Naturstoffe waren nicht nur die ersten Phar-maka, die therapeutisch eingesetzt wurden,sie spielen auch heute noch eine überauswichtige Rolle in der Arzneimitteltherapie.Rund die Hälfte der heute eingesetzten Wirk-substanzen sind Naturstoffe oder basierenauf Naturstoffderivaten [1]. Das Wirkspek-trum der Substanzen ist dabei vielfältig, siewerden als Zytostatika eingesetzt wie Pacli-taxel, als Immunsupressiva wie Cyclosporin,

als Cholesterolsenker wie Lovastatin, beiMalaria wie Artemisin oder bei systemischenPilzinfektionen wie Amphotericin. Auch die

ersten Antibiotika wurden in den dreißigerund vierziger Jahren des letzten Jahrhun-derts aus Mikroorganismen isoliert. Erst seit-dem es Verbindungen wie Penicillin undStreptomycin gibt, lassen sich bakterielleInfektionen effektiv bekämpfen und Krank-heiten wie bakteriell verursachte Lungenent-zündungen, Wundinfektionen oder Scharlachhaben heute ihren Schrecken weitestgehendverloren. In gleichem Maße, wie neue Anti-biotika entwickelt und eingesetzt werden,wachsen allerdings auch Bakterien heran, diegegen die neuen Verbindungen Resistenzenzeigen. Speziell im Fall der antibiotisch wir-kenden Therapeutika ist deshalb die Suchenach potenten Alternativen ein Prozess, derniemals abgeschlossen sein wird. Im Reichder Mikroorganismen hat die Natur bereitsreichlich Entwicklungsarbeit im Bereich derAntibiotika geleistet: viele Einzeller produzie-ren Verbindungen, die um Lebensraum kon-kurrierende Organismen in ihrem Wachstumhemmen oder sogar abtöten können. Welt-weit haben es sich Naturstoffforscher zurAufgabe gemacht, dieses chemische Waffen-arsenal der Mikroorganismen zu ergründenund auf eine mögliche therapeutische An-wendung hin zu untersuchen. Besonders Bo-denbakterien haben sich dabei als eine rei-che Quelle an pharmazeutisch interessantenVerbindungen erwiesen. Die meisten der indieser Hinsicht gut charakterisierten Artengehören zu den Aktinomyceten, wie bei-spielsweise der Erythromycin-Produzent Sac-charopolyspora erythraea oder der Strepto-mycin-Produzent Streptomyces griseus. Hierist allerdings inzwischen aufgrund intensiverStudien die Wiederfindungsrate bereitsbekannter Verbindungen sehr hoch. Seit eini-gen Jahren sind deshalb andere Bakterienverstärkt in den Fokus der Naturstofffor-schung geraten, die aufgrund der aufwendi-gen und anspruchsvollen Kultivierung vorherwenig beachtet wurden: die Myxobakterien[2].

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Neue Therapeutika aus Myxobakterien

Rolf MüllerPharmazeutische Biotechnologie

Am Institut für Pharmazeutische Biotechnologie arbeitet ein interdisziplinäres Team ausPharmazeuten, Chemikern und Biologen an der Erforschung des biosynthetischen Poten-zials von Myxobakterien. Das Team beschäftigt sich vor allem mit Myxobakterien – Bodenbakteri-en, die eine Vielzahl von Wirkstoffen produzieren, die wichtige Therapeutika für eine Vielzahl vonKrankheitsbildern darstellen.

Abb. 1: Bilder aus dem Reich der Myxobakterien. Fruchtkörper von Stigmatella sp. (a) undMyxococcus sp. (b) und schwärmende Kulturen von Sorangium sp. (c) und Chondromycessp. (d, e). Bei (d) und (e) sind außerdem Fruchtkörper zu erkennen.

Glossar

Genom: Gesamtheit der Erbinformation eines Organismus

Sekundärmetabolite: Verbindungen, die nicht aus primären (essentiellen) Stoffwechselwe-gen eines Organismus entspringen

Heterologe Expression: Nach der Übertragung einzelner Gene oder ganzer Gencluster ineinen anderen Organismus produziert dieser die von den Genen kodierten Enzyme. Dieswird ermöglicht durch die prinzipiell universelle Lesbarkeit des genetischen Codes.

