
ven leichten bis mittelschweren distalen Colitis ulcero-
sa (DAI 4 - 9 (Disease Activity Index nach Sutherland)) .
Dies ist das Ergebnis einer Per-Protokoll-Analyse mit
57 Patienten, die rektal unterschiedliche Volumina
(10 ml, 20 ml oder 40 ml) eines Placebos oder E . coli
Stamm Nissle 1917 (108 KBE/ml) über maximal 8 Wo-
chen erhielten . Die Remission (DAI von ≤ 2) erreichten
in der Placebo-Gruppe 2/11 (18,2 %), in der 10-ml-
E . coli Stamm Nissle 1917-Gruppe 3/11 (27,3 %), in der
Colitis ulcerosa
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde die Remissi-
onserhaltung durch Mutaflor® in 3 randomisierten
Doppel blindstudien untersucht . Bei dieser Indikation
hat sich Mutaflor® in der Dosierung von 2 Kapseln täg-
lich als äquivalent wirksam zu Mesalazin erwiesen .
Klinische Wirkungen von Mutaflor® bei entzündlichen und funktionellen Darmerkrankungen
Abb. 15: Mutaflor® vs. Mesalazin zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa. Kaplan-Meier-Plot der Remissionsverläufe innerhalb von 12 Monaten (nach Rembacken et al., 1999). 44
Tabelle 6: Klinische Studien mit Mutaflor® zur Remissions erhaltung bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die die Äquivalenz von Mutaflor® und Mesa-lazin nachgewiesen haben.
Patienten Design/Dauer Autor/Jahr
50 53
Mutaflor®
Mesalazinrandomisiert, doppelblind, multizentrisch, 12 Wochen
Kruis et al., 1997 43
57 59
Mutaflor®
Mesalazinrandomisiert, doppelblind, 1 Jahr
Rembacken et al., 1999 44
162 165
Mutaflor®
Mesalazinrandomisiert, doppelblind multizentrisch, 1 Jahr
Kruis et al., 2004 45
52 11
Mutaflor®
Mesalazinoffen, 1 Jahr
Henker et al., 2008 46
46 11
Mutaflor®
Placeborandomisiert, doppelblind, 8 Wochen
Matthes et al., 2010 47
Rem
issi
onsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t (%
)
Remissionsdauer (Tage)
00 300 350200100
100
80
60
40
20
Mutaflor®
Mesalazin
19
20-ml-E . coli Stamm Nissle 1917-Gruppe 8/18 (44,4 %)
und in der 40-ml-E . coli Stamm Nissle 1917-Gruppe
9/17 (52,9 %) der Patienten .
Hinsichtlich der Verträglichkeit bestanden zwischen
Placebo und EcN keine signifikanten Unterschiede . 47
In der dritten großen klinischen Studie 45, die in zehn
europäischen Ländern durchgeführt wurde, konnten
327 Patienten mit Colitis ulcerosa in der Remission in
die Studie aufgenommen werden und erhielten ent-
weder 1,5 g Mesalazin oder 1 × 2 Kapseln Mutaflor®
täglich für die Dauer von 1 Jahr . 222 Patienten (112
Patienten mit Mesalazin, 110 Patienten mit Mutaflor®)
schlossen die Studie protokollgerecht ab . In der
Mesalazingruppe erlitten 38/112 Patienten (33,9 %)
und in der Mutaflor®-Gruppe 40/110 Patienten
(36,4 %) ein Rezidiv [Abb . 17] . Die Äquivalenz zwi-
schen beiden Medikamenten konnte mit der großen
Wahrscheinlichkeit von p = 0,003 statistisch gesichert
werden, mithin sind beide Präparate gleich wirksam . 45
Abb. 16: Remissionsrate bei distaler Colitis nach rektaler Applikation von E. coli Stamm Nissle 1917 oder Placebo. Per-Protokoll-Analyse (N = 57) (mod. nach Matthes et al., 2010). 47
Abb. 17: Rezidivrate bei Patienten mit Colitis ulcerosa innerhalb eines Jahres Per-Protokoll-Analyse (N = 222), (nach Kruis W et al., 2004). 45
60
50
40
30
20
10
Placebo
18,2 %
10 ml EcN-Klysma
27,3 %
20 ml EcN-Klysma
44,4 %
40 ml EcN-Klysma
52,9 %
%
0
in %
100
80
60
40
20
Äquivalenz signifikant mit p = 0,003
36,4 %
Mutaflor® Mesalazin
33,9 %
0
Rangfolgetest p = 0,0446
In der Leitlinie der „European Crohn’s & Colitis Organization“
(ECCO) wurde aus der Gruppe der Probiotika
E. coli Stamm Nissle 1917 als evidenzbasiertes Arzneimittel
zur Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa anerkannt.
