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Neue Substanzen: Zukunftsperspektiven in der Therapie des Multiplen Myeloms
PD Dr. Dr. Klaus PodarMedizinische OnkologieUniversitaetsKlinikum Heidelberg
Myelomtage Heidelberg 2009Patiententag, 25.Okt. 2009
Neue Substanzen
Dr. Klaus Podar
Trotz des Vorliegens einer Vielzahl von chromosomalen Aberrationen, Translokationen, und Mutationen essentieller Wachstums- und Tumorsuppressorgene in
Multiplen Myelom (MM) -Zellen haben onkogenomische Studien nur wenige Merkmale aufgezeigt, die die Monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz
(MGUS) vom Multiplen Myelom unterscheidet. Dies verdeutlicht die essentielle pathophysiologische Rolle des sogenannten Knochenmark (KM) -
Mikroenvironments. Tatsächlich beeinflussen sowohl direkte und indirekte Wechselwirkungen der MM-Zelle mit anderen KM-Zellen und/oder der extrazellulären
Matrix (ECM), als auch das flüssige KM-Milieu (Zytokine und Wachstumsfaktoren) die Pathogenese des MM; insbesondere das Wachstum, das Überleben, die
Migrationsfähigkeit, und die Medikamentenresistenz der Tumorzellen. Die Komplexitaet von Signalereignissen wird darüber hinaus durch die Kostimulation von Zell-
Zellkontakten und Zytokine/Wachstumsfaktoren gesteigert. Signalwege, die durch diese Interaktionen ausgelöst werden, sind beispielsweise der
Ras/Raf/MEK/MAPK-, der PI3K/AKT-, der JAK/ Stat3-, der NFκB- und der Wnt-Signalweg.
Dieses Wissen hat während der letzten Jahre zu signifikanten Änderungen vormals etablierter Therapiekonzepte für MM Patienten geführt. So stellen Thalidomid,
Lenalidomid, und Bortezomib, die kürzlich sowohl von der amerikanischen als auch von der europäischen Gesundheitsbehörde für die Therapie des MM genehmigt
wurden, prototypische Substanzen dar, die sowohl Tumorzellen als auch Zellen des KM-Mikroenvironments angreifen. Von Bedeutung ist, dass jüngste Studien
zeigen, dass sich die therapeutischen Vorteile dieser Substanzen nicht nur auf das rezidivierende/refraktäre MM beschränken, sondern auch bei Erstlinientherapien
auftreten. Zur weiteren Steigerung deren Effizienz werden Thalidomid, Lenalidomid, und Bortezomib derzeit in Kombination mit anderen konventionellen Substanzen
auch als Bestandteil von KM-Transplantationsstrategien getestet.
Trotz dieser aufregenden therapeutischen Fortschritte ist das MM immer noch unheilbar. Die Identifizierung neuer Therapiestrategien ist daher unser dringendstes
Anliegen. Ausgehend vom Erfolg des Bortezomib im MM werden nun auch andere Proteasom-Inhibitoren (z.B. Carfilzomib) mit dem Ziel getestet, die
Substanzaktivität gegen den Tumor zu erhöhen, gleichzeitig die Nebenwirkungen zu verringern, und die orale Gabe zu ermöglichen. Viel versprechende
intrazelluläre Angriffspunkte neuer Substanzen umfassen weiterhin Hitzeschockproteine (HSPs), PI3K/ AKT, VEGF, und PKC.
Zusammenfassend wurde unser Wissen über die molekularen Wirkmechanismen möglicher neuer therapeutischer Angriffspunkte durch konventionelle und neue
Methoden der Biochemie, der Molekularbiologie, und der Genetik signifikant gesteigert. Durch die weitere Charakterisierung dieser Angriffspunkte hoffen wir: (1)
eine neue Generation von potenteren und selektiveren Substanzen zu entwickeln; (2) zusätzlich neue Substanzen zu identifizieren; und (3) Patienten-adaptierte
Kombinationstherapieschemen zu definieren. Für die (prä) klinische Testung dieser neuen Substanzen und für die Festlegung neuer Therapieregime ist die enge
Zusammenarbeit zwischen Grundlagenwissenschaftern und Klinikern erforderlich. Nur durch diese fächerübergreifende Interaktion sind wir unserem tiefsten
Anliegen, die Prognose unserer Patienten zu verbessern und das MM in naher Zukunft in eine chronische Erkrankung zu verwandeln, nähergekommen.