Wirkstoffproduzenten aus Erdproben

Myxobakterien kommen natürlicherweise inErde, Kompost und auf Tierdung vor, sie sindnicht pathogen und weltweit verbreitet (vgl.Abb. 1). Der typische Geruch nach frischerErde ist auf die Verbindung Geosmin zurück-zuführen, die von ihnen und auch anderenBodenbakterien produziert wird. Myxobakte-rien wachsen sehr langsam, je nach Art tei-len sie sich selbst unter optimalen Bedingun-gen nur alle 6 bis 16 Stunden und können hin-sichtlich dieser Eigenschaft mit dem Stan-dard-Laborbakterium Escherichia coli, wel-ches sich alle 20 bis 30 Minuten teilen kann,nicht mithalten. Dafür bestechen sie durcheine Reihe interessanter Eigenschaften wiez.B. einem ausgeprägten sozialen Verhalten.Auf festen Nährböden können die Kulturenschwärmen und bilden typische Wellen- undKranzmuster. Die einzelnen Zellen bewegensich dabei erstaunlicherweise in einem geord-neten sozialen Gefüge. Wie die dafür not-wendige Kommunikation zwischen ihnengewährleistet wird, ist noch nicht ausrei-chend geklärt. Unter Nährstoffmangelbedin-gungen können die Bakterien Fruchtkörperbilden. Zur Herstellung dieser Strukturenschließen sich mehrere tausend Zellenzusammen und einige wenige differenzierensich schließlich zu hitze- und trockenheitsre-sistenten Myxosporen. Wenn wieder günsti-gere Umweltbedingungen vorhanden sind,können diese auskeimen und neue Popula-tionen begründen. Die Fruchtkörper werdenauch zur Klassifizierung der einzelnen Artenherangezogen, sie können sehr aufwendige,baumartige Strukturen annehmen, aberauch relativ simpel und klumpig ausfallen.Eine weitere besondere Eigenschaft ist dieenorme Größe der Erbinformation dieserBakterien. Unter Federführung der Saarbrü-cker Arbeitsgruppe wurde kürzlich dasGenom des Modellstammes Sorangium cel-lulosum So ce56 sequenziert, welches ausrund 13 Millionen Basenpaaren besteht undsomit das bisher größte bekannte bakterielleGenom überhaupt darstellt [3]. Auch dasGenom von Myxococcus xanthus DK1622,einem weiteren Modellstamm, an dem vorallem die Zell-Zell-Kommunikation untersuchtwird, ist mit rund 9 Millionen Basenpaarennoch sehr groß.

Myxobakterien produzieren nicht nur dieleicht flüchtige Verbindung Geosmin, sondernauch eine Vielzahl anderer Substanzen. AmHelmholtz-Zentrum für Infektionsforschung(HZI) in Braunschweig (ehemals Gesellschaftfür Biotechnologische Forschung) wurden in

den letzten 25 Jahren über 6000 Stämmedieser Bakterien untersucht und dabei rund100 bis dahin unbekannte Strukturen isoliertund charakterisiert [4]. Zählt man die eben-falls identifizierten Strukturderivate dieserVerbindungen dazu, so sind es über 500 neueSubstanzen. Viele dieser Verbindungen wei-sen eine biologische Wirkung auf. Das Spek-trum der Wirkungen ist dabei vielfältig, einigeSubstanzen hemmen das Wachstum von Pil-zen oder anderen Bakterien und sind damitpotentielle neue Fungizide oder Antibiotika.Besonders viele Verbindungen wirken - aufunterschiedliche Weise - auf Zellen höhererOrganismen. Substanzen, die auf das Tubu-lingerüst eukaryontischer Zellen wirken, sindinteressante Kandidaten für den Einsatz alsZytostatika. Das Tubulingerüst spielt einewichtige Rolle bei der Zellteilung, und beson-ders unkontrolliert und schnell teilendeKrebszellen sind von einer Wirkung auf dieseZellstruktur betroffen. Tubulysin und Epothi-lon sind Beispiele myxobakterieller Verbin-dungen, die mit dem Tubulingerüst eukaryon-tischer Zellen interagieren. Tubulysin fördertden Abbau der Mikrotubuli, Epothilon hinge-gen bewirkt eine Stabilisierung dieser natürli-cherweise dynamischen Tubulin-Strukturen(Abbildung 2). Der mögliche Einsatz von Tubu-lysin in der Krebstherapie wird zur Zeit in prä-klinischen Studien geprüft. Epothilon aus S.cellulosum wurde in den letzten Jahren vonBristol-Meyers Squibb in einer Kooperationmit dem HZI entwickelt und in ausgiebigen

