Neue Wege der Her2-zielgerichteten Therapie Aphinity-Studie/ … · Registration Trial to Evaluate...

Campus Innenstadt

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Neue Wege der Her2-zielgerichteten TherapieAphinity-Studie/ Detect III -Studie

D B i i R kDr. Brigitte RackFrauenklinik der LMU München

Klinikum InnenstadtDirektor: Prof. Dr. K. Friese

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Her2-neu positives MammakarzinomHer2-neu positives Mammakarzinom

Eff kti ität t i d h d lEffektivitätssteigerung durch duale Her2-Blockade?

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Effektivität von Trastuzumab beim frühenEffektivität von Trastuzumab beim frühen Mammakarzinom

Median follow-up, yearsOverall survival benefit

B-31 / N9831 AC PH 3

HERA CTx H 1 year 2

B 31 / N9831 AC PH

BCIRG 006 AC DH 3

0 1 2

BCIRG 006 DCarboH 3

Favours Favours no0 1 2FavoursHerceptin

Favours noHerceptin

HRSize of square represents sample size; horizontal bars indicate 95% confidence intervals

Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007

H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratio

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Wirkmechanismus LapatinibWirkmechanismus Lapatinib

• Lapatinib ist ein Inhibitor von ErbB-1 und ErbB-2.Als small-molecule greift Lapatinib intrazellulär an.intrazellulär an.Es bindet reversibel an die zytoplasmatische ATP-bindende Stelle der Kinase verhindert dadurch eineder Kinase, verhindert dadurch eine Rezeptor-Phosphorylierung und-Aktivierungl k d / k

ShcGrb2 Ras

Blockade von MAPK/Akt-SignaltransduktionswegenKann das Signaling über die Rezeptoren

Grb2SosPI3K

Akt

RafMAPKAktg g p

blockieren, denen die extrazellulären Domänen (ECDs) fehlen.

tMAPKP

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Wirkmechanismus Pertuzumab und TrastuzumabWirkmechanismus Pertuzumab und Trastuzumab

HER2Pertuzumab

HER1/3/4

Trastuzumab

DimerizationDimerizationdomain

Subdomain IV

Trastuzumab: Pertuzumab:Trastuzumab:• Inhibiert ligandenunabhängige HER2-

Signaltransduktion• Aktiviert ADCC

Pertuzumab:• Inhibiert ligandenabhängige HER2-

Dimerisierung und Signaltransduktion

A ti i t ADCC

ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; ECD, extracellular domain

• Verhindert das Shedding von HER2 ECD • Activiert ADCC

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Pertuzumab in HER2 positive breast cancer xenograft model KPL 4Pertuzumab in HER2-positive breast cancer xenograft model KPL-4

Vehicle controlPertuzumab (30/15 mg/kg/w ip)

Mean tumour

550600650

Pertuzumab (30/15 mg/kg/w ip) Herceptin (30/15 mg/kg/w ip)Herceptin (30/15 mg/kg/w ip)+ pertuzumab (30/15 mg/kg/w ip)

volume (mm3) ± SEM

350400450500550

6 / 10 animals cured

150200250300350

050

100150

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

Friess et al 2006

Treatment period (days)

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Duale Her2-BlockadeDuale Her2-Blockade

N djNeoadjuvanz

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UniversitätsklinikumDüsseldorf

UniversitätsklinikumDüsseldorf

Neoadjuvante Phase-II-Studie NEOSPHERE(WO20697) beim lokal fortgeschrittenen undStadium->-II-HER2-positiven, frühen Mammakarzinom

Adjuvante BehandlungNeoadjuvante Behandlung

TrastuzumabDocetaxel

FEC x 3q3w

Trastuzumab q3w bis Zyklus 17

q3w x 4

TrastuzumabPertuzumabD t l

Docetaxel

OPE

q3w

FEC x 3q3wq3w x 4

TrastuzumabPertuzumab

Docetaxeln = 400

RATIO

q

Docetaxel 75 C1gefolgt von

100 x 3 Zyklen

FEC x 3q3wq3w x 4

PertuzumabDocetaxel

ON

FEC x 3q3w

y

q3w x 4

EndpunktepCR zum Zeitpunkt der Operation Biomarker-AnalyseBiomarker Analyse

pCR = pathologic Complete Response (pathologische Komplettremission)

