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Myelodysplasien eine (sehr) häufige Anämieursache im höheren Lebensalter Prof. Dr. C. Denzlinger Marienhospital Stuttgart

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Myelodysplasien – eine (sehr) häufige Anämieursache im höheren

Lebensalter

Prof. Dr. C. DenzlingerMarienhospital Stuttgart

Anämien sind im Alter > 65J häufig

Gaskell et al., BMC Geriatrics 2008

Zu Hause

Im Heim

Krankenhaus-Einweisung

Anämien nehmen in den Industrieländern mit steigendem Lebensalter zu

Gaskell et al., BMC Geriatrics 2008

Folgen der Anämien bei älteren Menschen

Guralnik et al., Hematology 2008

• Abfall der allgmeinen Leistungfähigkeit(körperlich, zerebral)

• Gesteigerte Mortalität insbes. bei kardialer (KHK, Herzinsuff.) oderbei zerebrovaksulärer Komorbidität

Anämie-Ursachen bei Menschen >65 J (National Health and Nutrition Examination

Study - NHANES III; N = 3 Mio)

Guralnik et al., Hematology 2008

Anämie-Ursachen bei Menschen >65 J (National Health and Nutrition Examination

Study - NHANES III; N = 3 Mio)

Guralnik et al., Hematology 2008

““

Myelodysplasie

Frühere Bezeichnung (1930er, Rhoads & Barker)

„Refraktäre Anämie“

d.h. Anämie, die auf übliche Behandlungsmethoden (Behebung eines Blutverlustes, eines Eisen- oder Vitaminmangels) nicht anspricht.

Myelodysplasie Häufigkeit in Abhängigkeit vomLebensalter

Häufigkeit insgesamt: 4.4 pro 100,000

Alter bei Diagnose [Jahre]

SEER Cancer Statistics Review 1975-2008. Section 30, myelodysplastic syndromes (MDS), chronic myeloproliferative disorders (CMD), and chronic myelomonocytic leukemia (CMML).

0

10

20

30

40

50

< 40 40-49 50-59 60-69 70-79 ≥ 80

0.2 0.8 2.5

9.2

27.1

49.8

FMges.

Williamson et al 1994: UK, 1981- 90

Altersspezifische Inzidenz (per 100,000)

< 50 0.5

50–59 5.3

60–69 15

70–79 49

80 89

Inzidenz 4-13/100 000 x Jahr

m:f 4.5:2.7Bowen et. al, 2006; Bender-Götze et al., 2009

Myelodysplasie Häufigkeit in Abhängigkeit vom Lebensalter

Bei älteren Menschen mit Anämie sollte an eine Myelodysplasie

gedacht werden

Bei älteren Menschen mit Anämie sollte an eine Myelodysplasie

gedacht werden

aber

nicht jeder Anämie liegt eine Myelodysplasie zugrunde

MDS ist eine Ausschlussdiagnose

d.h.

Andere Ursachen für Anämie (u.a. Blutbild-veränderungen Leukozytose/-penie, Thrombozytose/-penie) müssen ausgeschlossen sein:

- Blutung- Baustoffmangel (Eisen, Vitamine)- Infektionen (Viren, Mikroorganismen)- Medikamente, Gifte- Strahlenexposition (kurzfristig)- Fremdzellinfiltration des Knochenmarks- andere Bluterkrankung: AA, MPS, AL

Myelodysplasie

Nach heutigem Kenntnisstand mehr als nur „refraktäre Anämie“.

Es handelt sich um eine Erkrankung einer hämatopoetischen Vorläuferzelle, die in ihrem Wachstum und in ihrer Differenzierung gestört ist.