klinischen Prüfungen als Brustkrebsthera-peutikum getestet. Seit kurzem sind alle Hür-den auf dem Weg zum pharmazeutischenWirkstoff genommen: die Zulassung für dasDerivat Ixabepilone (Bristol-Meyers Squibb)ist im November 2007 in den USA erfolgt, inDeutschland ist dieser myxobakterielleNaturstoff voraussichtlich bald für die Thera-pie verfügbar. Die Besonderheit an Epothilonist, dass es auf gleiche Weise wirkt wie derbisherige Goldstandard Paclitaxel (Taxol®),aber auch gegen Paclitaxel-resistente Zellenaktiv ist und damit zukünftig auch solcheTumore erfolgreich bekämpft werden kön-nen, die auf Paclitaxel nicht ansprechen [5].Zudem besitzen die Epothilone als bakteriel-le Wirkstoffe gegenüber dem aus Eiben-Arten gewonnenen Paclitaxel denherausragenden Vorteil, dass sie fermentativherstellbar sind.

Biosynthese schlägt chemische Synthese

Bei den myxobakteriellen Verbindungen han-delt es sich, wie häufig bei Naturstoffen, umsehr komplexe Verbindungen. Diese Struktu-ren sind auf synthetischen Wegen nur untergroßem Aufwand oder gar nicht herzustellen.Besonders die Größe der Verbindungen unddie komplizierte stereochemische Anordnungeinzelner Molekülgruppen stellen dabei fürdie Synthese-Chemiker im Labor eine großeHerausforderung dar. Um diese Substanzen

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Abb.2: Strukturen der myxobakteriellen Sekundärmetabolite Epothilon B und Tubulysin Dund ihre Wirkungen auf PtK2-Zellen aus Ratten. Der Zellkern wurde blau und das Tubu-linskelett grün angefärbt. Während Epothilon B stabilisierend auf die Mikrotubuli wirkt unddie Tubulin-Polymersisation fördert, werden in Gegenwart von Tubulysin D die Mikrotubuliabgebaut und ihre Polymerisation wird gehemmt. Trotz der unterschiedlichen Wirkmecha-nismen dieser Naturstoffe auf das Tubulinskelett ist die Auswirkung auf die Zelle gleich: Derprogrammierte Zelltod (Apoptose) wird eingeleitet.

oder Derivate davon als Wirkstoffe einsetzenzu können, werden die Naturstoffe deshalbhäufig nach Fermentation aus den bakteriel-len Produzenten gewonnen. Diese habenihre ganz eigene „Biosynthesestrategie,“ diezielgerichtet und effizient zur Produktion derwirksamen Verbindungen führt.

Viele der oben angesprochenen Wirkstoffewerden an riesigen Multienzymkomplexenbiosynthetisiert, welche die komplexen Ver-bindungen aus einfachen, kleinen Biosynthe-sebausteinen zusammenfügen [6]. Den Poly-ketidsynthasen (PKS) dienen kurzkettige Car-

bonsäuren als Substrate, nicht-ribosomalePeptidsynthetasen (NRPS) verwenden Ami-nosäuren als Bausteine. Auch Mischformendieser beiden Biosynthesesysteme, welcheeinem ähnlichen Grundprinzip folgen, existie-ren. Die Multienzymkomplexe sind in Moduleunterteilt, welche jeweils den Einbau einerBiosyntheseeinheit in ein wachsendes Grund-gerüst verantworten. Die Module wiederumbestehen aus Domänen, die die einzelnenSchritte beim Einbau der Biosyntheseeinhei-ten und eventuell weitere Modifizierungenübernehmen. Dieser geordnete Aufbau spie-gelt sich auch in den Produkten wieder. Häu-