Table 1: Chronology of advances in Multiple Myeloma treatment
Year Advances in MM therapy
1844 rhubarb and orange peel infusion
strengthening plaster, leeches and blisters
1845 therapeutic bleeding, cupping, steel and quinine
camphor, warm baths, Dover's powder
1947 urethane
1958, 1962, 1967 sarcolysin/ melphalan (M)/ L- phenylalanine mustard (L-PAM)
1962, 1967 single agent prednisone (P)
1969 melphalan-prednisone (MP)
1972-1977 VBMCP, VMCP/ VBAP, BCNU, ABCM, VCAP, VAD
1982-1987 allogeneic SCT
1983-1987 autologous SCT using different HDT protocols
1995 biphosphonates
1999 thalidomide (T)
2006 T/ Dex - newly diagnosed MM
2006-2007 MPT
2003-2004 FDA: bortezomib (V) - relapsed and refractory MM (SUMMIT) and progressive MM after initial therapy (APEX)
2006 FDA: lenalidomide (Len)/ Dex - relapsed MM
2007 FDA: V/ Doxil
2008 FDA: MPV - progressive MM (VISTA)
Chronologie des Fortschrittes
Podar et al, Leukemia 2009
(1) Geschichte
Das Gesamtüberleben ist ansteigend
Overall survival from time of relapse after ASCT
Overall survival from diagnosis of MM
Kumar et al, Blood 2008
(1) Geschichte
2004
, 200
0 E
lsev
ier
Inc.
clonal expanding plasma cells localized in the BM
Second most common hematologicalmalignancy
20.000 new cases/ year
median age 60a; but increasing in pts < 55yrs more common inAfrican Americans; m > w (3:3 ratio)
typical clinical features:•lytic bone lesions•immunosuppression•renal disease•increased production of M-protein
Cytogenetic abnormalities:d13, d17,t(4;14), t(4;16)
Das Multiple Myelom(2) Pathogenese
1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2009;59:225-24 9. 2. Reis LA, et al. SEER Can Stat Rev, 1975-2002. NCI. 3. Rajkumar SV, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:1371-1 382. 4. Sirohi B, et al. Lancet. 2004;363:875-878. 5. Lauta VM. Cancer. 2003;97:2440-2452. 6. Raab MS an d Podar K, et al. Lancet. 2009; 374(9686):324-39.
Podar and Anderson, in Handbook of Cell Signaling 20 09 (Elsevier)
Das Mikroenvironment des Knochenmark
(2) Pathogenese
Exposure to myelotoxic agents (including alkylating a gents and nitrosureas) should be limited to avoid compromising stem- cell reserve prior to stem- cell harvest in patients who may be candidates for transplant
Primary induction therapy for transplant candidate:• bort/dex (category 1)• bort/dox/dex (category 1)• bort/len/dex (category 2B)• bort/thal/dex (category 1)• Dex (category 2B)• lipoDox/vicristine/dex (DVD) (category 2B)• Len/dex (category 1)• Thal/dex (category 2B)
Primary induction therapy for non-transplant candid ates:• Dex (category 2B)• Len/low-dose dex (category 1)• lipoDox/vincristine/dex (DVD) (category 2B)• Melphalan/ prednisone (MP)• Melphalan/ prednisone/bort (MPB) (category 1)• Melphalan/ prednisone/ thal (MPT) (category 1)• Thal/ dex (category 2B)• Vincristine/ dox/ dex (VAD) (category 2B)
NCCN Practice Guidelines, 2010
(3) NeueSubstanzena) heute
Maintenance therapy:• Interferon (category 2B)• Steroids (category 2B)• Thalidomide (category 1) +/- prednisone (category 2B)
Salvage• Bendamustine (category 2B)• Bort (category 1)• Bort/ dex• Bort/len/dex (category 2B)• Bort/lip Dox (category 1)• Cyclo-VAD• Dex• Dex/cyclophosphamid/etoposide/cisplatin (DCEP)• Dex/thal/cis/dox/cyclo/etoposid (DT-PACE)• High-dose cyclo• Len/dex (category 1)• Len• Repeat primary induction therapy (if relapse at > 6 mo)• Thal• Thal/dex
NCCN Practice Guidelines, 2010
(3) NeueSubstanzena) heute
target agent company admi. ref.
