Neue Operationsverfahren bei gynäkologischen

Malignomen

Veysonnaz 2018

Andreas Müller

Vorschau

Zervixkarzinom

Endometriumkarzinom – neue S3-Leitlinie

Ovarialkarzinom

(Vulvakarzinom)

Vorschau

Zervixkarzinom

Endometriumkarzinom – neue S3-Leitlinie

Ovarialkarzinom

(Vulvakarzinom)

SLN bei Zervixkarzinom

4

bei FIGO IB, < 2 (4) cm ohne Risikofaktoren

je kleiner desto besser die Aussagekraft

Doppelmarkierung (Te99m/Patentblau oder ICG = gleichwertig)

bilaterale Darstellung

Ultrastaging

Wenn HPV-Nachweis (mRNA) in SN – erhöhte Rezidivrate auch

bei N0 Tax et al. Gynecologic Oncology 205, 139. 559-567

Dürst M et al. Oncotarget 2015, 6. 26

Ruscito et al. Ann Surg Oncol 2016, 23. 2745-56

Primärtherapie bei FIGO IA – IB: Organ-/Fertilitätserhalt

5

FIGO IA1: LEEP/Konisation 20 Jahre follow-up: Alternativ zur

Hysterektomie – gleichwertig

FIGO IA2-IB <2cm/L0: radikale Trachelektomie + LND +

permanent Cerclage (n=2777/944 SS):

sicheres Verfahren, Lokalrezidive 1-4%

SS-Rate: 55%, Lebendgeburtsate: 70%

Frühgeburtsrate: 40%

Geburtsmodus: Sectio Bentivegna et al. Fertil Steril 2016, 106. 1195-1211

Radikale HE + Radiochemotherapie ?

6

Adnexektomie bei FIGO I/II

7

Plattenepithelkarzinom – Risiko Ovarmetastasen:

IB=0.22%, IIA=0.75%, IIB=2.2%

Adenokarzinom – Risiko Ovarmetastasen:

IB=3.72%, IIA=5.62%, IIB=9.82%

8

90 primäre ZxCA

25 x PE, 2 x LAP (30%)

15 x BSC (best supportive care)

10 x palliative CHT oder RxCHT 1 x FIGO IVB, inoperabel, BSC

1 x FIGO IVB, R1, BSC

62 x Staging – LSK (70%)

1 x Staging – LAP

38 x RH (60%) 25 x LNE (40%)

32 x Nachsorge

18 x pN1 oder pM1

7 x pN0, FIGO ≥ IIA + Risikofaktoren

35 x R0 und pN0

3 x R0 und pN1

(3 x pN1, 3 x Risikofaktoren) 31 x RxCHT

31 x Nachsorge

Risikofaktoren und Therapie in der Versorgung

Gesamtüberleben der Kohorte

9

Gesamtüberleben Genitalmalignom nach Kaplan Meier (n = 89 Patienten) über 10 Jahre (120 Monate)

Zensurmethode: Zensur nach letztem follow up

Vorschau

Zervixkarzinom

Endometriumkarzinom – neue S3-Leitlinie

Ovarialkarzinom

(Vulvakarzinom)

Therapie der Endometriumhyperplasie

Konservative Therapie: systemische Gestagentherapie, OCP, Levonorgestrel-IUP

Therapie der atypischen Endometriumhyperplasie

Fertilitätserhalt bei AEH und frühem ECA

Fertilitätserhalt bei AEH und frühem ECA

45 Studien, 391 Pat.

Therapie sehr unterschiedl.

CR = 66%

Persistenz=14%

Rezidiv=23%

SS-Rate 41%

Hydroxyprog.=500mg/die

MPA= bis 1800mg/die

Megestrolacetat=160mg/die

P=200mg/die

MIRENA

Fertilitätserhalt bei frühem ECA

Therapie frühes ECA

Therapie Stadium II ECA

Operative Therapie des Endometriumkarzinoms

Lymphonodektomie

Operative Therapie des Endometriumkarzinoms

Lymphonodektomie

Colombo et al. (2016). Annals of Oncology, 27(1), 16–41

Häufigkeit von LK-Metastasen

bei pT1b oder G3 oder Tumor >2cm

Kumar et al. (2014). Gynecologic Oncology, 132(1), 38–43

Überlebensvorteil durch LNE beim EC?

Zwei randomisierte Studien 1,2 (viel diskutiert) konnten keinen

Vorteil im PFS und OS durch LNE zeigen!