Blutbildung

Stammzelle

Vorläuferzelle

Reife Blutzellen

Normale Blutbildung

-

Krankhafte Blutbildung bei MDS

Blutbildung bei Myelodysplasie (MDS)

Überschneidungen mit anderenBlutbildungsstörungen

Myelodysplasie

Akute myeloische Leukämie

Myelo-proliferativesSyndrom

Aplastische Anämie

hypopl. MDS

RAEB-(t)

CMML,MDS mit JAK2-Mutationen

Myelodysplasie

Kennzeichen:

1. Zuwenig intakte Blutzellen: Anämie, Neutropenie, Thrombopenie

2. Defekte Blutzellen (morphologisch und funktionell)

3. Vermehrung unreifer Zellen: „Blastenexzess“ - Übergänge in akute Leukämie

Formstörungen bei MDS

in mindestens 10% der Zellen

Formstörungen bei MDS

Formstörungen bei MDS

Myelodysplasie

Funktionelle Störungen von klinischer Relevanz (Beispiele):

- Phagozytoseaktivität der Granulozyten - Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten od. - Immunologische Störungen

Genetische und epigenetische Anomalien bei MDS

- Gendefekte, Chromosomale Anomalien,

(> 50% genetischen Aberrationen bei prim. MDS; 80-90% genetische Aberrationen bei t-MDS)

- Ablesbarkeit der Gene verändert (epigenetische Veränderungen)

Chromosomale/genetische Veränderungen bei MDS Beispiel 5q-

Genmutationen bei MDS

Malcovati et al., 2013

*

*

**

*

*

* Komponenten

von Splicing

Faktoren bzw.

des Splicosoms

Ablesbarkeit des Erbgutes gestört: Epigenetische Veränderungen bei MDS (1)

- Inaktivierung von Genen durch Deacetylierung des Histon-Abschnittes

Ablesbarkeit des Erbgutes gestört:Epigenetische Veränderungen bei MDS (2)

- Inaktivierung von Genen durch Methylierung des Promotors

Einteilung der Myelodysplasien

nach

- Anzahl der gestörten Zellreihen(rote Zellen, weisse Zellen, Plättchen)

- Anteil unreifer Zellen (Blasten)

- Genetischer Veränderung (5q-)

WHO-Subruppen (2008)

Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie (RCUD): RA, RN, RT

Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD)

MDS mit isoliertem del(5q)

MDS, unklassifiziert (MDS-u)

RARS

RAEB-1: 5-9% Blasten

RAEB-2: 10-19% Blasten; Auer-St. +/-

MDS-MPN

CMML-1: 5-9% Blasten

CMML-2: 10-19% Blasten

AML

t-MDS

Revidierter IPSS: Score-Werte und Risikokathegorien (2012)

Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.

Score Wert

Prognostische

Variable0 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0

ZytogenetikSehr

gut

--Gut

-- Inter-

mediärSchlecht

Sehr

schlecht

KM Blasten, % ≤ 2--

> 2 to < 5--

5-10 > 10--

Hämoglobin, g/dL ≥ 10--

8 to < 10 <8___ ___ ___

Plättchen, x 109/L ≥ 100 50 to < 100 < 50___ ___ ___ ___

Granulos, x 109/L ≥ 0.8 < 0.8-- ___ ___ ___ ___

Risk Score

Sehr niedrig ≤ 1.5

Niedrig > 1.5 to 3

Intermediär > 3.0 to 4.5

Hoch > 4.5 to 6.0

Sehr hoch > 6

Revidierter IPSS: Überleben nach Risikokathegorie

Greenberg PL, et al. Blood. 2012;120:2454-2465.

An

teil

leb

en

der

Pati

en

ten

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12

Sehr niedrigNiedrigIntermediärHochSehr hoch

Medianes Überleben, Jahre (95% CI)

8.8 (7.8-9.9)

5.3 (5.1-5.7)

3.0 (2.7-3.3)1.6 (1.5-1.7)0.8 (0.7-0.8)

Jahre

3. Ionisierende Strahlung

4. AngeborenePrädispos.

Ursachen für Myelodysplasien

1. ?