FGFR3 SU5402 Sugen Inc. Paterson, 2004SU10991 Sugen Inc. Grand, 2004PD173074 Pfizer Trudel, 2004CHIR-258 Novartis/ Chiron p.o. Trudel, 2005PRO-001 (hu-anti-FGFR3 Fab) ProChon Biotech Ltd. Trudel, 2006
HDAC SAHA Merck i.v. Mitsiades, 2003NVP-LAQ824 Novartis p.o. Catley, 2003LBH 589 Novartis Catley, 2006; Badros, 2007 (ASCO); Weber, 2007 (ASCO)romidepsin (depsipeptide, FK228) Gloucester Pharm. i.v. Khan, 2004ITF2357 Italfarmaco p.o. Golay, 2007PXD101/ belinostat CuraGen i.v. Feng, 2007; Gimsing, 2008MS-275/ SNDX-275 Bayer Schering, Syndax p.o. Miller, 2007
HDAC6 tubacin Broad Institute Hideshima, 2005telomerase GRN163 Geron Corp. i.v. Akiyama, 2003; Wang, 2004
TMPyP4 Shammas, 2003telomestatin Shammas, 2004
CDKs flavopiridol/ alvocidib NCI i.v. Semenov, 2002PD 0332991 Pfizer p.o. Baughn, 2006; Menu, 2008CYC202/ seliciclib/ R- roscovitine Cyclacel Ltd p.o. MacCallum, 2005; Raje, 2005
microtubules Epothilone D (KOS-862) Novartis i.v. Lin, 2005
HMG-CoA statins: Merck p.o.lovastatin Holmberg, 1994; van de Donk, 2002fluvastatin Baulch-Brown, 2007simvastatin Otsuki, 2004; Schmidmaier, 2004
CD56 CD-56-DM Immunogen i.v. Tassone, 2004 CD138 CD138-DM Biotest i.v. Tassone, 2004CS-1 HuLuc63 POL i.v. Tai, 2007; His, 2008
IL-6 CNT328 Centocor i.v. Levy, 1991; Sporeno, 1996; Villunger, 1996 Sant7 Sigma- Tau i.v. Tassone 2000&2002; Voorhees, 2007; Zaki, 2004; Trikha, 2003
VEGF PTK787/ ZK222584 (Vatalanib) Novartis p.o. Lin, 2002; Thomas, 2003pazopanib (GW786034B) GlaxoSmithKline p.o. Podar, 2006Sorafenib (BAY43-9006/ Nexavar) Bayer & Onyx p.o. Rini, 2006Avastin Genentech i.v. Ferrara, 2004; Yang, 2003ZD6474 Astra Zeneca p.o. Bates, 2003; Kovacs, 2006Su-11248 Sugen Sugen, Inc. i.v. Sakamoto, 2004
Sunitinib (SU011248) Pfizer p.o. Ikezoe, 2006PI-88 Progen s.c. Ferro, 2007
FGF, VEGF BIBF100 Boehringer Ingelheim p.o. Bisping, 2006SDF-1 AMD3100/ perixafor/ JM3100 Genzyme i.v. Hideshima, 2002; Alsayed, 2007; Menu, 2006CD40 SGN-40 Seattle Genetics i.v. Tai, 2004
Chir12.12 Chiron i.v. Tai, 2005TRAIL-R1 HGS-ETR1 Human Genoma s.c. Menoret, 2006TACI-Ig Atacicept (TACI-Ig) ZymoGenetics i.v. Yaccoby, 2008IGF-1 NVP-ADW742 Novartis p.o. Mitsiades, 2004
CP-571871 Pfizer i.v. Lacy, 2008JB-1 Chiron i.v.
