Springer-Lehrbuch

Naturstoffchemie

Eine Einführung

vonGerhard Habermehl, Peter Hammann, Hans Christoph Krebs, W. Ternes

erweitert, überarbeitet

Naturstoffchemie – Habermehl / Hammann / Krebs / et al.

schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG

Thematische Gliederung:

Pharmazeutische Chemie

Springer 2008

Verlag C.H. Beck im Internet:www.beck.de

ISBN 978 3 540 73732 2

Inhaltsverzeichnis: Naturstoffchemie – Habermehl / Hammann / Krebs / et al.

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2 Steroide

Die Steroide zählen mit zu den wichtigsten Naturstoffen überhaupt. Zahlreiche biologisch wichtige Substanzklassen wie die Gallensäuren, die Sexual- und die Nebennierenrindenhormone, die herzaktiven Verbindungen (Cardenolide und Bu-fadienolide), Steroid-Sapogenine und Steroid-Alkaloide zählen zu ihnen. Wegen ihrer biologischen Wirksamkeit sind sie nicht nur von großem wissenschaftlichem Interesse, sondern auch von eminenter industrieller Bedeutung im Hinblick auf ih-re pharmazeutische Verwendung.

Steroide leiten sich biogenetisch von den Triterpenen ab. Alle Steroide besitzen als Grundgerüst ein tetracyclisches System, das Steran (Gonan, 1,2-Cyclo-pentanoperhydrophenanthren), das in der Regel jedoch noch durch zwei anguläre Methylgruppen (C-18 und C-19) ergänzt wird. Die Stereochemie und die Beziffe-rung sollen am Beispiel des Androstans dargestellt werden, wobei die Ringe mit Buchstaben und die einzelnen C-Atome mit Ziffern bezeichnet werden.

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1

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7

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18

AndrostanA B

C D

Substituenten, die oberhalb der Molekülebene stehen, werden als β-ständig,

solche die unterhalb der Molekülebene stehen, als α-ständig bezeichnet. Als Be-zugspunkt wird die Methylgruppe an C-13 gewählt, die oberhalb der Ringebene liegt. Ist die räumliche Stellung eines Substituenten nicht sicher, so wird dies durch den griechischen Buchstaben ξ (xi) gekennzeichnet. In der Strukturformel werden β-ständige Substituenten durch ausgezogene oder dicke Striche, α-ständige durch eine gestrichelte Linie, ξ-ständige durch eine Wellenlinie angege-ben. Die angulären Methylgruppen und die Seitenkette an C-17 sind in den natür-lichen Steroiden grundsätzlich β-ständig. Die Ringe A und B können sowohl cis- als auch trans-verknüpft sein, die Ringe B und C sind stets trans-verknüpft, die Ringe C und D weisen in der Regel trans-Verknüpfung auf; Ausnahmen finden sich z. B. bei den herzwirksamen Glykosiden. Bezogen auf ein Grundsystem wird das Fehlen eines C-Atoms mit dem Präfix Nor- angegeben, ein zusätzliches C-Atom wird mit dem Präfix Homo- gekennzeichnet. Ringspaltungen werden mit dem Präfix Seco- gekennzeichnet.

56 2 Steroide

R

H

H

H

H

H

5ξ-Androstan: R = H 5ξ-Pregnan: R = C2H5 5ξ-Cholana: R = CH(CH3)CH2CH2CH3 5ξ-Cholestana: R = CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2 5ξ-Ergostana,b: R = CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2 5ξ-Stigmastana,c: R = CH(CH3)CH2CH2CH(C2H5)CH(CH3)2 a20R-, b24S-, c24R-Konfiguration

2.1 Cholesterin und verwandte Sterine

Das in der Natur am weitesten verbreitete Steroid ist das Cholesterin (Choleste-rol). Es nimmt eine zentrale Stellung im gesamten Steroidstoffwechsel des tieri-schen Organismus ein. Selbst ohne jede physiologische Aktivität, stellt es das Ausgangsmaterial für alle übrigen Steroide im Organismus dar. Ein erwachsener Mensch besitzt in Blut, Fett und Leber ständig ca. 300 g Cholesterin. Es ist außer-dem ein wesentlicher Bestandteil der Galle (griechisch χολη = Galle) und wurde hieraus schon 1775 von Conradi isoliert. Es hat zwei Hauptfunktionen im Orga-nismus: Es ist im Darm an der Resorption von Fettsäuren beteiligt, und es ist Be-standteil der Zellmembranen.

