Neue Substanzen in der Myelomtherapie

Dr. med. Marc-Steffen Raab

Sektion Multiples MyelomUniversitätsKlinikum Heidelberg

Max-Eder GruppeExperimentelle Therapien hämatologischer Neoplasien

Deutsches Krebsforschungszentrum

Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms

ImmunmodulatorenThalidomid, Lenalidomid

Pomalidomid

Proteasomen-Inhibitoren

Bortezomib

Carfilzomib

Ixazomib

Antikörper

Elotuzumab

MOR202, Daratumumab

Siltuximab

Weitere Ansätze

Panobinostat, Array-520

LGH447 / BYL716

PANORAMA-1Phase III: Panobinostat + BTZ + Dexa in relapsed/refractory MM

Panobinostat +Bortezomib / Dex

Placebo + Bortezomib / Dex

PFSPanobinostat +Bortezomib / Dex

Placebo + Bortezomib / Dex

Benefit?

1. Phase 2. Phase

PANobinostat ORAl in Multiple myelomA

Präsentiert ASCO 2014 & EHA 2014

• Rel / Ref MM

• 1-3 Vortherapien

• Nicht refraktär auf Bortezomib

BTZ= Bortezomib; Dex= Dexamethasone; PFS= progression free survival; rel= relapsed; ref= refractory; MM= Multiple Myeloma

PANORAMA-1Patientencharakteristica

PAN-BTZ-Dex (n = 387)

Pbo-BTZ-Dex (n = 381)

Age Median (years) 63.0 63.0Time from diagnosis Median (months) 37.1 38.9ISS clinical stage (%) Stage I/II/III 40.3/ 26.9/ 19.9 39.9/ 24.1/ 22.6MM category (%) Relapsed 63.8 61.7

Relapsed and refractory

34.6 37.0

Prior ASCT (%) 55.6 58.8Prior lines of therapy Median (range) 1 (1-4) 1 (1-3)Prior therapies, n (%) Bortezomib 43.7 42.3

Lenalidomide 18.6 22.3Thalidomide 53.0 49.3Bortezomib and IMiD 24.3 26.0

• Etwa die Hälfte der Pat. (48.4%) hatte ≥ 2 Vortherapien

Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand

PANORAMA-1 Progressionsfreie Zeit

• Die progressionsfreie Zeit verlängerte sich durch zu Hinzunahme von Panobinostat um ca. 4 Monate (8,1 => 12,0 Mon)

100

80

60

40

20

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

387 288 241 202 171 143 113 89 69 52 44 35 26 18 13 10 5 3 0381 296 235 185 143 114 89 64 42 32 24 18 12 5 5 3 2 0 0

MonthsNumber of patients at riskPAN-BTZ-DexPbo-BTZ-Dex

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l Pro

babi

lity

(%)

EventsMedian PFS

(95% CI)months

HR (95% CI) P value

PAN-BTZ-Dex 207/387 12.0 (10.3, 12.9) 0.63

(0.52-0.76)< .0001

Pbo-BTZ-Dex 260/381 8.1 (7.6, 9.2)

PAN-BTZ-Dex Pbo-BTZ-Dex

Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand

PANORAMA-1Response

Höhere Rate an (nahezu) kompletten Remissionen in der Kombination

Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand

PANORAMA-1Subgruppenanalyse I

Overall (n=768)Race - Caucasian (n=499)- Asian (n=232)- Other (n=37)Sex- Male (n=407)- Female (n=361)Age - < 65 (n=445)- ≥ 65 (n=323)Clinical staging by ISS - Stage I (n=308)- Stage II and III (n=359)Cytogenetic risk group- Normal risk (n=167)- Poor risk (n=37)

0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25

PAN-BTZ-Dex Pbo-BTZ-Dex

Hazard Ratio (95% CI)

0.63 (0.52-0.76)

0.69 (0.55-0.86)0.54 (0.38-0.78)0.77 (0.27-2.19)

0.54 (0.41-0.70)0.76 (0.57-1.00)

0.59 (0.46-0.76)0.72 (0.53-0.96)

0.62 (0.46-0.85)0.61 (0.47-0.80)

0.88 (0.60-1.29)0.47 (0.18-1.25)