thalidomide Celgene p.o. Singhal, 1999; San-Miguel, 2008; Vallet, 2008IMiD lenalidomide Celgene p.o. Thomas, 2007
proteasome PS-341/ bortezomib/ Velcade Millenium i.v. Hideshima, 2001; Richardson, 2008 NPI-0052 Nereus i.v. Chauhan, 2005 & 2008 PR-171 Proteolix i.v. Demo, 2007 CEP-18770 Cephalon i.v. Piva, 2008
IKK PS-1145 Millenium p.o. Hideshima, 2002Bay 11-7082 Bayer Annunziata, 2007AS602868 Jourdan, 2007; Romagnoli, 2007 MLN120B Millenium Jourdan, 2007; Romagnoli, 2007
p38 VX-745 Vertex Pharmaceuticals Hideshima, 2003SCIO-469 SCIOS Inc./ J&J Hideshima, 2004
TGFbeta SD-208 SCIOS Inc./ J&J Hayashi, 2004
FT R115777 (Tipifarnib/ Zarnestra) J&J p.o. Beaupre, 2004; Alsina, 2004; Armand, 1993SCH66336 (Lonafarnib) Schering- Plough p.o. David, 2005
Raf-1 Sorafenib (BAY43-9006/ Nexavar) Bayer p.o. Burton, 2006MEK1/2 AZD6244 (ARRY-14886) Astra Zeneca p.o. Tai, 2007
Akt Perifosine (KRX-0401) Keryx p.o. Hideshima, 2005 & 2007; Gajate, 2007mTOR rapamycin, P70S6 Genentech p.o. Raje, 2004
CCI-779 (temsirolimus) Wyeth i.v. Hamasaki, 2005RAD001 (Everolimus) Novartis p.o. Bharti, 2003AP23573 (Deforolimus) Ariad i.v. De Vos, 2000
JAK/ Stat atiprimod Callisto Pharm. p.o. Pedranzini, 2006SAPK/ JNK aplidin (plitidepsin) PharmaMar i.v. Amit- Vazina, 2005
p38 SCIO-469 SCIOS Inc./ J&J p.o. Hideshima, 2004NFkB, IkK PS-1145 Millenium p.o. Hideshima, 2002 & 2006; Sanda, 2005
BAY11-7082 Biomol Dai, 2004RTA 402 (CDDO-Me) Reata p.o. Ikeda, 2004; Chauhan, 2004AS602868 Merck p.o. Jourdan, 2007; Romagnoli, 2007 MLN120B Millenium Jourdan, 2007; Romagnoli, 2007 ACHP Bayer Sanda, 2005
Wnt PKF115-584 Novartis Sukhedo, 2007PKC Enzastaurin Eli Lilly p.o. Podar, 2007 & 2007
Midostaurin (PKC412) Novartis p.o. Sharkey, 2007HSP90 Tanespimycin (KOS-953) Kosan Biosciences/ BMS p.o. Anderson, 2007
Geldanamycin (17-AAG) Kosan Biosciences/ BMS i.v. Mitsiades, 2007
Smac agonists LBW242 Novartis Chauhan, 2007SOD 2ME2 EntreMed p.o. Chauhan, 2002Bcl2 B3139 (Genasense)/ oblimersen Genta Incorp. i.v. van de Donk, 2003
RANKL: Fc RANKL: Fc J&J p.o. Pearse, 2001OPG: Fc OPG: Fc Schering- Plough p.o. Croucher, 2001
OPG AMGN-0007 Bayer p.o. Body, 2003HDAC PXD101 Astra Zeneca p.o. Feng, 2007MEK AZD6244/ARRY- 142886 Keryx p.o. Tai, 2007; Breitkreutz, 2007
- Resveratrol Genentech p.o. Boissy, 2005CCR1 MLN3897 Wyeth i.v. Vallet, 2007COX SDX-308 Novartis p.o. Feng, 2007IMiDs IMiDs: CC-4047, lenalidomide Callisto Pharm. i.v. von Metzler, 2007; Heider, 2006; Terpos, 2007; Breitkreutz, 2008
proteasome bortezomib PharmaMar i.v. Hideshima, 2001DKK-1 Tian, 2003
Targeting signaling events in tumor cell developmen
Targeting the cell membrane
Targeting cytokines, growth factors and their receptors
Targeting MM cells and the MM BM microenvironment