Patienten mit pCR in der NEOSPHERE-Studie (ITT-Population)(ITT Population)

p = 0,0198p = 0,0198

p = 0,014150 p = 0,003

40

% C

I

45,830

20R, %

�95

%

45,8

20

10

pC 29,0

16,8

24,0

0TH THP HP TP

16,8

Gianni et al. SABCS 2010T = Docetaxel; H = Trastuzumab; P = Pertuzumab

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pCR-Rate in Subgruppen

Gianni et al, Lancet Oncology 2012

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Verträglichkeit der neoadjuvanten Behandlung: g j gdie 10 häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE, Grad ≥ 3)

Patienten, %

TH(n = 107)

THP(n = 107)

HP(n = 108)

TP(n = 94)

Neutropenie 57 0 44 9 0 9 55 3Neutropenie 57,0 44,9 0,9 55,3Febrile Neutropenie 7,5 8,4 0,0 7,4Leukopenie 12,1 4,7 0,0 7,4Diarrhö 3 7 5 6 0 0 4 3Diarrhö 3,7 5,6 0,0 4,3Asthenie 0,0 1,9 0,0 2,1Granulozytopenie 0,9 0,9 0,0 2,1Ausschlag 1 9 1 9 0 0 1 1Ausschlag 1,9 1,9 0,0 1,1Unregelmäßige Menstruation 0,9 0,9 0,0 4,3Medikamenten-Unverträglichkeit 0,0 0,9 1,9 0,0ALT Anstieg 2 8 0 0 1 1

Gianni et al. SABCS 2010ALT = Alanin-AminotransferaseT = Docetaxel; H = Trastuzumab; P = Pertuzumab

ALT-Anstieg 2,8 0 0 1,1

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Verträglichkeit der neoadjuvanten Behandlung: g j gschwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)

Patienten, n (%)

TH(n = 107)

THP(n = 107)

HP(n = 108)

TP(n = 94)

Gesamtzahl SUE 20 15 4 16Gesamtzahl Patienten mit ≥ 1 SUEGesamtzahl Patienten mit ≥ 1 SUE

18 (16,8) 11 (10,3) 4 (3,7) 16 (17,0)Neutropenie 1 4 0 6Febrile Neutropenie 7 6 0 6Neutropenische Infektion 0 1 0 0Neutropenische Sepsis 1 0 0 0Pyrexie 1 1 0 0Diarrhö 2 0 0 1Kongestive Herzinsuffizienz 0 0 1 0Fulminante Leberentzündung 0 1 0 0

T = Docetaxel; H = Trastuzumab; P = Pertuzumab

Andere 8 2 3 3

Gianni et al. SABCS 2010

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LVEF-Veränderungen während der neoadjuvanten Therapieg j p

ne

Docetaxel + Trastuzumab Docetaxel + Trastuzumab+ Pertuzumab

n au

f Bas

elin

gen

bezo

gen

Trastuzumab + Pertuzumab Docetaxel + Pertuzumab

EF-Ä

nder

ung

LVE

Gianni et al. SABCS 2010

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Duale Her2-BlockadeDuale Her2-Blockade

F t h itt E k kFortgeschrittene Erkrankung

San Antonio Breast Cancer Symposium – Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center – December 6-10, 2011

A Phase III Randomized Double Blind Placebo ControlledA Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Registration Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Placebo + Trastuzumab + Docetaxel vs.Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxelin Patients with Previously Untreated HER2-Positive Metastatic B t C (CLEOPATRA)Breast Cancer (CLEOPATRA)