Alle Untergruppen der Myelompatienten profitierten von der Kombination

Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand

PANORAMA-1Subgruppenanalyse II

Insbesondere ungünstige Subgruppen scheinen zu profitierten

Overall (n=768)Number of prior lines of MM therapy - 1 line (n=352)- 2 or 3 lines (n=416)Prior use of BTZ - No (n=432)- Yes (n=336)Prior stem cell transplantation - No (n=329)-Yes (n=439)Prior use of IMiDs - No (n=283)- Yes (n=485)Prior use of IMiDs and BTZ- No (n=570)- Yes (n=198)MM characteristics - Relapsed and refractory (n=275)- Relapsed (n=482)

0.63 (0.52-0.76)

0.66 (0.50-0.86)0.64 (0.50-0.83)

0.68 (0.53-0.87)0.58 (0.44-0.77)

0.64 (0.48-0.85)0.64 (0.50-0.81)

0.78 (0.57-1.08)0.54 (0.43-0.68)

0.68 (0.55-0.85)0.53 (0.37-0.76)

0.54 (0.39-0.75)0.70 (0.56-0.89)

Hazard Ratio (95% CI)

0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25

PAN-BTZ-Dex Pbo-BTZ-Dex

Adapted from San-Miguel et al., oral presentation at EHA 2014, Mailand

PANORAMA-1UAWs (nicht-hämatologisch)

Abbrechrate wegen Diarrhoe 4,5%, wegen Fatigue (2,9%)

Carfilzomib bei rezidiviertem MM

Neuer Proteasomen Inhibitor (Epoxyketon Gruppe)

266 Pt mit rezidiviertem MM, Median 5 Vortherapien– Carfilzomib 20-27mg2 i.v.; 2x/Woche

Gesamtansprechen 24%– Dauer des Ansprechens 8 Monate

– Min. stabile Erkrankung : 68,5%

Anämie (46%), Fatigue (49%), Thrombopenie (39%)

07/12 Zugelassen in USA für MM nach min. 2 Vortherapien, inkl. Bortezomib u. Lenalidomid und Progress innerhalb 60 Tage

Siegel D., Blood Juli 2012

Carfilzomib bei rezidiviertem MMPa

tient

en, %

100

80

40

0

60

20

Rezidiviertes MM003-A1

(73% BORT-refraktär)Single agent + dex

(N = 257)

Rezidiviertes MM004 (BORT-naive)

Single agent(N = 67)

Median5 Therapielinien

Median2 Therapielinien

1–3 Therapielinien

Relapsed MM006 (75% nach BORT)

CFZ + Rd(N = 51)

≥ VGPRPRMR

13

18

5

12

24

28

2

37

41

Siegel D, et al. Blood. 2012;120:2817-25. Vij R, et al. Blood. 2012;119:5661-70.Wang M, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:[abstract 8025]. Updated data presented at ASCO 2011.

Carfilzomib bei neudiagnostiziertem Multiplen Myelom

Kombination CFZ mit Lenalidomid, Dexamethason, Phase I/II

53 Pt mit neudiagnositziertem MM, – Carfilzomib 20-36 mg2 i.v.; 2x/Woche, Len/Dex nach Standard

Gesamtansprechen 98%– Min. VGPR 81%, min. nCR 62%

– PFS 92% nach 2 Jahren

Anämie, Neutropenie,

Thrombopenie, Hyperglykämie

Jakubowiak et al. ASCO 2012. Abstract 8011

Patie

nten

(%)

Bestes Ansprechen100

80

60

40

20

0

42

62

81

98≥ PR≥ nCR

≥ VGPRsCR

Ixazomib bei neu-diagnostiziertem MM

Neuer oraler Proteasomen Inhibitor (Bortezomib-basiert)

Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten– Dosisfindung: Gabe 1x/Woche oder 2x/Woche

– + Melphalan/Prednison an Tagen 1-4, oder + Lenalidomid/Dexamethason

Nur Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geeignet sind– Alter > 70 J.

– Begleiterkrankungen

Bisher wohl kaum Nervenschädigungen (PNP)

Ixazomib mit Len/Dex

48% der Pat. erreichten 100% Rückgang des M-Proteins

Max

. Rüc

kgan

g de

r Erk

rank

ung

(% v

om A

usga

ngsw

ert)

Phase 1, 1.68 mg/m2 Phase 1, 2.97 mg/m2

RP2D, 2.23 mg/m2 / 4.0 mg Phase 1, 3.95 mg/m2

Kumar S. et al, ASH 2012

Ixazomib Erhaltungstherapie

Pomalidomid Pomalidomid: Neues IMID, strukturell ähnlich zu Thalidomid

und Lenalidomid

Andere Nebenwirkungen

Stärker wirksam

Phase I/II und III Studien zeigen Ansprechen bei Patienten, die refraktär gegen Bortezomib und Lenalidomid sind– Ca. 30% Ansprechen (min. PR) bei doppel-refraktären Patienten

– 4mg Tablette tgl.