Des Weiteren wurde die Gleichwertigkeit von Mutaflor® zu
Mesalazin für die Remissionserhaltung festgestellt. 48
20
Morbus Crohn
Malchow behandelte 28 Patienten mit aktivem Morbus
Crohn des Dickdarms über ein Jahr mit Prednisolon
in absteigender Dosierung und adjuvant mit Mutaflor®
versus Placebo . 49 Nach Erreichen der Remission tra-
ten bei Patienten in der mit Mutaflor® behandelten
Gruppe weniger Rezidive auf als in der Kontrollgrup-
pe (33,3 % versus 63,6 %) .
Zusätzlich hatte die adjuvante Gabe von Mutaflor®
einen Steroid-sparenden Effekt .
Reizdarm-Syndrom
In einer multizentrischen Studie wurden 41 Patienten
mit Mutaflor® über einen Zeitraum von 4 Wochen be-
handelt . 50 Die Mutaflor®-Therapie führte bei der
Mehrzahl der Patienten zu einer Verbesserung der
Reizdarm-Symptomatik . Insbesondere das Symp-
tom Meteorismus und die damit verbundene
Schmerz intensität konnten verbessert und die Le-
bensqualität gesteigert werden .
Die Verträglichkeit der Therapie wurde von 78 %
aller Patienten mit „gut“ bis „sehr gut“ bewertet.
Reizdarm-Patienten, die vor ihrer Erkrankung an
einer Infektion litten oder mit Antibiotika behandelt
wurden, profitieren signifikant von einer mehrwöchi-
gen Mutaflor®-Therapie . 29 In der Leitlinie der Deut-
schen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwech-
selkrankheiten (DGVS) zum Reizdarm-Syndrom
werden Probiotika, wie E . coli Stamm Nissle 1917, als
Therapieoption ausdrücklich empfohlen . 51
Klinische Wirkungen von Mutaflor® bei entzündlichen und funktionellen Darmerkrankungen
25
20
15
10
5
30
0
Therapiewoche
Intensität
Dauer
Häufigkeit
Schm
erze
n (V
AS*,
mm
)
p = 0,00040
p = 0,00191
p = 0,00133
1 2 3 4
Abb. 19: Schmerzbewertung (Intensität, Dauer und Häufigkeit) der Patienten im Tagebuch dargestellt im Mittel pro Woche (nach Keller et al., 2010). 50 *VAS = Visuelle Analogskala.
Abb. 18: Mutaflor® versus Placebo bei Morbus Crohn, Stratum I = Erkrankung im Dickdarm (nach Malchow HA., 1997). 49
Pred
niso
lon
(mg/
d)
0
70
0 3 6 9 12 15 24 27 30 3318 3621 39 42 45 48 51
Therapiedauer (Wochen)
Mutaflor®
PlaceboN = 28
60
50
40
30
20
10
Mittlere Prednisolondosis Stratum I
(Woche 1–53)
Mutaflor®
Placebo
Pred
niso
lon
(mg/
d)
00 13 16 25 28 31 3419 3722 40 43 46 49 52
Therapiedauer (Wochen)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Mittlere Prednisolondosis Stratum I
(Woche 11–53)
21
Wegen der stammspezifischen Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 sind Studienergebnisse
von Mutaflor® nicht auf andere Probiotika übertragbar.
Mutaflor® bei weiteren Erkrankungen
Die außergewöhnliche Breite des therapeutischen
erfahrungsmedizinischen Spektrums und der Wir-
kungen von E . coli Stamm Nissle 1917 (Mutaflor®)
zeigte eine prospektive Anwendungsbeobachtung
bei 3 .807 Patienten . 52 Neben Diarrhö und Reiz-
darm-Syndrom wurde EcN auch bei extraintestinalen
Erkrankungen wie Neurodermitis oder Harnwegs-
infektionen in der Praxis eingesetzt [Abb . 20] .
