Neue Arzneimittel 2013/2014 eine kritische Bewertung

Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg

*Interessenkonflikte: 2011–2014 Teilnahme an Advisory Boards von Almirall Hermal, Aspera Pharmamarketing, AstraZeneca, Bayer, Bridgehead International, Bristol Myers Squibb, Celgene, Evidera, GlaxoSmithKline, Gerson Lehrmann Group, Heron Evidence, Hoffman-La Roche, IMS Health, Novartis Pharma, PMRA Consulting, PriceSpective, TEVA-ratiopharm, Kantar Health

120. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden

Symposium der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft „Arzneimitteltherapie im

höheren Lebensalter“ Wiesbaden, 28. April 2014

Markteinführung neuer Arzneistoffe

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Jahr der Markteinführung

Zahl

der

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neis

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GesamtzahlInnovationVerbesserung

Innovationen

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2013 Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2013), Seite 48. Bewertung nach Fricke: A Innovation, B Verbesserung, C Analogpräparat, D unklarer therapeutischer Stellenwert

Verbesserungen

Gesamtzahl

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2013 Wirkstoff (27/20 Bew.) Präparat Indikation Zusatznutzen Kommentar Afatinib Giotrif® Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom erheblich Nur EGFR-Mutation Del19 (IQWiG) Bosutinib Orphan Bosulif® Chronische myeloische Leukämie Nicht quantifizierbar Rücknahme Nov. 2013, Neu Jan. 2014 Clevidipin Cleviprex® Rasche perioperative Blutdrucksenkung Keine Bewertung Analogpräparat, 50-fach teurer Colestilan BindRen® Hyperphosphatämie bei Nierenkrankheit nicht belegt Häufig Therapieabbruch Dabrafenib Tafinlar® Metastasiertes Melanom nicht belegt Vergleich mit Vemurafenib Elvitegravir In Stribild® HIV-Infektion nicht belegt Enzalutamid Xtandi® Metastasiertes Prostatakarzinom beträchtlich Nur nichtviszerale Metastasierung Fidaxomicin Dificlir® Clostridium-difficile-Infektionen beträchtlich Klinikpräparat Herpes-zoster-Impfstoff Zostavex® Prävention von Herpes zoster Keine Bewertung Ingenolmebutat Picato® Aktinische Keratosen nicht belegt Linaclotid Constella® Reizdarmsyndrom mit Obstipation nicht belegt Lipegfilgrastim Lonquex® Neutropenie Keine Bewertung Lisdexamfetamin Elvanse® ADHS nicht belegt Lixisenatid Lyxumia® Typ-2-Diabetes nicht belegt Lomitapid Lojuxta® Homozygote familiäre Hypercholesterinämie nicht belegt Loxapin Adasuve® Agitiertheit bei Schizophrenie Keine Bewertung Meningokokken-Impfstoff Bexsero® Meningokokkenimpfung Gruppe B Keine Bewertung Nepafenac Nevanac® Entzündung bei Kataraktoperationen nicht belegt Ocriplasmin Jetrea® Vitreomakuläre Traktion (VMT) beträchtlich Nur leichte Sehbeeinträchtigung Pertuzumab Perjeta® HER2+ metastasierter Brustkrebs beträchtlich Nur viszerale Metastasierung Piperazin + Dihydroartemisinin Bexsero® Plasmodium falciparum-Malaria Freistellung Pockenimpfstoff Imvanex® Aktive Immunisierung gegen Pocken Keine Bewertung Pomalidomid Orphan Imnovid® Multiples Myelom beträchtlich Gesamtüberleben 12,7 vs 8,1 Mo. Ponatinib Orphan Iclusig® akute Lymphoblastenleukämie (PhC+) Nicht quantifizierbar Regorafenib Stivarga® Metastasiertes Kolorektalkarzinom gering Gesamtüberleben 194 vs 152 Tage Teriflunomid Aubagio® Multiple Sklerose nicht belegt 50% teurer als Betainterferon Vismodegib Erivedge® Basalzellkarzinom gering Nur lokal fortgeschrittenes Basalzell-Ca

Zusatznutzen bei 10 von 20 Wirkstoffen nicht belegt (50%).