fig können schon aus der Struktur der Verbin-dungen Rückschlüsse auf die Art und Organi-sation des verantwortlichen Biosynthesesys-tems gezogen werden. Ebenso häufig jedochwerden die Naturstoffforscher bei der Erkun-dung neuer Biosynthesewege durch biosyn-thetische “Extras” wie ungewöhnliche Mo-dulzusammenstellungen oder bis dahin unbe-kannte katalytische Aktivitäten überrascht.Wenn die Grundgerüste der Verbindungendurch die Multienzymkomplexe fertig biosyn-thetisiert sind, werden oft noch zusätzlicheModifikationen vorgenommen. Diese sind inder Regel für die biologische Aktivität einer

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Abb. 3: Arbeitsschritte in der bakteriellen Naturstoffforschung. Nach der Isolierung einzelner Mikroorganismen aus Umweltproben werdendiese im Labor kultiviert. Nach der Analyse der produzierten Sekundärstoffe mittels klassischer chemischer Analytik oder biologischen Akti-vitätstest (obere Reihe) werden interessante Substanzen aufgereinigt und ihre Struktur wird aufgeklärt. Nach der Isolierung von genomischerDNA des produzierenden Organismus können die für die Biosynthese verantwortlichen Gene mit Hilfe bioinformatischer und molekularbio-logischer Methoden identifiziert und analysiert werden. Im Biosynthesemodell ist die modulare Zusammensetzung der Biosyntheseenzymedurch Kugeln dargestellt (linke Reihe). Durch gezielte Manipulation der Biosynthesegene kann erreicht werden, dass Derivate des Natur-stoffes produziert werden (dritte Reihe). Nach der Klonierung der Biosynthesegene in übertragbare DNA-Konstrukte können diese in einenanderen Organismus transferiert werden. Durch die heterologe Expression der Biosynthesewege werden im Idealfall verbesserte Produkt-ausbeuten erzielt (untere Reihe).

Verbindung sehr wichtig. Für die Einführungsolcher Modifikationen steht den Bakterienein ganzes Arsenal von enzymatischen Akti-vitäten zu Verfügung, mit denen beispiels-weise Oxidationen, Methylierungen oder dasAnhängen von Zuckerresten katalysiert wer-den.

Von der Untersuchung der Biosynthesewegeversprechen sich die Forscher nicht nur einprinzipielles Verständnis für den Ablauf derProduktbildung, sondern auch das Aufzeigenvon Möglichkeiten, gezielt in die Biosyntheseeinzugreifen (Abbildung 3). Einzelne Moduleoder Domänen können inaktiviert, ausge-tauscht oder neu zusammengesetzt werden.Auch die weiter-modifizierenden Enzymesind dankbarer Gegenstand von Manipulatio-nen und können ebenfalls inaktiviert, mu-tiert oder ausgetauscht werden. Bisher konn-te schon in mehreren Fällen durch die geziel-te Manipulation der Biosynthesewege er-reicht werden, dass die Bakterien gewünsch-te Strukturderivate interessanter Verbindun-gen produzieren.

Diese Methode birgt hohes Potential für diePharmazeutische Entwicklung der bakteriel-len Naturstoffe. Denn damit eine biologischaktive Substanz als Wirkstoff therapeutischeingesetzt werden kann, ist oft noch eineDerivatisierung der Verbindung nötig. Durchdie Modifizierung einzelner funktionellerGruppen kann beispielsweise eine geringereToxizität und/oder eine größere therapeuti-

sche Breite erreicht werden. Auch die Verbes-serung der physikochemischen Eigenschafteneiner Substanz kann das Ziel einer Derivati-sierung sein, so kann die Erhöhung der Was-serlöslichkeit eine orale Anwendung in derTherapie ermöglichen. Die Derivate, die auseiner gezielten genetischen Manipulation derbakteriellen Biosynthesewege resultieren,können auf eine verbesserte biologischeAktivität hin getestet werden [7]. Möglich istso auch das gezielte Einführen von funktio-nellen Gruppen, welche als Angriffspunktefür die nachfolgende medizinalchemischeVeränderungen dienen.