Abb. 20: Therapeutische Erfahrungen mit E. coli Stamm Nissle 1917 aufgrund der Ergebnisse von Krammer et al., 2006. 52
Chronisch rezidivierende DiarrhöReizdarm-Syndrom
Chronische Obstipation
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Antibiotika-assoziierte/ pseudomembranöse Colitis
Divertikulose
Non-Ulcer-Dyspepsie
Darmmykosen
Andere (z. B. Nahrungsmittel- unverträglichkeiten/Malabsorption)
Protrahierte Diarrhö
Extraintestinale Indikationen
22
Anwendungs- und DosierungsempfehlungenVI
Indikationen und therapeutisch-medizinische Erfahrungen für Mutaflor®
laut aktuellen Zulassungen (Mutaflor®, Mutaflor® mite, Mutaflor® Suspension)
laut klinischen Studien laut Erfahrungsberichten/ Kasuistiken
Colitis ulcerosa in der
Remissionsphase
Chronische Obstipation
Kolonisationsprophylaxe
bei Früh- und Reifgeborenen
Steigerung der postnatalen
Immunkompetenz bei Früh- und
Reifgeborenen
Diarrhö bei Säuglingen,
Kleinkindern und Kindern
Diarrhö bei Säuglingen,
Kleinkindern und Kindern unter
Sondenernährung
Morbus Crohn
Pouchitis
Kollagene Colitis
Antibiotika-assoziierte Colitis /
Pseudomembranöse Colitis
Reizdarm-Syndrom
Divertikulose
Polymorphe Lichtdermatose
Non-Ulcer-Dyspepsie
Nahrungsmittelunverträglich-
keiten / Malabsorption
Halitosis
Infektanfälligkeit
Mykosen des Gastrointestinaltrakts
andere, z. B.:
Neurodermitis,
reaktive Arthritis,
Strahlenenteritis / Strahlencolitis,
rekurrierende Harnwegsinfekte
Tabelle 8
Tabelle 7
Die dazugehörigen Studien in der Übersicht
Diarrhö Henker et al. 2007, 2008 39; 40
Reizdarm-Syndrom Krammer et al. 2006 52, Plassmann 2007 53,
Keller et al. 2010 50, Kruis et al. 2012 29
Antibiotika-assoziierte-/Pseudomembranöse Colitis Goerg u. Schlörer 1998 54, Goerg et al. 2008 55
Colitis ulcerosa Kruis et al. 1997 43, Rembacken et al.1999 44, Kruis et al. 2004 45,
Henker et al. 2008 46, Matthes et al. 2010 47
Morbus Crohn Malchow 1997 49
Pouchitis Kuzela et al. 2001 56
Kollagene Colitis Tromm et al. 2004 57
Chronische Obstipation Bruckschen et al. 1994 42, Möllenbrink et al. 1994 41
Divertikelkrankheit des Colons Fric et al. 2003 58
Kolonisationsprophylaxe u. Steigerung der
Immunkompetenz von Reif- und Frühgeborenen
Lodinová-Žádníková et al. 1992 35,
Lodinová-Žádníková und Sonnenborn 1997 36,
Schröder 1992 3, Cukrowska et al. 2002 37
Intestinal bedingte Halitosis Henker et al. 2001 59
Polymorphe Lichtdermatose Wurzel 1999 60
23
Dosierungsempfehlung Mutaflor® und
Mutaflor® mite
Eine Hartkapsel Mutaflor® / Mutaflor® mite enthält als
arzneilich wirksamen Bestandteil Escherichia coli
Stamm Nissle 1917 entsprechend 2,5–25 × 109 /
0,5–5 × 109 vermehrungsfähigen Zellen (KBE) .
Jugendliche und Erwachsene nehmen als Standard-
dosis vom 1 .–4 . Tag 1 Kapsel Mutaflor® täglich,
danach 2 Kapseln Mutaflor® täglich . Bei hartnäckiger
Obstipation kann eine tägliche Einnahme von bis zu
4 Kapseln Mutaflor® sinnvoll sein . Bei der Colitis
ulcerosa in der Remissionsphase sollten die Patienten
Mutaflor® als Dauertherapie einnehmen .