2. Gifte

Therapie bei Myelodysplasie

1. Unterstützende Therapie (BSC)

2. Stammzelltransplantation (SCT)

3. Azazytidin/(Decitabin) bei Blastenvermehrung

4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern

Therapie bei MDS

Ersatz von ungenügend vorhandenen Blutkomponenten entsprechend dem individuellen Bedarf:

- Erythrozyten-Konzentrate,- Thrombozyten-Konzentrate,- Antibiotika, Antimykotika bei Infektion (nicht

prophylaktisch)- ggf. Eisenentzug

Die grundlegenden Therapiemassnahmen bei MDS

1. Unterstützende Therapie (BSC)

Eisenüberladung durch Langzeittransfusion(90% der MDS-Patienten)

200 mg

Körpereisen normal 3 – 4g;Täglicher Verlust / Aufnahme ca. 1mg

Eisenüberladung

Leber Leberzirrhose

Herz Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz

Pankreas Diabetes mellitus

Hypophyse Wachstumsretardierung

Gonaden Hypogonadismus und Infertilität

Eisentoxizität durch Langzeittransfusion(90% der MDS-Patienten)

Knochenmark Störung der Hämatopoese

Eisenentzug durch Chelation bei Eisenüberladung fördert die Blutbildung

0

5

10

15

20

25

Pati

ents

(%)

22.6

14.0

19.6Hb/Trans

Hb

Trans

Hematologic response

Gattermann et al. Presented at ASH 2010 [Blood 2010;116(21):abst 2912]

Trans = transfusion

Prospective Chelation Study in Lower-Risk MDS: 48-Month Update—OS

• 5-yr noninterventional registry study of 599 patients with lower-risk MDS and transfusional iron overload treated with or without chelation

• At 48 mos, chelated patients had significantly longer OS vs nonchelated

Lyons RM, et al. ASH 2013. Abstract 2775.

Median OS From Diagnosis, MosNonchelated (n = 330): 48.7Chelated (n = 269): 96.8Chelated ≥ 6 mos (n = 202): 102.5

P < .0001 for chelated vs nonchelated

0 100 200 300 400 500Mos

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Surv

ival

Dis

trib

uti

on

Fu

nct

ion

Fe-Chelation verlängert das Überleben bei MDS

Prospective Chelation Study in Lower-Risk MDS: 48-Mo Update—AML Transformation

• At 48 mos, chelated patients had significantly longer time to AML transformation vs no chelation

– Percentages of patients who progressed to AML similar in both groups (~ 7% to 10%)

Lyons RM, et al. ASH 2013. Abstract 2775.

Median Time to AML Progression, MosNonchelated (n = 330): 45.6Chelated (n = 269): 67.6Chelated ≥ 6 mos (n = 202): 77.0

P < .0001 for chelated vs nonchelated

0 100 200 300 400 500Mos

1.00

0.75

0.50

0.25

0Pro

po

rtio

n P

rogr

essi

ng

to A

ML

Fe-Chelation verzögert den Übergang MDS AML

Fe-Chelation verbessert das Überleben nach SCT bei MDS

Fe-Chelation bei MDS

Wenn - Ferritin > 1000ng/ml und- Lebenserwartung > 1 Jahr oder- SCT-Kandidat od. -Patient

2. Stammzelltransplantation (SCT)

Allogene SCT: einzige kurative Option bei MDS

Nur bei wenigen MDS-Patienten möglich (Comorbiditäten,Alter – Median 70J.)

Hohe Behandlungs-assoziierte Mortalität (TRM): 35%(Pat >50J)

Hohe Rückfallrate (RR): 40% (Pat >50J)

ok no

Therapie bei MDS

2. Stammzelltransplantation (SCT)

Niedrig-/Intermediär-

Risiko MDS

Hoch-Risiko MDS

Koreth et al. , JCO, 2013

3. Azazytidin/(Decitabin) bei Blastenvermehrung

Therapie bei MDS

- Relativ milder zytotoxischer Effekt- Demethylierung; dadurch werden Gene, insbes. Tumorsuppressoren wieder besser ablesbar- Lebensverlängernde Wirkung bei MDS

Azacytidin, Decitabin

Azacitidin DecitabinCytidin

s.c.i.v.p.o.

i.v.s.c.