Osterloh F: Dtsch Ärztebl 110: A 2403, 29. November 2013.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2014 Wirkstoff Präparat Einführung Hersteller Indikation Avanafil Spedra® 01.03.2014 Berlin-Chemie Erektile Dysfunktion Canagliflozin Invokana® 15.03.2014 Janssen Typ-2-Diabetes Cobicistat Tybost® 01.04.2014 Gilead Pharmakokinetischer Verstärker (Booster) von

Atazanavir oder Darunavir

Defibrotid Defitelio® Or

01.03.2014 Gentium Schwere hepatische venookklusive Erkrankung bei hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Dexlansoprazol Dexilant® 15.04.2014 Takeda Refluxösophagitis Dimethylfumarat Tecfidera® 01.03.2014 Biogen idec Schubförmig remittierende multiple Sklerose Dolutegravir Tivicay® 15.02.2014 ViiV Healthcare HIV-Infektion Insulin deglutec Tresiba® 01.05.2014 Novo Nordisk Diabetes mellitus Levosimendan Simdax 01.02.2014 Orion Pharma Akut dekompensierte schwere chronische

Herzinsuffizienz

Macitentan Opsumit® Or 01.02.2014 Actelion Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)n Influenzaimpfstoff Aflunov® 01.03.2014 Novartis Aktive Immunisierung gegen H5N1-Influenza-A-

Virus

Sofosbuvir Sovaldi® 15.02.2014 Gilead Chronische Hepatitis C Trastuzumab

Emtansin Kadcyla® 01.01.2014 Roche HER2-positiver, lokal fortgeschrittener oder

metastasierter Brustkrebs nach Vorbehandlung mit Trastuzumab und Taxan

Turoctocog alfa NovoEight® 15.01.2014 Novo Nordisk Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A Vilanterol +

Fluticasonfuroat Relvar® 01.01.2014 GlaxoSmithKline Asthma bronchiale, chronisch obstruktive

Lungenerkrankung (COPD)

Canagliflozin, Invokana® Zweiter SGLT2-Inhibitor

Schindler et al.: Internist 53: 478–487 (2012)

Sodium Glucose Transporter 1 SGLT1

Sodium Glucose Transporter 2 SGLT2

Indikation: Typ-2-Diabetes

Filtriert 180 g Glucose/Tag

SGLT2-Inhibitoren Kurosaki & Ogasawara: Pharmacol Ther 139: 51–59 (2013)

Janssen-Cilag

Astellas

Bristol-Myers-Squibb/AstraZeneca

Boehringer/Lilly

Chugai/Sanofi

Taisho

1835 aus Apfelbaumrinde isoliert 1886 „künstlicher Diabetes“

Jan. 2012 FDA-Zulassung abgelehnt Nov. 2012 EMA-Zulassung Jan. 2014 FDA-Zulassung

Josef von Mehring 1849–1908 Professor für Innere Medizin in Halle 1890-1908

März 2013 FDA-Zulassung Nov. 2013 EMA-Zulassung

Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: 941–950 (2013)

Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: 941–950 (2013)

Hypoglykämien

Canagliflozin bei Typ-2-Diabetes 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: 941–950 (2013)

Nebenwirkungen von Canagliflozin 1452 Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne ausreichende Kontrolle mit Metformin, BMI 31 kg/m², HBA1c 7,8%, primärer Endpunkt HbA1c. Cefalu WT et al: Lancet 382: 941–950 (2013)

Nutzenbewertung von Dapagliflozin

Vertriebsstopp von Forxiga® aufgehoben

Internet: http://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/wirtschaft/news/2014/02/26/forxygaR-kehrt-auf-den-markt-zurueck/12185.html

DAZ 26.02.2014

Canagliflozin, Invokana® SGLT2-Inhibitor

Indikation: Typ-2-Diabetes als Monotherapie durch Diät und Bewegung sowie als Add-on Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika bei unzureichender Blutzuckerkontrolle.

Vorteile: Stärkere Gewichtsabnahme als mit Glimepirid, bisher kein Blasenkrebsrisiko.

Nachteile: Harnwegsinfektionen (Frauen 11–14% vs 2%), keine Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion.

DDD-Bruttokosten Invokana® 100 Tbl. 300 mg (DDD 300 mg) 357,77 € 1.306 €/Jahr Forxiga® 98 Tbl. 10 mg (DDD 10 mg) 115,64 € 431 €/Jahr Januvia® 98 Tbl. 100 mg (DDD 100 mg) 159,66 € 595 €/Jahr

Metformin Atid 180 Tbl. 1000 mg (DDD 2 g) 16,31 € 33 €/Jahr Glimepirid Heumann 180 Tbl. 2 mg (DDD 2 mg) 24,13 € 49 €/Jahr