Die Standarddosis sollte zu einer Mahlzeit, möglichst
zum Frühstück, unzerkaut mit ausreichend Flüssig-
keit eingenommen werden . Zur Vermeidung von
initial auftretenden Blähungen kann die Therapie ein-
schleichend mit Mutaflor® mite begonnen werden .
Dabei hat sich folgendes Schema bewährt:
E. coli Stamm Nissle 1917 ist Antibiotika-sensitiv
Mutaflor® ist empfindlich gegen Antibiotika, die haupt -
sächlich gegen gramnegative Bakterien, wie z . B .
Coli- Bakterien, gerichtet sind . Dabei muss mit einem
gewissen Wirkverlust von Mutaflor® gerechnet wer-
den . Dennoch sollte zusätzlich mit der Anti biotikagabe
die Darmmikrobiota schützende Mutaflor®-Therapie
begonnen werden .
Kombination mit Antibiotika
Mutaflor® ist nicht empfindlich gegen Antibiotika, die
hauptsächlich gegen grampositive Bakterien gerich-
tet sind . Deshalb kann EcN ohne Wirkverlust mit die-
sen Antibiotika kombiniert werden .
Eventuell auftretende Blähungen sind stets ein Zei-
chen zu hoher Dosierung und verschwinden meist bei
Reduzierung der Dosis . Auch kann die Tages dosis
mehrerer Kapseln nicht auf einmal, sondern über den
Tag verteilt zu den Mahlzeiten eingenommen werden .
Beginn mit Mutaflor® mite Tag: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Mutaflor® mite
(Anzahl Kapseln)
1 1 1 1 2 2 3 3 3 3
Fortsetzung der Therapie mit Mutaflor®
Tag: 11 12 13 14 15 bis Ende
Mutaflor®
(Anzahl Kapseln)
1 1 1 1 2 2 usw.
Erstattungsfähig nur zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der Remissionsphase
bei Unverträglichkeit von Mesalazin
(BAnZ. Nr. 77 (S. 8905) vom 23. April 2004)
Tabelle 10
Natürliche Antibiotika-Resistenz von E. coli Stamm Nissle 1917
– Cefsulodin – Quinupristin/Dalfopristin
– Clindamycin – Rifampin
– Erythromycin – Teicoplanin
– Metronidazol – Vancomycin
– Penicillin G
Antibiotika-Sensitivität von E. coli Stamm Nissle 1917
– Amikacin – Gentamicin
– Amoxicillin/Clavulansäure – Imipenem
– Ampicillin – Latamoxef
– Azlocillin – Mezlocillin
– Cefaclor – Nitrofurantoin
– Cefazolin – Norfloxacin
– Cefoperazon – Pipemidsäure
– Cefotaxim – Piperacillin
– Ceftriaxon – Tetracyclin
– Cephalothin – Ticarcillin
– Chloramphenicol – Tobramycin
– Ciprofloxacin – Trimethoprim
– Doxycyclin – Sulfamethoxazol
Tabelle 9
24
Dosierungsempfehlung Mutaflor® Suspension
1 ml Mutaflor® Suspension enthält: Bakterienkultur
mit Escherichia coli Stamm Nissle 1917 entspre-
chend 108 vermehrungsfähigen Zellen (KBE) .
Zur Kolonisationsprophylaxe und Steigerung der Im-
munkompetenz sollte Mutaflor® Suspension mög-
lichst zeitnah zur Geburt verabreicht werden, z . B . im
Rahmen der U1-Untersuchung . An den nachfolgen-
den Tagen empfiehlt sich die Gabe morgens vor dem
ersten Trinken .
Darreichungsform Mutaflor® und Mutaflor® mite
Mutaflor® und Mutaflor® mite sind als Kapseln erhält-
lich . Diese Kapseln verfügen über einen magensaft-
resistenten Überzug . So öffnen sie sich erst im termi-
nalen Ileum [Abb . 21], um ihren Wirkstoff abzugeben .
Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen
Mutaflor® Suspension wird im Allgemeinen wie folgt dosiert
Diarrhö:
Säuglinge, Kleinkinder und Kinder:
1–3 × 1 ml Mutaflor® Suspension pro Tag.
Anwendungsdauer:
bei akutem Durchfall bis 5 Tage; bei bereits länger
bestehendem Durchfall bis 15 Tage.