AZA-001 – Gesamtüberleben Azacitidin vs CCR

AnzahlAZA 179 152 130 85 52 30 10 1CCR 179 132 95 69 32 14 5 0

N = 358

Log-Rank p=0,0001

HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77]

Todesfälle: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Zeit (Monate) seit Randomisierung

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

An

teil

Pat

ien

ten

üb

erl

eb

end

CCRAZA

24 Monate

15 Monate

51%

26%

Unterschied im OS (Median): 9,5 MonateUnterschied im 2-Jahresüberleben (Median): 24,6%

Alle Unterguppen profitierenCCR = Conventional Care Regime Fenaux P et al. Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. Epub 2009 Feb 21

int-2/high-risk IPSS mit RAEB, RAEB-T, oder CMML

Predictive Value of Cytogenetics in Azacitidine-Treated MDS: Results

• Achievement of cytogenetic response did not affect OS

Sebert M, et al. ASH 2013. Abstract 389.

Pro

bab

ility

of

OS

Median OS

Normal cytogenetics: 22 mos

Total pt pop: 16.5 mos

0 20 40 60 80 100Analysis Time (months)

1.00

0.75

0.50

0.25

0

CyR: yesCyR : no

P = ns

Azazytidin dosisintensiviert (5 Tage 14 tägig,Phase II)

Standard: 7 Tage/28 ORR ca. 30% Ad

es

et

al.,

ASH

, 20

13

Azazytidin oral , Phase I und II

300mg tägl od. 2 x 200mg täglich über 14 od. 21 von 28 Tagen

Garcia-Manero al., ASH, 2013

4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern

Therapie bei MDS

a. bei 5q-: Lenalidomid

Lenalidomid - Immunmodulatorische Substanz (IMID)

N

NH

O O

O

NH2

Wirkungsmechanismen1. Immunmodulation

TNF- Inhibition

Stimulation der T-Zell-Proliferation

Stimulation der IL-2 und der IFN-Produktion

Stimulation der NK-Zell-Aktivität

2. Angiogenese-Hemmng VEGF und VEGF-R-downregulation

3. Antiproliferativ relativ selektive Zytotoxiziät auf 5q- Clone

4. Proliferativ steigert Ligand-induziertes EPO-Rezeptor signaling

Lenalidomide bei MDS: Dauer der “Erythroid Response” (List A, et al, 2006; Raza et al, 2006, 2008)

N = 114Median duration of TI:

2.2 years

TI at ≥ 1 year: 73 patients

TI at ≥ 2 years: 46 patients

0 1 2 3 4 50

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Years

Pe

rce

nt

Re

sp

on

din

g

With del5q (RR = 83%)

Without del5q (RR = 43%)N = 214

Median duration of TI: 0.79 years

Lenalidomid auch wirksam bei high-risk MDS und bei AML mit 5q-(RR = 27 - 30%; Möllgard et al., 2009; Ades et al., 2009)

Zytogenetisches Ansprechen bei 5q- unter Lenalidomid

Plazebo

(n = 51)

LEN 5 mg

(n = 46)

LEN 10 mg

(n = 41)

Zytogenetisches Ansprechen, %

Komplette Remission (CR)

Partielle Remission (PR)

CR + PR

0

0

0

10.9*

6.5

17.4**

24.4**

17.1

41.5**

*P = 0.01 vs. Plazebo**P < 0.001 vs. Plazebo

Assessed by standard cytogenetics and FISH.CR defined as absence of chromosome 5q31 abnormality;PR defined as reduction of abnormality by > 50%.

Fenaux et al., #944, ASH 2009

Zytogenetisches Ansprechen bei 5q- unter Lenalidomid: Korrelation mit AML-freiem Überleben

Sekeres al., ASH, 2013

4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern

Therapie bei MDS

b. bei jüngeren Patienten, wenig Blasten, zellarmem Knochenmark,HLA-DR15: Unterdrückung des Immunsystems

- ATG, ALG- Cyclosporin A- ATG + CyA- ATG + Etanercept- Alemtuzumab

>90% Ansprechen bei Int-1 mit CyA+ATG oder Alemtuzumab; inkl. zytogenet. Remissionen; Soand et al., 2009; Ranapura et al., 2013

Phase III-Studie mit ATG/CyA hat keinen Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt

Optionen

4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern

Therapie bei MDS

a. bei 5q-: Lenalidomid

b. bei jüngeren Patienten, wenig Blasten, zellarmem Knochenmark,HLA-DR15: Unterdrückung des Immunsystems

c. bei Blasten, normo-/hypozellulärem Knochenmark, keinezytogenet. Abweichung: niedrig dosiertes Zytostatikum (Melphalan)