Etwa 300–500 mg Cholesterin werden pro Tag über tierische Fette aufgenom-men, weitere 800–1200 mg werden im Körper synthetisiert. Die Absorptionsrate für Cholesterin liegt bei 50 % und damit deutlich über den Werten für Phytosteri-ne, die für Sitostanol nur 1 %, für Sitosterin 4 %, für Campesterin 10 % und für Campestanol 13 % betragen.

20

2221

23

24

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27

OH

H

H

HCholesterin

In wirbellosen Tieren kommen außer Cholesterin noch weitere Sterine vor, wie

z. B. das 24-Dehydrocholesterin. Die Steroide Stigmasterin (Sojabohne) und Si-tosterin (Getreide) gewinnen zunehmend an industrieller Bedeutung für Steroid-Partialsynthesen. Das Ergosterin ist häufig als Bestandteil von Pilzen, Flechten und Algen nachweisbar.

2.1 Cholesterin und verwandte Sterine 57

OH

H

H

H

OH

H

H

H

OH

H

H

H

OH

H H

Stigmasterin Sitosterin

24-Dehydrocholesterin Ergosterin Phytosterine (Tabelle 2.1) besitzen, im Unterschied zum tierischen Cholesterin,

eine zusätzliche Methyl- oder Ethylseitenkette. Sie sind essenzielle Bestandteile pflanzlicher Zellmembranen. Bisher wurden 44 verschiedene Phytosterine identi-fiziert. Die entsprechenden am B-Ring gesättigten Verbindungen bezeichnet man als Stanole, von denen am häufigsten das Sitostanol in der Nahrung vorkommt, besonders reichlich im Sojaöl und in geringen Mengen in Roggen und Weizen (Tabelle 2.2). Am häufigsten kommen in pflanzlichen Lebensmitteln β-Sitosterin mit 65 %, Campesterin mit 30 % und Stigmasterin mit 5 % der Nahrungsphytoste-rine vor. Die Phytosterine kommen hauptsächlich in den fettreichen Pflanzentei-len, den Samen und den daraus gewonnenen Ölen und den entsprechenden Verar-beitungsprodukten, z. B. Margarine, vor. Obwohl der Gehalt an Phytosterinen in Getreideprodukten mit bis zu 200 mg/100 g niedrig ist, werden mit ihnen durch-schnittlich etwa 17 % aufgenommen. Bei der Raffination verliert Sojaöl etwa ¾ seines Phytosteringehaltes im Vergleich zum nativen Öl. Die Absorptionsrate der Phytosterine und Phytostanole hängt von der Länge der Seitenkette ab und ist im Vergleich zum Cholesterin (>40 %) deutlich geringer. Phytosterine beeinträchti-gen die Absorption des Cholesterins der Nahrung sowie das mit der Gallenflüssig-keit ausgeschiedene, worauf die Senkung des Plasmacholesteringehaltes beruht. Dies ist die Basis der Therapie von Hypercholesterinämien mittels Phytosterinen. Es gibt auch zahlreiche Hinweise auf eine protektive Wirkung gegen Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs; vermutlich beeinflussen sie die Bildung sekundärer Stoffwechselprodukte (sekundäre Gallensäuren, Abbauprodukte von Cholesterin) im Magen-Darm-Trakt. Mit einer gemischten Kost werden pro Person täglich 100–500 mg Phytosterine und 20–50 mg Phytostanole aufgenommen. Bei Vegeta-riern liegt die Gesamtaufnahme viermal höher. An der C-3-Position liegen oft Fe-rulasäuren verestert vor. In Maisöl sind 50 % der Phytosterine an C-3 mit einer

58 2 Steroide

langkettigen Fettsäure verestert. Glycosylierte Steroide sind vor allem bei Pflan-zen, weniger bei Tieren zu finden, in der Regel ist deren Anteil gering.