Dimethylfumarat, Tecfidera® Immunmodulator

Vergleich Dimethylfumarat und Placebo 1234 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 38,5 J.; 1,3 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt: Schubrate in 2 Jahren. Gold R et al: N Engl J Med 367: 1098–1107 (2012) DEFINE

Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: 1087–1097 (2012) CONFIRM

–24% vs Glatiramer

Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: 1087–1097 (2012) CONFIRM

Progression der Behinderung

Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: 1087–1097 (2012) CONFIRM

Vergleich Dimethylfumarat und Glatiramer 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37,3 J., 1,4 Schübe/Jahr. Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Fox et al: N Engl J Med 367: 1087–1097 (2012) CONFIRM Appendix

LLN = lower limit of normal

Lymphozyten

PML nach Behandlung mit Fumaderm®

Ermis U et al: N Engl J Med 368: 1657–1658 (2013) PML: Progressive multifocal leukoencephalopathy, IRIS: Immune reconstitution inflammatory syndrome

Bewertung von Dimethylfumarat, Tecfidera®

Indikation Schubförmig-remittierende multiple Sklerose

Vorteile: Besser wirksam als Glatiramer (Copaxone®), Schubrate gesenkt: 44% versus 29% mit Glatiramer.

Nachteile: Progression der Behinderung unverändert, Lymphozytenzahl gesenkt, PML-Fälle mit Fumaderm®.

DDD-Bruttokosten Tecfidera® 56 Kps. 240 mg (DDD 480 mg/d) 2.171,65 € 28.309 €/Jahr Gilenya® 28 Kps. 0,5 mg (DDD 0,5 mg/d) 2.346,16 € 30.583 €/Jahr

Aubagio® 184 Kps. 14 mg (DDD 14 mg) 5.557,86 € 24.150 €/Jahr

Extavia® 45 Durchstechfl. 250 µg (DDD125 µg) 4.140,11 € 16.790 €/Jahr

Sofosbuvir, Sovaldi® NS5B-Polymerase-Inhibitor

Indikation: Chronische Hepatitis C in Kombination mit anderen Arzneimitteln (Ribavirin + Peginterferon alfa 2a)

Sofosbuvir Pyrimidinnukleotidanalog Prodrug schnelle hepatische Metabolisierung HWZ des renalen Metaboliten 18–26 h Dosis: 1mal 400 mg/Tag oral Keating & Vaidya: Drugs 74: 273–282 (2014)

Leberzelle

Aktiver Metabolit Phosphorylierung zum Triphosphat → Inhibitor der HCV NS5B-Polymerase

Carboxylesterase, Cathepsin A, H1NT1

Kinasen

Replikation des Hepatitis C-Virus

Cornberg M et al: Internist 55: 390–400 (2014)

Ersttherapie der Hepatitis C-Genotyp 1

Cornberg M et al: Internist 55: 390–400 (2014)

Epidemiologie des Hepatitis C-Virus

Cornberg M et al: Liver Int Suppl 2: 30–60 (2011)

Sofosbuvir zur Therapie der Hepatitis C Lawitz E et al: N Engl J Med 368:1878–1887 (2013) NEUTRINO, FISSION

Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Genotyp 2 oder 3

Sofosbuvir zur Therapie der Hepatitis C

Lawitz et al: N Engl J Med 368:1878–1887 (2013)

Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Genotyp 2 oder 3

Sofosbuvir zur Therapie der Hepatitis C Lawitz et al: N Engl J Med 368:1878–1887 (2013)

Genotyp 1, 4, 5 oder 6 Genotyp 2 oder 3

Bewertung von Sofosbuvir, Sovalda®

Indikation: Chronische Hepatitis C in Kombination mit anderen Arzneimitteln (Ribavirin + Peginterferon alfa 2a)

Vorteile: Genotyp 1: Besseres dauerhaftes virologisches Ansprechen bei Ersttherapie (90%) als mit Telaprevir (67%), Genotyp 2/3: Sofosbuvir + Ribavrin wirksamer, schneller wirksam und besser verträglich als Peginterferon + Ribavirin.

Nachteile: Selten Anämie und Leukopenie.

DDD-Bruttokosten Sovaldi® 28 Kps. 400 mg (DDD 400 mg) 19.999,46 € 59.998 €/12 Wo. Copegus® 168 Tbl. 200 mg (DDD 1000 mg) 673,14 € 1.683 €/12 Wo. Pegasys® 180 µg 12 Fertigspr. (DDD 26 µg) 3.362,30 € 3.362 €/12 Wo. Incivo® 168 Tbl. 375 mg (DDD 2250 mg) 12.217,09 € 36.651 €/12 Wo.