Zwei retrospektive Studien3,4 zeigten einen Überlebensvorteil

durch LNE!

Eine weitere retrospektive Studie zeigte nur einen

Überlebensvorteil für high risk-Karzinome5, eine andere nur für

intermediate risk und high risk6.

Bei low risk-Karzinomen zeigten sich bei 2,4% LK-Metastasen!7

1Benedetti Panici et al. (2008). JNCI, 100(23), 1707–1716, 2ASTEC study group (2009). Lancet, 373(9658), 125–136. 3Kilgore et al. (1995). Gyn Onc,

56(1), 29–33. 4Smith et al. (2008). Int J Gyn Cancer, 18(2), 255–261. 5Trimble et al. Gyn Onc, 71(3), 340–343. 6Todo et al. (2010). Lancet, 375(9721),

1165–1172. 7Vargas et al. (2014). Gyn Onc, 133(2), 216–220.

Überlebensvorteil durch LNE beim EC?

Kim et al. (2012). Japanese Journal of Clinical Oncology, 42(5), 405–412.

Low-risk

High-risk

Kein Überlebensvorteil durch LNE bei low-risk! Überlebensvorteil durch LNE bei high-risk!

Risk - Einteilung

Intraoperativer Schnellschnitt - Infiltrationstiefe

S3-Leitlinie: Lymphonodektomie – low risk

S3-Leitlinie: Lymphonodektomie intermediate/high risk

S3-Leitlinie: Lymphonodektomie = T2 und Typ 2

ECLAT-Studie: Klärung der Frage des Nutzens der

LNE beim EC

R

System. lymphadenectomy

pelvic

para-aortic

no lymphadenectomy

• histology diagnosis of EC

• FIGO IB, II (all subtypes)

• FIGO IA, G3 (type I)

• FIGO IA (Type II)

• Absence of bulky nodes

• Age 18-80y

Primary endpoint: Overall Survival

n=640

Type I: endometrioid, endometrioid + squamous differentiation, mucinous

Type II: serous, clear cell, carcinosarcoma

ECLAT-Endom etr ial Cancer

Lym phadenectom y Trial AGO-OP.6

SLN in LNE arm as additional procedure allowed

S3-Leitlinie: Lymphonodektomie, Karzinosarkom

S3-Leitlinie: Lymphonodektomie – wie?

S3-Leitlinie: Lymphonodektomie bei L1

S3-Leitlinie: Operative Therapie

Sentinel node Biopsie (SNB): Ist weniger Radikalität

möglich?

Colombo et al. (2016). Annals of Oncology, 27(1), 16–41

Sentinel node Biopsie:

Techniken, Sensitivität, Vorhersagewert ...

Holloway et al. (2017). Gyn Onc, 146(2), 405–415

S3-Leitlinie: SNB

Therapie des ECA - Robotik

Robotic versus laparoscopic – ECA / CxCA

37 Genitalkrebszentrum des SKK

Robotic versus laparoscopic – ECA / CxCA

38 Genitalkrebszentrum des SKK

Vorschau

Zervixkarzinom

Endometriumkarzinom – neue S3-Leitlinie

Ovarialkarzinom

(Vulvakarzinom)

Operative Therapie des frühen Ovarialkarzinoms

(FIGO I-IIA): 20-30 % der Fälle

S3 - Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 2.0 2016

Ziel der operative Therapie des frühen

Ovarialkarzinoms (FIGO I-IIA): adäquates Staging

Staging beim (vermeintlich) frühen Ovarialkarzinom ist wichtig:

Nachweis weiterer Tumormanifestationen → Upstaging in 30%

ggf. Änderungen in der nachfolgenden Systemtherapie

Durch komplettes operatives Staging besseres PFS und OS:

5J-PFS 79% vs. 61%, 5 J-OS 89% vs. 71%

Bei „frühem“ Ovarialkarzinom bis zu 30% okkulte LK-Metastasen

→ Höherklassifikation in Stadium FIGO III

S3 - Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 2.0 2016

Operative Therapie des fortgeschrittenen

Ovarialkarzinoms (≥ FIGO IIB)

S3 - Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 2.0 2016

Tumorrest als einzig zu beeinflussender

Prognosefaktor

0%

25%

50%

75%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

% o

ve

rall

su

rviv

al 0 mm

1-10 mm

> 10 mm

HR (95%CI)

1-10 mm vs. 0 mm: 2.70 (2.37; 3.07)

>10 mm vs. 1-10 mm: 1.34 (1.21; 1.49)

log-rank: p < 0.0001

du Bois et al. (2009)

du Bois et al. (2009)

Operative Therapie des fortgeschrittenen

Ovarialkarzinoms (≥ FIGO IIB)

Der größte mögliche Benefit der systematischen pelvinen und

paraaortalen LNE wurde bisher immer bei intraabdominal

kompletter Tumorresektion erwartet.