Targeting MM BM microenvironment
Targeting downstream signaling pathways
Inducing MM cell apoptosis
Treating MM bone disease
Raab & Podar et al, Lancet 2009
(3) NeueSubstanzena) heuteb) morgen
Targeted Therapies
• Proteasome inhibition: NPI005, Carfilzomib
• Aggresome: LBH589
• Pomalidomide
• Perifosine
• Vorinostat
• VEGF inhibitors: Pazopanib
• PKC inhibitors: Enzastaurin
• Plasmacytoid DCs
(3) Neue Substanzena) heuteb) morgen
Ph II Open-Label Trial of Carfilzomib in Relapsed MM
• Novel proteasome inhibitor of the epoxyketone class• Preclinical Rationale for Carfilzomib:
• Differential qualitative/ quantitative proteasome inhibition differences versus bort• Active against bort resistant cell lines and patient cells• Active in xenograft models
• Pts with relapsed/refractory MM who received no more than 3 previous therapies stratified into 3 cohorts
• Bz naive• Bz responsive (> 6-mo response)• Bz nonresponsive (< 6-mo response)
• All pts received carfilzomib 20 mg/m2 IV on d 1, 2, 8, 9, 15, and 16 every 28 d for up to 12 cycles
• Dex 4 mg PO given before each dose in cycle 1
• Primary endpoint: ORR (CR + VGPR + PR)
Vij R, et al. ASH 2008. Abstract 865; Vij R, et al. I MW 2009. Abstract 378Jagannath S, et al. ASH 2008. Abstract 864.Stewart K, et al. ASCO 2007
Carfilzomib: Results
• Clinical benefit response (CR + PR/VGPR + MR) achieved in 38% off all patients
• All: 35%• Bz-naiv: 57%• Bz-pretreated: 18%
• Most common AEs: fatigue (65%), nausea (37%), URI (37%), diarrhea (33%)
• Hematologic toxicities: anemia (65%), thrombocytopenia (46%), neutropenia (20%) (all mainly grades 1/2)
• Increased creatinine seen in 5/31 pts (16%)
• In 2 pt associated with tumor lysissyndrome
Vij R. et al. IMW 2009. Abstract 378
Pomalidomide
• Pomalidomide (CC4047): IMiD agent with single-agent activity in phase I trials[1,2]
• Similar to thalidomide and lenalidomide in terms of structure but differs in terms of function
• Favorable in vitro activity profile[3]
1. Schey SA, et al. J Clin Oncol. 2004;22:3269-3276. 2. Streetly M, et al. Br J Haematol. 2008;141:41-51. 3. Teo ST, et al. Drug Discov Today. 2005;10:107-114.
– Antiangiogenic activity
– Antiinflammatory activity (monocytes)
– Costimulation of T cells/NK cells
– Inhibition of T regulatory cells
– Antibody-dependent cellular toxicity
Pomalidomide + Low-Dose Dex in Relapsed MM: Ph II Trial
• Pts with previously treated, relapsed MM received
• Pomalidomide 2 mg PO dailyd 1-28
• Dex 40 mg PO d 1, 8, 15, 22
• Aspirin 325 mg PO d 1-28
• Primary endpoint: to evaluate response rate and duration of remission
• Confirmed response: CR, PR, or VGPR based on International Myeloma Working Group Uniform Response criteria
Lacy MQ, et al. ASH 2008. Abstract 866.