Zur Senkung des Plasmacholesteringehaltes werden Margarinesorten angebo-ten, die mit Phytosterinen angereichert sind. Da die freien Sterine schlecht löslich sind, werden Sterinester eingesetzt, die im Verdauungstrakt hydrolysiert werden. Extrahiert werden die Phytosterine aus pflanzlichen Ölen und aus Tallöl, welches als Nebenprodukt bei der Papier- und Zellstoffgewinnung anfällt. Tallöl ist reich an Phytostanolen, besonders β-Sitostanol.

Tabelle 2.1. Ausgewählte Sterine in Lebensmitteln (die OH-Gruppe am C3 ist β-ständig)

Sterin Ligand am C3

Ligand am C24

Vorkommen und Gehalte (soweit nicht anders angegeben: mg je 100 g)

Zoosterine: Cholesterin (Cholest-5-en-3β-ol)

-OH -H In allen tierischen Fetten, besonders reichlich im Rückenmark und Gehirn; Hühnereigelb: 1260; Rind- bzw. Schwei-nefleisch: 60–70; Vollmilch (Kuh): 12; Gemüse und Obst: 1 mg bzw. >1 mg

Dehydrocholesterin-(7) (Provitamin D3, Cho-lest-5,7-dien-3β-ol)

-OH -H Schweineschwarte, Haut

Phytosterine: Δ7-Avenasterin (24-Ethyl-7,11-dien-3β-ol)

-OH -C2H5 Haferöl; 100 g Erbsen enthalten 1 mg A.; 100 g Tomaten ca. 0,4 mg A. (jeweils Summe von Δ5 und Δ7-A., bezogen auf Frischsubstanz [Fr.-S.])

Daucosterin (Glycosid: 24-Ethyl-Cholest-5-en-3β-ol + 1 Mol Glucose)

- - Mohrrüben, Orangen, Grapefruit

Brassicasterin (24-Ethyl-Cholest-5,22-dien-3β-ol)

-OH -CH3 Rüböl, Zuckerrohrwachs, Gemüsepaprika (2,5 % der Gesamtsterine der Oberflä-chenlipide); Gehalte: Brokkoli 3 mg/kg (Fr.-S); Dill, Petersilie, Rosenkohl: je-weils 2 mg/kg (Fr.-S.)

Δ5-Avenasterin (24-Ethyl-cholest-5,11-dien-3β-ol)

-OH -C2H5 Haferöl, Sonnenblumenöl

α-Spinasterin (Bessis-terin) (24-Ethyl-cholest-7,22-dien-3β-ol)

-OH -C2H5 Spinat, Koloquinten (Citrúllus co-locýnthis [L.] Schrad.), Luzernesamenöl; Hauptsterin in Gurken: 3,7 (bes. in freier Form und als Glucoside); in 100 g Ar-ganöl wurden 12 mg S. bestimmt (Sum-me von α-, β- und γ-S.)

α1-Sitosterin (Cho-lestol, 24-Ethyl-Cholest-5,8-dien-3β-ol)

-OH -C2H5 sehr verbreitet, besonders in Mais-, Rog-genkeim-, Weizenkeim-, Reiskeim-, Son-nenblumen-, Soja-, Sesam-, Lein-, Baumwollsamen-, Olivenöl sowie Ap-feltrester

2.1 Cholesterin und verwandte Sterine 59

Sterin Ligand am C3

Ligand am C24

Vorkommen und Gehalte (soweit nicht anders angegeben: mg je 100 g)

β-Sitosterin (Cinchol, 24-Ethyl-Cholest-5-en-3β-ol)

-OH -C2H5 β-Sitosterin ist das Hauptsterin der meis-ten Obst- und Gemüsearten, Gurken: 3,9 (bes. in freier Form und als Glucoside); Sojabohne (roh): 492 mg/kg Trockensub-stanz (Tr.-S.); fermentierte Sojazuberei-tung mit B. subtilis: 788 mg/kg Tr.-S.