Bei Tumorrest bis 1 cm wurde „nur“ eine Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens beobachtet.

S3 - Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 2.0 2016

Vorteil durch LNE? FIGO IIIB-IV, Tumorrest ≤10 mm

Durch LNE nur Vorteil bzgl. PFS, nicht im OS bei Tumorrest ≤10 mm

Panici, et al. (2005). Journal of the National Cancer Institute, 97(8), 560–566.

Operative Therapie des fortgeschrittenen

Ovarialkarzinoms (≥ FIGO IIB)

Der größte mögliche Benefit der systematischen pelvinen und

paraaortalen LNE wurde bisher immer bei intraabdominal

kompletter Tumorresektion erwartet.

Bei Tumorrest bis 1 cm wurde „nur“ eine Verbesserung des

progressionsfreien Überlebens beobachtet.

Bei größerem extranodulärem Tumorrest erscheint die LNE nicht

sinnvoll.

S3 - Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 2.0 2016

LION-Studie: Studien-Design

Pre-operative

In/exclusion

criteria

Registration at

least one day

prior to surgery

Intra-operative randomisation if:

• Epithelial ovarian cancer

• FIGO IIB-IV

• Macroscopic complete resection

• No contra-indication to LNE

• Absence of „bulky“ nodes

Random

ization

(n=

640)

Systematic pelvic

and para-aortic

lymphadenectomy

No

lymphadenectomy

Strata:

• Center

• Age

• PS ECOG

Harter P et al. (2017), J Clin Oncol 35, (suppl; abstr 5500)

Primary endpoint: Overall survival

Secondary endpoints: Progression-free survival

Quality of life as measured by EORTC QLQ-C30, OV 28

Number of resected lymph nodes

LION-Studie: Charakteristika - Operation allgemein

LNE (%) No LNE (%) P-value

Bilateral Salpingo-oophorectomy* 319 (98.8) 320 (98.8) 0.99

Hysterectomy* 321 (99.4) 322 (99.4) 0.99

Omentectomy 319 (98.8) 322 (99.4) 0.41

(Partial) peritonectomy • Pelvis

• Paracolic

• Diaphragm

291 (90.1) 276 (85.5)

193 (59.8)

173 (53.6)

291 (89.8) 278 (85.8)

208 (64.2)

196 (60.5)

0.99

Gastrointestinal tract resection Stoma

169 (52.3) 34 (10.5)

167 (51.5) 24 (7.4)

0.84 0.17

Splenectomy 62 (19.2) 56 (17.3) 0.53

Porta hepatis/lesser omentum 61 (18.9) 69 (21.3) 0.44

Partial pancreatectomy

Partial hepatectomy

Pleurectomy

7 (2.1)

27 (8.4)

20 (6.2)

7 (2.1)

28 (8.6)

24 (7.4)

0.99

0.90

0.54

Complete resection 321 (99.4) 322 (99.4) 0.99

Harter P et al. (2017), J Clin Oncol 35, (suppl; abstr 5500)

LION-Studie: Charakteristika - Operation LNE

LNE (%) No LNE (%) Difference p-value

Study procedure according to randomisation 320 (99.1) 313 (96.6)

Resected LN total (median, IQR)

Para-aortic LN

Pelvic LN

57 (45-73)

22 (16-33)

35 (26-43)

Lymph node metastases 180 (55.7)

Duration (median, IQR) [min] 340 (270-420) 280 (210-360) + 1 hour <0.001

Blood loss (median, IQR) [ml] 650 (400-1000) 500 (300-900) + 150 ml <0.001

Transfusions Massive transfusions (> 10 RBC/24h)

205 (63.7) 7 (2.2)

181 (56.0) 2 (0.6)

+ 8% 0.005 0.09

Fresh-frozen plasma 117 (36.3) 96 (29.7) + 7% 0.07

Intermediate/Intensive Care Unit 250 (77.6) 223 (69.4) + 8% 0.01

Harter P et al. (2017), J Clin Oncol 35, (suppl; abstr 5500)