• 23/37 pts (62%) had an objective response
• VGPR: 9 pts (24%)
• PR: 14 pts (38%)
• SD: 6 pts (16%)
• Responses noted in 29% of 13 len-refractory pts among the first 37 pts enrolled in the trial
• Mild myelosuppression (32% grade 3/4 neutropenia)
• No DVT/PE
Perifosine + Bz ±±±± Dex for Relapsed/Refractory MM (Previous Bz): Ph I/II• Perifosine: orally available novel AKT inhibitor
• Observed to enhance cytotoxicity induced by bz in MM cells[2]
• Primary objectives• Phase I: define MTD of perifosine/bort regimen
• Phase II: response rate (CR + PR + MR)
1. Richardson P, et al. ASH 2008. Abstract 870; Ric hardson P, et al. IMW 2009. Abstract 349 2. Hideshima T, et al. Blood. 2006;107:4053-4062.
Study design: 21-d cycle
1 214 8 11 14Bz Bz Bz Bz
Daily perifosine
152 5 9 12 18 19
If PD, add:
Dex Dex Dex Dex Dex Dex
Perifosine + Bz ±±±± Dex for Relapsed/Refractory MM: Results
• All pts had to have received bz; 83% of pts were refractory• Perifosine 50 mg QD + bort 1.3 mg/m2 identified as MTD• Well tolerated, grade3/4 toxicity mainly hematologic
Richardson P, et al. ASH 2008. Abstract 870; Richar dson P, et al. IMW 2009. Abstract 349
ORR (CR/nCR + PR + MR)
Evaluable Pts,* n (%) All Evaluable Pts
(N = 72)
Bz-Refractory Pts (n = 52)
Perifosine + bort 17 (24) 8 (15)
With dex added† 10 (14) 8 (15)
Best response 27 (38) 16 (31)
*≥ 2 cycles.†Subset of the evaluable population.
Perifosine + Bz ±±±± Dex for Relapsed/Refractory MM: TTP Results
• All evaluable pts (N = 72) • Bz-refractory pts (n = 52)
Richardson P, et al. ASH 2008. Abstract 870.
� Secondary endpoint: TTP
Pro
port
ion
Pro
gres
sion
Fre
e
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Day0
Month6
Month12
Month18
Month24
Time Since 1st Dose
Median TTP all evaluable: 6.3 mos(95% CI: 5.3-7.2)
Median TTP ≥ MR: 8.8 mos(95% CI: 6.5-11.9)
Pro
port
ion
Pro
gres
sion
Fre
e
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Day0
Month6
Month12
Month18
Month24
Time Since 1st Dose
Median TTP all bz ref: 6.2 mos(95% CI: 4.4-6.4)
Median TTP ≥ MR: 9.4 mos(95% CI: 6.2-UNK)
Vorinostat + Bz in Relapsed/Refractory MM: Ph I Experience• Vorinostat: histone deacetylase enzyme inhibitor approved for cutaneous
manifestations in progressive, recurrent, or persistent disease CTCL[1]
• Shown to enhance apoptosis caused by bz in MM cells[2]
• Pretreatment increases sensitivity to proteasome inhibition[3]
1. Vorinostat [package insert]. 2. Pei XY, et al. Cl in Cancer Res. 2004;10:3859-3852. 3. Mitsiades CS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:540-545. 4. Weber D, et al. ASH 2008. Abstract 871; Weber D, et al. IMW 2009. Abstract 242
Trial 1 (N = 34) [4]
Cohort Vorinostat, mg (d 1-14)
Bz mg/m 2
1 200 BID 0.7 (d 4, 8, 11, 15)
2 200 BID 0.9 (d 4, 8, 11, 15)
3 400 QD 0.9 (d 1, 4, 8, 11)
4 400 QD 1.1 (d 1, 4, 8, 11)
5 400 QD 1.3 (d 1, 4, 8, 11)
21-d cycle for ≤ 8 cycles; dex 20 mg/d on d 1-4, 9-12 allowed for PD at cycle 2
Trial 2 (N = 23) [4]
Cohort Vorinostat, mg (d 4-11)
Bz mg/m 2
1a 100 BID 1.0 (d 1, 4, 8, 11)
1 200 BID 1.3 (d 1, 4, 8, 11)
2 200 QD 1.3 (d 1, 4, 8, 11)
3 400 QD 1.3 (d 1, 4, 8, 11)
4 500 QD 1.3 (d 1, 4, 8, 11)
21-d cycle for ≤ 8 cycles; dex 20 mg/d on d 4-8, 9-12 allowed for < PR after cycle 2
Vorinostat + Bz in Relapsed/Refractory MM: Ph I Results
• Well tolerated; AEs included fatigue, GI symptoms (diarrhea), thrombocytopenia
Summary of Efficacy
Response, % Trial 1 (n = 33)*
Trial 2(n = 21)*
ORR 38 43
MR 17 0
SD 39 47
PD 6 10
*Evaluable pts.