J Baselga 1 S B Kim 2 S A Im 3 R Hegg 4 Y H Im 5 L Roman 6J Baselga,1 S-B Kim,2 S-A Im,3 R Hegg,4 Y-H Im,5 L Roman,6J L Pedrini,7 J Cortés,8 A Knott,9 E Clark,9 G Ross9 and S M Swain10

1Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA; 2Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan, assac use s Ge e a osp a Ca ce Ce e , os o , , US ; epa e o O co ogy, sa ed ca Ce e , U e s y o U sa ,College of Medicine, Seoul, Korea; 3Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Seoul National

University College of Medicine, Seoul, Korea; 4Hospital Pérola Byington, São Paulo, Brazil; 5Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea; 6Leningrad

Regional Oncology Dispensary, St Petersburg, Russian Federation; 7CPMEC-Mastology Unit of Conceição Hospital, Porto Alegre, Brazil; 8Department of Oncology Vall d’Hebron University Hospital Barcelona Spain; 9Roche Products Limited Welwyn UK; 10Washington

Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute.

8Department of Oncology, Vall d Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; 9Roche Products Limited, Welwyn, UK; 10Washington Cancer Institute, Washington Hospital Center, Washington D.C., USA


Study design

Placebo + trastuzumabn=406 PD

Patients withHER2-positive MBCcentrally confirmed

1:1Docetaxel*

≥6 cycles recommended

centrally confirmed(N = 808)

402

Pertuzumab + trastuzumab PD

• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status

n=402 Docetaxel*≥6 cycles recommended

• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not)

• Study dosing q3w:− Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance− Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance− Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated

Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute. 19

MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease

* <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion


Primary endpoint: Independently assessed PFSn = 433 PFS events

100

8090

100 Ptz + T + D: median 18.5 monthsPla + T + D: median 12.4 months

∆ = 6.1 months

ival

(%)

506070

free

sur

vi

203040 HR = 0.62

95% CI 0.51‒0.75p<0.0001gr

essi

on-f

0 5 10 15 20 25 30 35 400

10p

Prog

0 5 10 15 20 25 30 35 40

n at risk402 345 267 139 83 32 10 0 0Ptz + T + D406 311 209 93 42 17 7 0 0Pla + T + D

Time (months)


D, docetaxel; PFS, progression-free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

406 311 209 93 42 17 7 0 0Pla + T + D

Stratified by prior treatment status and region


Overall survival: Predefined interim analysisMedian follow-up: 19.3 months, n = 165 OS events

100

8090

100%

)

506070 HR = 0.64*

95% CI 0.47‒0.88p = 0.0053*

surv

ival

(%

203040

Ptz + T + D: 69 eventsOve

rall

s

0 5 10 15 20 25 30 35 40 450

10 Pla + T + D: 96 events

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

n at riskPertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 0 0

406 383 347 228 143 67 24 2 0 0Placebo + T + D

Time (months)


D, docetaxel; OS, overall survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab

406 383 347 228 143 67 24 2 0 0Placebo + T + D* The interim OS analysis did not cross the pre-specified O’Brien-Fleming stopping boundary (HR ≤0.603; p ≤0.0012)

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Duale Her2-Blockade

Verbesserung der pCR-RateVerbesserung des PFS um 6 MonateVerbesserung des PFS um 6 MonateHöchste Effektivität bei der HR-negativen PatientinInsgesamt vergleichbare Toxizität

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Her2-neu negatives MammakarzinomHer2-neu negatives Mammakarzinom

I di id li i t Th i b i dIndividualisierte Therapie basierend auf zirkulierenden Tumorzellen

Was ist die Studienrationale?

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KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®

Metastasiertes Mammakarzinom

Entscheidungsgrundlage: HER2 Vergleich Primärtumor - Metastase

Metastasiertes Mammakarzinom

Th i h id b i f

Autor N Diskordanz

Wilking et al. 2007 61 7%Therapieentscheidung basieren auf

dem Expressionsprofil des Primär-

Tumors (ER, PR, HER2)

g

Gancberg et al. 2002 100 7%

6%Tumors (ER, PR, HER2)

Aber :

Liedtke et al. 2010 300 12%

Zidan et al 2005 58 14%Ziel der Palliativtherapie ->

Metastasen

Zidan et al. 2005 58 14%

Edgerton et al. 2000 93 25%

Konkordanz :

Primärtumor – Metastase?