Δ7-Stigmastenin (24-Ethyl-cholest-7-en-3β-ol)

-OH -C2H5 Weizen-, Roggenkeimöl

Stigmasterin (24-Ethyl-cholest-5,22-dien-3β-ol)

-OH -C2H5 Mais-, Kokosnuss-, Raps-, Reiskeim-, Sonnenblumen-, Sojaöl, Kakaofett, Hauptsterin in reifen Tomaten, Neben-sterin vieler Obst- und Gemüsearten, be-sonders in Aubergine, Kopfsalat, Porree, Grünspargel und Möhre; Sojabohne (roh): 146 mg/kg Tr.-S.; fermentierte So-jazubereitung mit B. subtilis: 225 mg/kg Tr.-S.

Campesterin (24-Methyl-Cholest-5-en-3β-ol)

-OH -CH3 Raps-, Soja-, Weizenkeimöl, Nebensterin vieler Obst- und Gemüsearten, besonders in Rettich, Weiß- und Rosenkohl, Son-nenblume und Sonnenblumenöl, Puff-bohne sowie Gemüsepaprika; Sojabohne (roh): 169 mg/kg Tr.-S.; fermentierte So-jazubereitung mit B. subtilis: 255 mg/kg Tr.-S.

Gramisterin (4α-Methyl-24-methylen-5α-cholest-7-en-3β-ol)

Methylsterin in Pflanzenölen

Mykosterine: Ergosterin (Provitamin D, 24-Methyl-cholest-5,7,22-trien-3β-ol)

-OH -CH3 Butter, Lebertran, Milch, Eigelb, Hefe, Pilze; in 100 g Shiitakepilz (kultivierte Art) kommen bis zu 680 mg E. vor. Ergosterin wird vermehrt bei Pilzbefall in Lebensmitteln gebildet, sodass es als In-dikator dafür gilt.

Fungisterin (24-Methyl-cholest-7-en-3β-ol)

-OH -CH3 Pilze, Mutterkorn; in 100 g Speisepilzen wie z. B. dem Shiitakepilz kommen bis zu 60 mg F. vor.

Fukosterin (24-Ethyl-cholest-5,24-dien-3β-ol)

-OH =CH-CH3

Meeresalgen, in geringen Konzentratio-nen in Äpfeln

60 2 Steroide

Tabelle 2.2. Phytosteringehalt von Lebensmitteln (in mg je 100 g essbarem Anteil)

Lebensmittel Phytosterin-gehalt

Lebensmittel Phytosterin-gehalt

Gemüse Obst Bohnen 76 Äpfel 13 Blumenkohl Brokkoli Karotten Kopfsalat Oliven, schwarz Rosenkohl Tomaten

40 39 16 38 50 43 5

Banane Birne Grapefruit Kiwi Orange Pfirsich Öle

14 12 22 9 24 15

Getreide 1–200 Palmöl 49 Weizen 69 Maisöl 952 Saaten und Nüsse Olivenöl 176 Mandeln 143 Sojaöl, kalt gepresst 494 Sesamsaat 714 Sojaöl, raffiniert 132 Sonnenblumenkerne 534 Sonnenblumenöl 725