Weber D, et al. ASH 2008. Abstract 871.
Response in Bz-Refractory Patients
Response, % Trial 1 (n = 7)
Trial 2 (n = 8)
CR 0 0
VGPR 0 0
PR 29 38
MR 29 0
SD 42 50
PD 0 12
Increased microvessel density (MVD) in the BM of MM patients correlates with increased levels of VEGF, disease progression and poor prognosis
(3) Neue Substanzena) heuteb) morgen
Folkman, 1971; Senger et al, 1986; Ferrara et al, 1 989; Vacca et al. 1994; Vacca et al. 1999; Ribatti et al. 1999; Munshi and Penn, 1998; Sezer e t al, 2000; Bellamy et al., 1999; Dankbar et al., 2000; Rajkumar et al, 2000; Kumar e t al, 2003; Podar and Anderson,2005; Podar et al, 2007
(3) Neue Substanzena) heuteb) morgen
Dankbar et al., 2000 Gupta et al., 2001 Tai et al., 2000 Gabrilovich et al., 1996 Nakagawa et al., 1998Ferrara et al, 1989Carmeliet et al, 1996Shalaby et al, 1995Midy and Plouet, 1994Melder et al, 1996Podar et al, 2001Gerber et al, 2002Podar et al, 2002Podar et al, 2004Podar et al, 2004Shaked et al, 2005 Zhang et al, 2005Podar & Anderson, 2005Podar et al, 2005
Adaphostin inhibits angiogenesis via a Hif-1a- dependent pathway
(3) Neue Substanzena) heuteb) morgen
Zhang J, et al. Cancer Res 2009
PKC
PKCαααα-ASEnzastaurin
VEGFR-& VEGF-inhibitors
•••• activation of PI3K •••• translocation of
PKCαααα/ββββ1- integrin*to plasma membrane
endocytosis ofPKCαααα*/ββββ1- integrin*→→→→ regulated release
activation of Flt-1 activation of CADTK
PKC in VEGF- induced MM cell migration
Podar et al., JBC 2002
(3) Neue Substanzena) heuteb) morgen
Enzastaurin inhibiert das Tumorwachstumin einem MM xenograft Maus- Modell
(3) Neue Substanzena) heuteb) morgen
Podar, Raab et al., Blood 2007
Acknowledgements
IMF Research Grant Award,MMRF Senior Research Grant Award, Dunkin Donut’s Rising
Star Award (KP); NIH Grants RO 50947 and PO-1
78378, and the Doris Duke Distinguished Clinical Research
Scientist Award (KCA)
Past Trainees: G. Young, CE Cole, A. Hamblin, J. Ryoo, S. Shah, A. Ahn, S. LeGouill, M. Simoncini, D. Abtahi, JJ Hwang, J Zhang, MS Raab,
N. Isiklar, D. Karnas