Auch im Fall des zytostatisch wirkenden Epot-hilons führte die Inaktivierung eines der Bio-syntheseenzyme dazu, dass der StammSorangium cellulosum So ce90 fast aus-schließlich ein pharmakologisch aktiveresDerivat produziert, welches nun auch für dieKrebstherapie entwickelt werden kann [8].

Wie bakterielle Biosynthesewegeuntersucht werden können

Die Gene, welche die Biosyntheseenzyme ei-ner bestimmten Verbindung kodieren, befin-den sich in aller Regel in sehr enger Nachbar-schaft auf dem Chromosom der Bakterien.Diese Zusammenschlüsse der biosynthetischrelevanten Gene werden als (Biosynthe-se)Gencluster bezeichnet. Die Tatsache, dassdie biosynthetisch relevanten Gene für eineVerbindung als Gencluster vorliegen, erleich-

tert ihre Identifizierung und Analyse. Diemeisten der bisher untersuchten Biosynthe-segencluster wurden über aufwendige mole-kularbiologische Techniken in Genbänken voninteressanten Naturstoff-Produzenten ent-deckt. In den letzten Jahren ermöglicht dierasante Entwicklung der DNA-Sequenzier-technologien eine schnellere Herangehens-weise: ist das Genom eines Bakteriums voll-ständig sequenziert, können Biosynthese-gencluster bequem am Rechner anhand vonÄhnlichkeiten zu bereits bekannten Genendurch bioinformatische Methoden identifi-ziert werden. Für die funktionale Analyse deridentifizierten Gene werden ebenfalls bioin-formatische Methoden herangezogen. Dieaufgrund dieser Ergebnisse aufgestelltenHypothesen werden dann durch molekular-biologische, biochemische und klassisch che-misch-analytische Methoden im Labor expe-rimentell überprüft [9]. Für die Myxobakteriensind die kürzlich publizierten Genomsequen-zen von Myxococcus xanthus und Sorangi-um cellulosum [3] deshalb als Meilensteinefür die weitere Entwicklung der Forschunganzusehen.

Steigerung der Produktausbeuten durchgenetische Manipulation

Für Forscher, die sich mit bakteriellen Natur-stoffen beschäftigen, ist nicht nur die mecha-nistische Betrachtung der Biosynthese ansich interessant. Auch die Art und Weise, mitder die Bakterien das Ausmaß der Produkti-on regulieren, wird untersucht. Wenn es ge-lingt, Einblick in die zelleigenen Kontrollme-chanismen der Produktion zu erhalten, kön-nen beispielsweise negative Regulatoren ge-zielt ausgeschaltet und damit die Produkt-ausbeuten der Fermentation verbessert wer-den [10]. Klassischerweise wird die Ausbeute-steigerung durch die Entwicklung geeigneterNährmedien und das Austesten verschiede-ner Wachstumsbedingungen erreicht, da-neben spielt aber diese gezielte quantitativeManipulation der bakteriellen Stoffwechsel-wege durch genetische Methoden bei derProduktionsoptimierung eine immer größerwerdende Rolle. Weiterhin wird daran gear-beitet, die komplette genetische Informationganzer Biosynthesewege in andere, schnellerwachsende Bakterien zu bringen, um diesedie Wirksubstanzen produzieren zu lassen.Damit kann im Idealfall der Fermentations-prozess verkürzt und die Ausbeute gesteigertwerden. Auch die weitere Manipulation derBiosynthesewege, um gewünschte Struktur-derivate zu erhalten, kann dadurch erleich-tert werden. Bisher hat der Transfer der Bio-synthesewege in andere Organismen aller-