Regitnig et al. 2004 31 26%

7% - 30%!!!!



Primärtumor Metastase?

Reevaluierung des HER2 Statusg

AGO

Biopsie Zirkulierende Tumorzellen (ZTZ)Biopsie Zirkulierende Tumorzellen (ZTZ)

- für die Patientin gut tolerabel- reflektiert den Phänotyp der Metastasenreflektiert den Phänotyp der Metastasen- hohe und damit repräsentative Zahl an CTCs- wiederholbar



CTCs as prognostic marker in metastatic breast cancer



Cristofanilli et al, NEJM 2004;351:781-91

Bestimmung des HER2-Status bei zirkulierenden Tumorzellen

CK-FITC HER2- TR Chr 17 / HER2

zirkulierenden Tumorzellen

HER2: 1+ Nonamplified

CK FITC

HER2 2+

amplified

NonHER2: 2+ Nonamplified

HER2: 3+Amplified

Meng et al. PNAS 2004



g

i iDETECT I: Prospektiver Vergleich vonAdnagen und CellSearch zur

HER2 Bestimmung auf zirkulierenden Tumorzellen (ZTZ) HER2 Bestimmung auf zirkulierenden Tumorzellen (ZTZ) beim metastasierten Mammakarzinom

DETECT StudiengruppeAG Tumorzelldissemnination

der Senologieder Senologie



25.04.201242

DETECT-StudiendesignEinschlusskriterium:

- Metastasierte Mammakarzinompatientinnen n=254

g

p

- Prospektiv, kompetitive Rekrutierung (9 Brustzentren)

- Erstdiagnose oder Progress

- ZTZ-Bestimmung und HER2-Reevaluierung mittels CellSearch und Adnagen, HER2-Reevaluierung im Gewebe optional



Prognostische Relevanz der CTCs beim MBC gDETECT I - Studie

Cell-Search

OS 95%-CI p-value

>= 5 cells 18.1 15.1 – 21.1 < 0.01

< 5 cells 27.0 23.5 – 30.7

total 23.2 20.5 – 25.9



Müller, Rack, Fehm et al, SABCS 2011

CTC – Bestimmung mittels CellSearch

CellSearch: n=245

g

Positivity rate: 122 (50%)HER2 pos. CTCs: 50 (41%)

n=122 Primary tumor

CTC HER2 neg HER2 pos HER2 unknown

HER2 neg 51 (67) 13 (42) 8 (53)

HER2 pos 25 (33) 18 (58) 7 (47)p

Overall 78 (100) 31 (100) 15 (100)

Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie?



g p

Gibt es klinische Daten zur Effektivität vonGibt es klinische Daten zur Effektivität vonHER2 zielgerichteter Therapie bei HER2

positiven CTC und negativen positiven CTC und negativenPrimärtumor?



Therapiemonitoring bei Metastasiertenp g

N=10

Progression / Erstdiagnose M1Progression / Erstdiagnose M1

Min. 4 CTC-Bestimmungen

Cell SearchCell Search

• HER2 positive CTCs bei HER2 negativem Primärtumor n=7

• Behandlung mit Trastuzumabg

• Korrelation des CTC-Verlaufs mit Therapienansprechen

Hayes et al. Int J Cancer 2002



Hayes et al. Int J Cancer 2002

HER2 positive CTCs werden durch HER2 HER2 positive CTCs werden durch HER2zielgerichtete Therapie eliminiert