Diarrhö unter Sondenernährung:
Säuglinge, Kleinkinder und Kinder:
1 × 1–5 ml Mutaflor® Suspension pro Tag.
Anwendungsdauer:
bis 5 Tage je Durchfallperiode.
Die Therapie sollte noch einige Tage nach Einsetzen
des Behandlungserfolges fortgesetzt werden.
Kolonisationsprophylaxe:
Früh- und Reifgeborene: 1 × 1 ml pro Tag
Steigerung der postnatalen Immunkompetenz:
Früh- und Reifgeborene:
1. Lebenswoche: 1 × 1 ml pro Tag;
2.–3. Woche: jeweils 3 × wöchentlich 1 ml pro Tag
Packungsgröße PZN
Mutaflor®
20 Hartkapseln, N1 0384068650 Hartkapseln, N2 03840841
100 Hartkapseln, N3 03840864
Mutaflor® mite20 Hartkapseln, N1 03840893
Erstattungsfähig zur Behandlung der Diarrhö bei Säuglingen und
Kleinkindern zusätzlich zu Rehydratationsmaßnahmen
(BAnz. Nr. 36 (S. 927) vom 4. März 2011)
Abb. 21: Röntgenaufnahmen einer mit Eisenkügelchen gefüllten magensaftresistenten Mutaflor®-Kapsel.
Proximales Ileum: geschlossene Kapsel
Terminales Ileum: geöffnete Kapsel
Hartgelatinekapsel
magensaftresistenter Überzug
gefriergetrocknete lebensfähige Escherichia coli Stamm Nissle 1917
25
Darreichungsform Mutaflor® Suspension
Mutaflor® Suspension ist in Einzeldosisbehältnissen
abgefüllt, die vor der Anwendung zu schütteln sind .
Anders als bei den Kapseln ist die Suspension nicht
magensaftresistent . Deshalb erfolgt die Einnahme
bei Säuglingen vor dem Trinken, bei Kindern zu einer
Mahl zeit . Dabei kann Mutaflor® Suspension direkt
aus dem Behältnis in den Mund geträufelt werden .
Mutaflor® Suspension kann außerdem auch über
eine Magen- oder Darmsonde verabreicht werden .
Aufbewahrungshinweise
Das probiotische Arzneimittel Mutaflor® enthält le-
bende Keime in hoher Konzentration . Daher sollte es
im Kühlschrank zwischen 2° C und 8° C gelagert
werden . Eine Unterbrechung der Kühlung von weni-
gen Tagen hat in der Regel keinen Einfluss auf die
Lebend keimzahl . Bei längerer Wärmeeinwirkung
können die Keime teilweise ihre Lebensfähigkeit verlie-
ren . Es entstehen aber keinerlei toxische Substanzen .
Packungsgröße PZN
5 × 1 ml Suspension, N1 0852297910 × 1 ml Suspension, N1 07592825
25 × 1 ml Suspension, N2 08522985
5 × 5 ml Suspension, N1 08649243
25 × 5 ml Suspension, N2 08649266
26
Ein Probiotikum, das als Arzneimittel zugelassen
werden soll, muss hohe Anforderungen erfüllen . Im
Gegensatz zu Nahrungsergänzungsmitteln oder
bilanzierten Diäten müssen hier der Nachweis der
klinischen Wirksamkeit bei definierten medizinischen
Indikationen und Belege zu Wirkungen und Wirk-
mechanismen erbracht werden . Außerdem muss die
Einhaltung spezieller Kriterien zur Produktqualität
und Unbedenklichkeit (u . a . mikrobiologische Rein-
heit und definierter Lebendkeimgehalt sowie Apatho-
genität und genetische Stabilität des therapeutisch
eingesetzten Mikroorganismus) garantiert werden . 11
Mutaflor® erfüllt alle heutigen Sicherheitsanforderun-
gen an mikrobielle Arzneimittel umfassend und kann
deshalb auch in hoher Dosierung Patienten aller
Altersklassen sowie Schwangeren und Stillenden
verabreicht werden .