– Überwiegend hämatologische Toxizität

In Deutschland zugelassen für Patienten mit Lenalidomid und Bortezomib in der Vorbehandlung und refraktär auf letzte Therapie

N

H

N

O

O

O

O

NH2

Vij R, et al. ASCO 2012. Abstract 8016.

Pomalidomid + niedrig dosiertes Dex in Len +/- BTZ-refraktärem MM

Ansprechen LEN refraktär (n = 87)

BTZ refraktär (n = 82)

LEN/BTZ refraktär (n = 69)

LEN/BTZ refraktär + Z.n. Transplant

(n = 47)ORR (≥ PR), % 25 29 28 34

≥ MR 41 46 46 53

CR 0 0 0 0

PR 25 29 28 34

MR 16 17 19 19

SD, % 40 33 35 28

PD, % 7 7 7 6

Zeit bis ≥ PR, Mon 1.9 1.9 1.8 1.6

Median Dauer ≥ PR, Mon 7.0 5.8 6.2 5.7

Median DauerMR, mos 3.4 3.2 3.0 5.7

Antikörper beim Multiplen Myelom

Antikörper‐abhängige zelluläre Zytotoxizität(ADCC)

Zielzelle

Apoptose/Wachstumsstoppvia intrazellulärenSignalwegen

Zielzelle

Komplement‐abhängigeZytotoxizität (CDC)

Zielzelle

Effektor Zellen:NK ZellenMonozytenMakrophagenNeutrophile

Antikörper beim Multiplen MyelomTarget Antibody Company Type

CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized

IL‐6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric

CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid

Anti‐KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human

CD40 SGN‐40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab

Seattle GeneticsNovartis

HumanizedFully Human

CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine

ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid

CD74 Immu‐110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin

IGF1‐R CP751,871 Pfizer Fully Human

RANKL Denosumab Amgen Fully Human

DKK‐1 BHQ880 Novartis Fully Human

FGFR3 PRO‐001 Prochon Biotech Genetech

Humanized

Target Antibody Company Type

CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized

IL‐6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric

CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid

Anti‐KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human

CD40 SGN‐40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab

Seattle GeneticsNovartis

HumanizedFully Human

CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine

ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid

CD74 Immu‐110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin

IGF1‐R CP751,871 Pfizer Fully Human

RANKL Denosumab Amgen Fully Human

DKK‐1 BHQ880 Novartis Fully Human

FGFR3 PRO‐001 Prochon Biotech Genetech

Humanized

Jagannath S, et al. IMW 2011 .

Median Time to Progression/Death10 mg/kg (n = 36): 33 mos (95% CI:14.883-NA)20 mg/kg (n = 37): 18.6 mos (95% CI: 12.912-32.361)Total (n = 73): 25.8 mos (95% CI: 15.376-35.713)

Pro

po

rtio

n o

f P

rog

res

sio

n-F

ree

Pa

tie

nts

100

8070605040302010

0

90

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 151617 1819 20212223 24 25 26 2728 293031323334 3536 373839Mos

Elotuzumab/Lenalidomide/Dex im rezidivierten MM (Phase I/II)

Elotuzumab: Humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Oberflächenmolekül CS1

Erste Ergebnisse von 73 Pat. mit 3 Vortherapien im Median– AE: Neutropenie, Anämie, Infusionsreaktionen

Ansprechen, n (%)

Alle Patienten(N = 73)

Patienten 10 mg/kg(n = 36)

ORR 61 (84) 33 (96) VGPR min. 41 (56) 23 (64) PR 20 (27) 10 (28)SD 12 (16) 3 (8)PD 0

Lonial et al., ASCO 2013

PFS

Median 10 mg/kg (n = 36): 33 Monate20 mg/kg (n = 37): 18.6 Monate

CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: Daratumumab I

9 2

5

1 20

19 10 12 3116 29 8 13

4 2615 3 7 11

1714

33

27

21 6 3018 34

23

32

22 28-100

-50

0

50

100

Rel

etiv

e ch

ange

in p

arap

rote

ine

from

bas

elin

e (%

)