LION-Studie: Postoperatives Outcome

LNE (%) No LNE (%) p-value

Infections requiring antibiotics Fever > 38.0o Celsius

Sepsis

83 (25.8) 41 (12.7)

6 (1.9)

60 (18.6) 32 (9.9)

3 (0.9)

0.03 0.21

0.31

Thrombosis 7 (2.2) 5 (1.6) 0.56

Pulmonary embolism 12 (3.7) 15 (4.6) 0.56

Secondary wound healing 31 (9.6) 19 (5.9) 0.12

Prolonged ileus (conservative management) 15 (4.6) 17 (5.3) 0.72

Peripheral sensoric neurologic event 7 (2.2) 7 (2.2) 0.99

Peripheral motoric neurologic event 10 (3.1) 8 (2.5) 0.63

Asymptomatic lymph cysts 14 (4.4) 1 (0.3) <0.001

Symptomatic lymph cysts 10 (3.1) 0 0.001

Fistula 5 (1.6) 7 (2.2) 0.56

Readmission rate 40 (12.4) 27 (8.3) 0.09

Rate of re-laparotomy for complications 40 (12.4) 21 (6.5) 0.01

60 day postoperative mortality 10 (3.1) 3 (0.9) 0.049

Platinum + Taxan i.v. 257 (79.6) 274 (84.6) 0.09

Harter P et al. (2017), J Clin Oncol 35, (suppl; abstr 5500)

LION-Studie: Überleben

Kein Vorteil durch LNE bei OS und PFS!

With Number of Subjects at Risk

Product-Limit Survival Estimates

323 289 271 248 227 210 194 184 167 135 93 55 28 11

324 308 297 282 252 228 208 187 170 144 105 66 30 10

LNE

No LNE

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

OS_month

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

No LNELNEArm

+ Censored

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

OS_month

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

No LNELNEArm

+ Censored

With Number of Subjects at Risk

Product-Limit Survival Estimates

323 289 271 248 227 210 194 184 167 135 93 55 28 11

324 308 297 282 252 228 208 187 170 144 105 66 30 10

LNE

No LNE

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

OS_month

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

No LNELNEArm

+ Censored

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

OS_month

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

No LNELNEArm

+ Censored

Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben

Harter P et al. (2017), J Clin Oncol 35, (suppl; abstr 5500)

LION-Studie: Lebensqualität

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Baseline

225212

Discharge

102115

End of CTX

9293

EoCTX +6 mos

9188

QLQ-C30 Global Health Status (means)

LNE

no LNE

LNE n=

no LNE n=

Harter P et al. (2017), J Clin Oncol 35, (suppl; abstr 5500)

Lebensqualität in beiden Armen vergleichbar!

LION-Studie: Schlussfolgerung

Bei kompletter Tumorresektion exzellente Prognose:

medianes PFS bis zu 25 Mo, medianes OS bis zu 67 Mo

Pelvine und paraaortale LNE bringt keine Verbesserung von OS

und PFS bei FIGO IIB-IV, Tumorrest 0 mm und cN0.

Und dies obwohl 56% der Patientinnen subklinische LK-

Metastasen hatten, die im LNE-Arm entfernt wurden.

LNE beim Ovarialkarzinom

Zusammenfassung

Beim „frühen“ Ovarialkarzinom (FIGO IA-IIA) systematische

pelvine und paraaortale LNE zum adäquaten Staging notwendig.

Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV) im Sinne

des Tumordebulkings zur Erreichung eines Tumorrestes kleiner

10 mm erscheint das Debulking von LK-Metastasen sinnvoll.

Bei FIGO IIB-IV und Komplettresektion und bei unauffälligen LKs

(cN0) die LNE nicht notwendig.

Zusammenfassung – operative Therapie

Zervixkarzinom:

SNB: bei FIGO IB < 2 cm ohne Risikofaktoren möglich

Fertilitätserhalt bei FIGO IB < 2 cm ohne Risikofaktoren möglich

Endometriumkarzinom:

AEH/frühes ECA: Fertilitätserhalt möglich, konservative Therapie

frühes ECA: SNB noch experimentell – in Studien

ECA: LNE – wie bisher nach Risikostratifizierung (ECLAT-Studie)

OVCA:

R0, cN0, FIGO IIB-IV: Keine LNE nötig, kein Benefit (CHT!)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

56