E . coli Stamm Nissle 1917 ist unter der Bezeichnung
E . coli DSM 6601 in der Deutschen Sammlung von
Mikroorganismen und Zellkulturen in Braunschweig
hinterlegt und ist der weltweit am besten erforschte
therapeutisch eingesetzte E . coli Stamm . Seine
Apatho genität ist bis zur genetischen Ebene ent-
schlüsselt . 61; 62 Die Fortschritte bei der Entschlüsse-
lung des Genoms von EcN haben u . a . zur Entwick-
lung einer spezifischen PCR-Nachweismethode
geführt . Damit ist es möglich, Mutaflor® direkt aus
Stuhlproben von Patienten zu identifizieren . 63 Das
Genom 64 von EcN ist mittlerweile komplett sequen-
ziert . Die vergleichende Sequenzanalyse zeigt an,
welche DNA-Abschnitte für bekannte Eigenschaften
des Stammes codieren und wo im Genom sich noch
weitere Gene für bisher unbekannte Charakteristika
befinden .
E. coli Stamm Nissle 1917 ist apathogen
Die umfangreichen Forschungsergebnisse beweisen,
dass der in Mutaflor® enthaltene E . coli Stamm Nissle
1917 keine pathogenen Eigenschaften besitzt . Er bil-
det weder Hämolysin noch andere Toxine, zeigt keine
mannoseresistente Hämagglutination, ist nicht se-
rum resistent, besitzt keine der typischen Uropatho-
genitätsmerkmale und ist nicht invasiv . Die für
pathoge ne E . coli-Bakterien typischen Pathogeni-
tätsfaktoren sind bei dem physiologischen EcN nicht
vorhanden . EcN wurde daher von der Zentralen
Kommission für Biologische Sicherheit (ZKBS) in die
Risikogruppe 1 (unbedenkliche Mikroorganismen)
eingestuft .
Arzneimittelsicherheit VII
Stammtypisierung von E. coli Stamm Nissle 1917
serologisch O6 : K5 : H1
biochemisch/
mikrobiologisch
„Bunte Reihe“ (21 stammtypische
Stoffwechselleistungen)
Zelleiweißspektrum
Membranproteinprofil
Lipopoly saccharidstruktur
molekular-
genetisch
Genom-/Plasmidanalysen,
spezifischer PCR-Nachweis
Sicherheitsaspekte von E. coli Stamm Nissle 1917
keine Enterotoxin-Produktion
keine Zytotoxin-Produktion
keine Hämolysin-Produktion
keine pathogenen Adhäsionsfaktoren
keine Invasivität
keine Immuntoxizität
keine Serumresistenz (keine Sepsisgefahr)
keine Uropathogenität
keine Toxizität in keimfreien und konventionell
gehaltenen Tieren
Tabelle 12
Tabelle 11
27
Eindeutige molekularbiologische Identifizierung
EcN kann sowohl durch die Analyse der stammspe-
zifischen Stoffwechselleistungen, des Zellprotein-
musters oder der Zellwandstrukturen als auch durch
die differenzierte molekulare Analyse der Bakteri-
en-DNA sowie mittels stammspezifischer DNA-Son-
den und anschließender Polymerase-Kettenreaktion
(PCR) identifiziert werden [Abb . 22] . 63
E. coli Stamm Nissle 1917 ist genetisch stabil
und trägt keine Resistenz-Plasmide
Heute besonders wichtig: E . coli Stamm Nissle 1917
besitzt keine Antibiotika-Resistenz-Plasmide . EcN ist
genetisch stabil und ein schlechter Rezipient für
Fremd-DNA in Form von Antibiotika-Resistenz- und
anderen Plasmiden .
Abb. 22: Stammspezifische PCR-Analyse von EcN. Reihe 1: DNA-Längenstandard, Reihe 2–7: EcN-Kulturen.
28
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62) Grozdanov L et al. Analysis of the Genome Structure of the Nonpathoge-
nic Probiotic Escherichia coli Strain Nissle 1917 J Bacteriol. 2004; 186:
5432–5441.
63) Blum-Oehler G et al. Development of strain-specific PCR reactions for
the detection of the probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 in fecal
samples. Res Microbiol 2003; 154: 59–66.
64) Reister M et al. Complete genome sequence of the Gram-negative
probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917. J Biotechnol 2014;187:
106–107.
Weiterführende Literatur:Zusätzlich zu den hier aufgeführten Quellen gibt es zahlreiche weitere
Veröffentlichungen, insbesondere aus der Präklinik.