Einige in Pflanzenölen vorkommende Phytosterine tragen am C-Atom 4 eine

oder mehrere Methylgruppen, die zum Herkunftsnachweis von Fetten dienen. Hauptverbindungen mit einer Methylgruppe sind Obtusifoliol (4α,14α-Dimethyl-24-methylen-5α-cholest-8-en-3β-ol) und Gramisterin (4α-Methyl-24-methylen-5α-cholest-7-en-3β-ol). Obtusifoliol stellt das Hauptsteroid im Olivenöl (794 mg je kg). Da es in Haselnussöl nicht vorhanden ist, stellt es eine Möglichkeit zur Un-terscheidung der beiden Pflanzenöle dar, deren Fettsäuremuster sehr ähnlich ist. Als Vertreter der 4,4-Dimethylsterine sind α- und β-Amyrin, Cycloartenol, Olea-nolsäure und Lupeol (Lup-20[29]-en-3β-ol) zu nennen. α-Amyrin kommt in Bei-fuß (Artemisia vulgaris) und β-Amyrin in Form des Acetats in Traubenkernöl vor. Cycloartenol findet sich in Spuren in allen grünen, photosynthetisch aktiven Pflanzen als Zwischenprodukt der Cholesterin-Synthese. Oleanolsäure ist Be-standteil in zahlreichen Pflanzen wie Zwiebel, Zuckerrübe, Heidelbeere, Moos-beere, Olive, Basilikum, Thymian und Salbei. Lupeol findet sich besonders in Milchsäften, Samen und Rinden, z. B. im Kaugummi von Achras zapota, in der Sheanuss sowie in der Schale von Lupinensamen.

H

HOH Gramisterol Cycloartenol

H

HOH

H

HOH Obtusifoliol

2.1 Cholesterin und verwandte Sterine 61

HO H

H

H

β-AmyrinHO H

H

H

α-Amyrin

LupeolHO

H

H

H

H OleanolsäureHO

COOHH

H

H

Withanolide kommen in Nachtschattengewächsen wie in den Tomatillofrüchten

vor. Es sind bioaktive pflanzliche Steroide mit anticarcinogenen und cytotoxi-schen Aktivitäten.

2,3-Dihydro-3-methoxywithaphysacarpin

Withanolide aus Physalis philadelphia und Physalis ixocarpa (Tomatillo)

Withaphysacarpin: R = OH;24,25-Dihydrowithanolid: R = H

OHO

H R

OH

OO

HH

OH

O

OHO

H OH

OH

OO

HH

H3C

O

Die Doppelbindung in 5,6-Stellung lässt sich katalytisch hydrieren; dabei ent-

stehen – je nach Reaktionsbedingungen – Isomerengemische. So führt die Reduk-tion im sauren Medium in die 5α-Reihe (mit trans-Verknüpfung der Ringe A und B). Verbindungen der 5β-Reihe (Koprostanole) erhält man dagegen bei der Re-duktion des α,β-ungesättigten Ketons, das bei der Oppenauer-Oxidation des Cho-lesterins entsteht.

62 2 Steroide

OH OHH

OHH

O OHH

OHH

Raney-Ni

OH-

Δ

OH-

Δ

Oppenauer-Oxidation

Pt/H2

H+

H2/OH-

Cholestanol 3epi-Cholestanol

Koprostanol 3epi-Koprostanol Der Mechanismus der Oppenauer-Oxidation am Beispiel von Koprostanol ist

im folgenden Schema dargestellt.

OHH

OH

H

OAl

O O

O

OH

Al(iso-OC3H7)3- Isopropanol

+ Al(iso-OC3H7)3 Die an C-3 epimeren Cholestanole lassen sich durch Kochen mit stärkeren Ba-

sen (z.B. Alkoholat) isomerisieren; dabei ist in der A/B-trans-Reihe die 3β-OH-Verbindung, in der A/B-cis-Reihe die 3α-OH-Verbindung die stabilere. Der Grund hierfür liegt darin, dass die Verbindung mit einem äquatoralen Substituen-ten vergleichsweise stabiler ist als diejenige mit einem axialen Substituenten.

H H

OH

OH H

H

OH

H

H

H

H

OH

BA

B

A

MeONa

über Keton

MeONa

über Keton

3β-OH 3α-OH

2.1 Cholesterin und verwandte Sterine 63

Aus den gleichen Gründen entstehen bei der NaBH4-Reduktion von 3-Keto-steroiden jeweils die 3-Hydroxyverbindungen, die die OH-Gruppe in äquatorialer Stellung tragen.