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Rolf MÜLLER studierte Pharmazie an der Universität Bonn undpromovierte dort am Institut für Pharmazeutische Biologie (AGProf. E. Leistner) zur Menachinon- und Enterobactinbiosynthesein Escherichia coli. Postdoktorand am gleichen Institut, Anerken-nung als Fachapotheker für Pharmazeutische Analytik 1995. ImAnschluss Forschungsstipendiat der Deutschen Forschungsge-meinschaft (2 Jahre) an der University of Washington, Depart-ment of Chemistry in Seattle, USA (AK Prof. H.G. Floss): Moleku-lare Untersuchungen zur Antibiotika-Biosynthese in Aktinomyce-ten (Rifamycin), Nachwuchsgruppenleiter an der Gesellschaft fürBiotechnologische Forschung in Braunschweig, zeitgleich wis-

senschaftlicher Assistent an der Technischen Universität in Braunschweig, Institut für Phar-mazeutische Biologie (AK Prof. T. Hartmann). Thematik: Genombasierte Ansätze zur Ana-lyse der Naturstoff-Bildung sowie deren Regulation in Myxobakterien. 1999 Habilitation:“Zur Molekularbiologie der Antibiotika-Biosynthese in Actinomyceten und Myxobakterien”,Lehrbefugnis für “Mikrobiologie und Pharmazeutische Biologie”.

2001 und 2007 wurde Professor Müller mit dem Phönix-Pharmazie Wissenschaftspreis,2002 mit dem DECHEMA Preis für Naturstoff-Forschung ausgezeichnet, 2003 erhielt er denBioFuture Preis des Bundesministeriums für Bildung und Forschung.

Seit Oktober 2003 ist er Professor für Pharmazeutische Biotechnologie an der Universitätdes Saarlandes. Seine Arbeitsgebiete: Biochemie und Molekularbiologie von Naturstoffenaus Myxobakterien und Streptomyceten; Methodenentwicklung zur Verbesserung der Auf-findung und Produktion bioaktiver Sekundärstoffe; Funktionales Genomprojekt von Myxo-bakterien, Aufklärung von Wirkmechanismen der Naturstoffe; Biokombinatorik unter Ver-wendung von Polyketidsynthasen und nicht-ribosomalen Peptidsynthetasen.

dings erst in wenigen Fällen dazu geführt,dass tatsächlich eine Produktionssteigerungerreicht wurde. Im Fall des myxobakteriellenNaturstoffes Myxochromid konnte durch denWechsel des Wirtsbakteriums die Ausbeutevon 8 mg/l nach sieben Tagen Wachstum auf40 mg/l nach 2 Tagen Wachstum gesteigertwerden [11]. Diese Ergebnisse motivieren,hier weiter in die Forschung zu investieren.

Bisher stehen vor allem Actinomyceten undinsbesondere Streptomyceten im Blickpunktder bakteriellen Naturstoffforschung. Am In-stitut für Pharmazeutische Biotechnologieder Universität des Saarlandes untersuchtdie Arbeitsgruppe um Rolf Müller die Wirk-stoffbildung in Myxobakterien. Diese ebensoviel versprechenden wie anspruchsvollenProkaryonten sind eine Spezialität der Saar-brücker Forscher, die ihre Arbeiten vor 10Jahren an der Gesellschaft für Biotechnologi-sche Forschung (jetzt Helmholtz Zentrum fürInfektionsforschung, HZI) in Braunschweigbegannen und auch seit dem 2003 erfolgtenWechsel nach Saarbrücken weiterhin intensivmit dem HZI kooperieren. Dabei kommt ihnenzu Gute, dass in ihrem Team Pharmazeuten,Chemiker, Biologen, Mikrobiologen und Bio-technologen eng zusammenarbeiten und einbreites Methodenspektrum entwickeln undeinsetzen. Diese multidisziplinäre Zusam-mensetzung erlaubt, dass am Institut einegroße Bandbreite der bakteriellen Natur-stoffforschung abgedeckt wird: von der Iso-lierung neuer myxobakterieller Produzentenund biologisch aktiven Substanzen über dieIdentifizierung und funktionale Analyse derBiosynthesewege bis hin zur chemischen undbiologischen Charakterisierung der natürli-chen und neu generierten Produkte. Das Bei-spiel Epothilon zeigt, dass Myxobakteriendie Investition lohnen.

Dank an die Deutsche Forschungsgemein-schaft (DFG), das Bundesministerium für Bil-dung und Forschung (BMBF) und die Gesell-schaft zur Förderung der Biotechnologie imSaarland (Gebiotec) für die Unterstützungder geschilderten Arbeiten. Dank auch an B.Frank, R. Garcia, Y. A. Elnakady und C. Kegler,die an der Erstellung des Manuskripts betei-ligt waren..

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