Ca. 75% RR in MDS-Untergruppe. (Denzlinger et al. 2000)

4. Therapien in Sonderfällen; Ziel: Blutbildung verbessern

Therapie bei MDS

a. bei 5q-: Lenalidomid

b. bei jüngeren Patienten, wenig Blasten, zellarmem Knochenmark,HLA-DR15: Unterdrückung des Immunsystems

c. bei Blasten, normo-/hypozellulärem Knochenmark, keinezytogenet. Abweichung: niedrig dosiertes Zytostatikum (Melphalan)

d. bei niedrigem EPO-Spiegel, niedrigem Transfusionsbedarf:Wachstumsfaktoren für die roten Zellen (ESAs)

e. bei schweren Infektionen:Wachstumsfaktoren für die weissen Zellen (CSFs)

f. bei schweren Blutungen durch Plättchenmangel:Wachstumsfaktoren für Blutplättchen (Thrombopoietine)

Niedrig-Risiko-MDS mit AnämieAnsprechen auf Erythropoese-stimulierende Agentien (ESAs; EPO u.a.)

- Verbesserung der Lebensqualität: bei Respondern

- Überlebensvorteil fraglich

Bei - Transfusionsbedarf <2 Einheiten pro Monat und - Serum-EPO <500 U/l Ansprechen auf EPO + G-CSF in 74% (Hellström-Lindberg et al, 2003)

G-CSF, GM-CSF: Können Granulopoese bei MDS stimulieren.

Aber: Transformation zur sAML erhöht (?).

Deshalb: Einsatz nur bei nicht beherrschbarem Infekt.

Granulopoetische Wachstumsfaftoren bei MDS

Thrombopoetische Wachstumsfaktoren

Therapie bei niedrig-Risiko-MDS:Thrombopoetische Wachstumsfaktoren

IL-11: Bei 28% von 32 der Patienten Thrombozyten-Anstieg; mediane Dauer unter fortgesetzter Therapie 9 Monate (Montero et al, 2006)

Romiplostim

250 patients with MDS randomized 2:1 to receive weekly romiplostim or placebo.

Romiplostim- reduced clinically significant bleeding events (HR 0.83, 95% CI: 0.66, 1.05, P = 0.13) and - platelet transfusions (RR 0.77, 95% CI: 0.66, 0.88), and - increased IWG HI-P incidence (OR 15.6, 95% CI: 4.7, 51.8).

Kantarjian et al., ASH, 2013

Eltrombopag bei MDSStudie mit Beteiligung in Stuttgart

Patienten mit MDS (IPSS-2 od high) od. AML die- Plättchentransfusionen benötigen- keine MDS-gerichtete Therapien mehr erhalten

Eltrombopag, ggf. mitDosiseskalation bis 300mg/die

Placebo

Wir freuen uns über jeden Patienten!

A Three-part Study of Eltrombopag in Thrombocytopenic Subjects With Myelodysplastic Syndromes or Acute Myeloid Leukemia (ASPIRE)

Neuere Substanzen

z.B. - Clofarabin- Rigosertib- Sapacitabin- Arry-614- SGI-110

Derzeit 500 offene klinische Studien 15.02.2014

Alte Substanzenz.B. - Temsirolimus - Valproat- Vorinostat

Stammzelltransplantation

V.a. MDS

Diagnostik: Blut

Diagnostik: KM

Kandidat für SCT

5q-

<40 J., KM hypo, HLA-DR15

KM norm./hypo, > RAEB, unauff. Zytogenetik

Geringer EK-Bedarf, niedriger Epo-Spiegel

Azacytidin (Decitabin)

MDS

SCT

Lenalidomid

ATG/CyA

LD Melph.

ESA +/- CSF

Andere Erkrankung

Andere Erkrankung

ja

ja salvage

nein

The

rap

ie-A

lgo

rith

mu

s M

DS

BSC

Take home:

1. Einer unklaren Anämie insbes. bei älteren Menschen kann ein MDS zugrunde liegen

2. Behandlung nicht einfach aber auch nicht aussichtslos

www.leukemia-net.org

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!