Patient number

A AA A AA AAA

AAA AA AA AA AAB

BB B

CA

C C CCC C

2 mg/kg2 mg/kg 4 mg/kg4 mg/kg 8 mg/kg8 mg/kg 16 mg/kg16 mg/kg 24 mg/kg24 mg/kg< 1 mg/kg< 1 mg/kg

CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: Daratumumab II

Cohort A 8mg/kgCohort B 8mg/kgCohort C 8mg/kgCohort D 16mg/kg

IMWG Criteria (for measurable disease at baseline)

S‐ Serum, U – Urine, F‐ FLC

US S SS S SSSS S SS SUSS F SSS S SSUS F S S SUUS SUF SUSUF UUUUUU

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Daratumumab in HeidelbergDaratumumab bei Rel/Ref MMPhase 3 Studie MMY3003 – aktueller Status560 Patienten geplant, Start November 2014aktuell in Deutschland 8 Zentren

DRd:Daratumumab + Lenalidomid + Dexamethason

DRd:Daratumumab + Lenalidomid + Dexamethason

Rd:Lenalidomid + Dexamethason

Rd:Lenalidomid + Dexamethason

Lang-zeit

Follow-Up

Lang-zeit

Follow-Up

bis zum Progress

bis zum Progress

1:1

1 Zyklus = 28 Tage

CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: MORC202

Neuer voll humaner Antikörper gegen CD38

Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten– Dosisfindung: Gabe an den Tagen 1, 4, 15

– Kombination mit Lenalidomide/Bortezomib geplant

Für Patienten im beginnenden Progreß– Min. 2 Vortherapien

– Bortezomib und Thalidomid/Lenalidomid erhalten

Weitere Zentren: München, Würzburg, Wien

Siltuximab, Antikörpertherapie gegen Interleukin-6

Antikörper gegen Il-6, Wachstumsfaktor für MM- Zellen

In Kombination mit Bortezomib moderater Effekt in vorbehandeltem MM (Orlowski R., et al. ASCO 2012)

Für Patienten mit asymptomatischem MM (smoldering MM):

Phase II-Studie– M-Grad > 30g/l

– Diagnose innerhalb der letzten 4 Jahre

Antikörperinfusion alle 4 Wochen

ARRY-520 Phase 2-Studie

Patienten (n=50) refraktär auf Bortezomib und Lenalidomid

Behandlung:

– Kohorte 1: ARRY-520 + G-CSF

– Kohorte 2: ARRY-520 + G-CSF + Dex

Ergebnisse

– Kohorte 1: ≥ MR 19%, PR 16%

– Kohorte 2: ≥ MR 28%, ≥ PR 22%

– Häufigste Nebenwirkungen

– Neutropenie (38%, 33%), Thrombocytopenie (44%, 44%) Anämie (28%, 50%), Pneumonie (3%, 17%), Fatigue (16%, 11%)

Shah et al. ASH 2012 (Abstract 449), oral presentation

ARRY-520 in Heidelberg

PIM-Kinase Inhibitor LGH-447

LGH-447 Phase I –Studie, Dosisfindung

Patienten nach Standardtherapie

Behandlung:

– 1 Tablette/Tag

– 2h vorher/nachher nüchtern

Wirkmechanismus

– Inhibitor der PIM-Kinasen

– Hemmung der MM-Zellteilung

– Häufigste Nebenwirkungen

– Thrombocytopenie , Anämie , HFS

LGH-447 + BYL719

Patienten mit min. 2 Vortherapien, refraktär auf letzte Therapie

• Proteasomeninhibitoren und IMiDs (Lenalidomid, Pomalidomid)

stellen die Basis dar für nahezu alle neuen therap. Kombinationen

• Orale Proteasomeninhibitoren in klinischer Entwicklung

• HDAC-Inhibitor Panobinostat vor Zulassung

• Therapeutische Antikörper vielversprechend in Kombinations-

therapie, Elotuzumab in Zulassungsstudien

• Weitere neue Medikamente in der frühen klinischen Entwicklung

• Die Teilnahme an klinischen Studien ist essentiell für den

Fortschritt in der Myelomtherapie

Ausblick