Wenn Sie ein bestimmtes Thema vertiefen wollen, nehmen Sie bitte Kontakt
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Wirksamkeit
durch kontrollierte klinische Studien nachgewiesene Wirksamkeit bei definierten Indikationen
Wirkmechanismen
Unterdrückung von Wachstum und Kolonisation unerwünschter Mikroorganismen
Beitrag zur Optimierung des intestinalen Milieus und zum luminalen Stoffwechsel
Kommunikation mit Darmepithel und Immunsystem
Kolonisationsfähigkeit
Produktqualität
mikrobiologische Reinheit
definierter Lebendkeimgehalt
exakte Identifizierung und Abgrenzung von nahe verwandten Mikroorganismen
Lebensfähigkeit im Gastrointestinaltrakt
Unbedenklichkeit
Apathogenität
genetische Stabilität
Mutaflor®, Mutaflor® mite und Mutaflor® Suspension
erfüllen umfassend alle mikrobiologischen und molekularbiologischen Sicherheitsanforderungen.
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Mutaflor® · Mutaflor® miteWirkstoff: Escherichia coli Stamm Nissle 1917Zusammensetzung: 1 magensaftresistente Hartkapsel Mutaflor/Mutaflor mite enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil Escherichia coli Stamm Nissle 1917 ent-sprechend 2,5 – 25 × 109/0,5 – 5 × 109 vermehrungsfähigen Zellen (KBE). Sonstige Bestandteile: Maltodextrin, Talkum, Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) (1:1), Macrogol (4000), Triethylcitrat, Glycerol 85 %, Titandioxid, Eisen(III)-oxid, Gelatine, Gebleichtes Wachs, Carnaubawachs, Schellack, Gereinigtes Wasser / Maltodextrin, Tal-kum, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Macrogol (4000), Triethylcitrat, Glycerol 85 %, Titandioxid, Eisen(III)-hydroxid-oxid * H2O, Gelatine, Ge-bleichtes Wachs, Carnaubawachs, Schellack, Gerei nigtes Wasser. Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa in der Remissionsphase, Chronische Obstipation. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Präparates. Nebenwirkungen: Initial treten häufig Blähungen auf. Sehr selten wurden Veränderungen der Stuhlkonsistenz oder Stuhlfrequenz, Abdominalschmerz, Borborygmus, Meteorismus, Übelkeit oder Erbrechen beobachtet. Sehr selten wurden Hauteffloreszenzen, Erytheme oder Haut-schuppungen beobachtet. Sehr selten wurden Kopfschmerzen beobachtet. Warnhinweis: Bei 2 °C bis 8 °C (im Kühlschrank) aufbewahren! Stand: 08.2015/03.2014
Mutaflor® Suspension Wirkstoff: Escherichia coli Stamm Nissle 1917Zusammensetzung: 1 ml Suspension enthält: Bakterien kultur mit Escherichia coli Stamm Nissle 1917 entsprechend 108 vermehrungs fähigen Zellen (KBE). Sonstige Bestandteile: Gereinigtes Wasser, Natrium chlorid, Kalium chlorid, Magnesiumsulfat-Heptahydrat, Calcium chlorid-Dihydrat, Magnesium chlorid-Hexa hydrat, Natriumhydro-xid-Lösung 32%. Anwendungsgebiete: Diarrhö bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern; Diarrhö bei Säuglingen, Kleinkindern und Kindern unter Sonden ernährung; Kolonisationsprophylaxe bei Früh- und Reifge borenen; Steigerung der postnatalen Immunkompetenz bei Früh- und Reifgeborenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Präparates. Nebenwirkungen: In sehr seltenen Fällen wurden initial Blähungen beobachtet, die stets ein Zeichen zu hoher Dosierung sind. Sie verschwinden bei Reduzierung der Dosis. Weiter wurden sehr selten Durch fall, Erbrechen oder abdominale Schmerzen beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurden Urtikaria oder allergische Reaktionen beobachtet. Bei sehr unreifen Frühgeborenen wurde vereinzelt das Auftreten einer Sepsis berichtet. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfüg-baren Daten nicht abschätzbar. Warnhinweise: Vor Gebrauch schütteln. Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahren! Verwendbarkeit nach Anbruch einer 5 ml Ampulle: 5 Tage. Stand: 03.2015
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