HO

HOH

HO

HOH

NaBH4

NaBH43α-Hydroxy-Reihe

3β-Hydroxy-Reihe

Allgemein kann bei der Metallhydridreduktion von Ketonen beobachtet wer-

den, dass in Abhängigkeit vom Raumbedarf der Substituenten im Ring die Additi-on des Hydrids entweder über sterische Annäherungskontrolle oder Produktbil-dungskontrolle verläuft. Da die 3-Ketogruppe in Cholestanonen sterisch kaum behindert ist, entsteht bei der Reduktion mit NaBH4 das thermodynamisch stabile-re Produkt (Produktbildungskontrolle) mit einer äquatorialen Hydroxygruppe. Die thermodynamisch weniger stabilen axialen 3α-Alkohole in der A/B-trans-Serie können durch eine Veresterung unter Inversion dargestellt werden. Die Umset-zung der 3β-Hydroxygruppe mit Diazodicarbonsäureester/Triphenylphosphin und einer Carbonsäure ergibt den 3α-Ester (Mitsunobu-Verfahren).

H H

OH

H H

OP+

C6H5C6H5

C6H5

N NCOOEt

EtOOC

CO RH O

P C6H5C6H5C6H5

O H

H

O

R

C

O

R O

- EtOOC-NH-NH-COOEt

- (C6H5)3PO

64 2 Steroide

Die Reaktionen des 3β-Tosylcholesterins mit Nucleophilen, wie z. B. MeOH in CHCl3, ergeben 3,5-Cyclocholestane.

TsO

H H

O CH3O CH3H

CH3OH

- TsOHTs = CH3-pC6H4-SO2

Eine weitere wichtige Reaktion an Steroiden ist die α-Bromierung von Keto-

nen, wobei die Regio- und Stereoselektivität im Folgenden diskutiert werden soll.

OH

OH

Br

OH

OH

Br

H

H

Br

O

H

HBr

O

[Br]

[Br]

Die Bromierung erfolgt nach Corey primär axial, da der Übergangszustand

energetisch begünstigt ist, wenn das Orbital des enolisierten C-Atoms, welches nucleophil am Brom angreift, mit dem π-Orbital des Carbonylkohlenstoffatoms überlappt. Dies ist nur in der Sesselkonformation möglich, wenn das Orbital axial orientiert ist. Eine zweite Erklärung geht von der Überlegung aus, dass über eine Bromonium-Zwischenstufe des Enols und diaxiale Öffnung des cyclischen Inter-mediats das α-Bromketon entsteht.

2.1 Cholesterin und verwandte Sterine 65

H

OH

H

O

Br+

Br+

H

OH

Br+

H

OH

Br

Br

H

Br

O

HO

Br

BrIsomerisierung- HBr

α-Bromketon

Im nächsten Schritt erfolgt eine Isomerisierung über das entsprechende Enol

zum stabileren Bromketon. Die thermodynamische Stabilität ergibt sich sowohl aus dem Dipoleffekt als auch aus der 1,3-diaxialen Wechselwirkung. Bei den 2-Brom- bzw. 4-Brom-oxo-Steroiden überwiegt der sterische Effekt. Dagegen über-wiegt in sterisch nicht fixierten Verbindungen, wie z. B. im α-Brom-cyclohexanon, der Dipoleffekt. Die bevorzugte Konformation der Bromverbin-dungen ist diejenige, in der der Substituent die axiale Position einnimmt.

O

Br

HO

Br

H

Die Regioselektivität bei der Bromierung von 3-Ketonen hängt von der Rich-

tung der Enolisierung ab. In der 5α-Reihe (Cholestanon) ist die 2-Doppelbindung stabiler als das 3-Alken. Dagegen ist in der 5β-Reihe (Koprostanon) das 3-Alken bevorzugt.

Cholesterinderivate sind pharmakologisch interessant aufgrund ihrer Wirkung auf die Cholesterinbiosynthese. Die Kontrolle dieser Biosynthese sollte die Cho-lesterinmenge im Blut reduzieren, womit eine Verhinderung bzw. Behandlung von Arteriosklerose möglich sein sollte.