HER2 positive CTCs bei HER2 negativem p gPrimärtumor

Primary tumor

n=24 metastatic patients with HER2 negative primary tumor

HER2 ∅ amplified

Primary tumor

∅ amplified 15

C (

M 1

)

amplified 9

l 24

CT

C

total 24

Meng et al PNAS 2004

4 of 9 patients received herceptin3 of 4 patients -> partial + complete remission

Meng et al. PNAS 2004



Meng et al., PNAS, 20043 of 4 patients > partial + complete remission

Effektivität von Trastuzumab zur Elimination von C i i C C ü iCK19-positiven CTCs – Frühes Mammakarzinom

75 HER2 negativ Patientinnen75 HER2 negativ Patientinnen

Detektion von CK19+ CTCs (mRNA) vor und nachadjuvanter Chemotherapie

89% der Patientinnen mit HER2+ CTCs (ICC)

Randomisation zu Trastuzumab vs. nil

75% der Patientinnen CK19 mRNA negativ nach Trastuzumabtherapie im Vergleich zu 17.9% im Beobachtungsarm (P = 0 001)Beobachtungsarm (P = 0.001)

Medianes FU of 67.2 Monate

Signifikant besseres DFS im Trastuzumabarm (11% vs.Signifikant besseres DFS im Trastuzumabarm (11% vs. 38% Rezidive; p = 0.008)

Größter Vorteil bei Frauen mit >3 LN (P = 0.004)



Bozionellou, Clin Cancer Res 2004Georgoulias, Mavroudis et al., Ann Oncol 2012

DETECT III – Eine prospektive,randomisierte,offene zweiarmige,multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit Lapatinib bei Patientinnen mit initial HER2 negati en Primärt moren aberPatientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber

HER2 positiven zirkulierenden CTCs

DETECT StudiengruppeDETECT StudiengruppeAG Tumorzelldissemination der

Senologie



Studiendesign DETECT III

ion Standard-

behandlung

g

DETECT III

nn

CTC-positivHER2-positiv

N=228

and

omiz

at1

:1

gn=114

Screening-PhaseN=1426

Screening-PhaseN=1426 R

2 S

tatu

s u

mor

zelle

nD

DR2

Sta

tus

um

orze

llen

DD

Ra

Standard-behandlung

+/- LapatinibN=114

Therapiemonitoring: 8-12 Wochen mittels CTCs und BildgebungT l ti l B l itN=1426

Metastasiertes MammakarzinomErst bis Viertlinie

HER2 negativer Primärtumor

N=1426Metastasiertes

MammakarzinomErst bis Viertlinie

HER2 negativer Primärtumor ng

des

HE

eren

den

Tu

e,Tu

e,H

H,D

ng

des

HE

eren

den

Tu

e,Tu

e,H

H,D Translationales Begleitprogramm

Dauer Lapatinib: 1 Jahr*

und /oderHER2 negative Metastase

und /oderHER2 negative Metastase

Bes

tim

mu

auf

zirk

ulie Mu

e

Bes

tim

mu

auf

zirk

ulie Mu

e

CTC-negativ oderC C i i

CTC-negativ oderC C i i Keine TeilnahmeKeine Teilnahmeaa CTC-positiv

HER2 negativN= 1198

CTC-positivHER2 negativ

N= 1198

Keine TeilnahmeKlinisches Follow-up

Keine TeilnahmeKlinisches Follow-up

Sponsor: Prof. Janni, DD, PI: Tanja Fehm Tü



p , , j

Zugelassene Behandlungskombinationeng g

Lapatinib und Chemotherapie Empfohlene Kombinationen

Lapatinib + DocetaxelTäglich Lapatinib 1250 mg + Doxetacel 75 mg/m² d1 q3w x8, nach Beendigung Lapatinib 1500 mg

Lapatinib + Paclitaxel

Täglich Lapatinib 1250 mg + Paclitaxel 80 mg/m² d 1, 8, 15 q4w nach Beendigung Lapatinib 1500 mg, Täglich Lapatinib 1250 mg + Paclitaxel 175 mg/m² d1 q3wd1, q3w

Lapatinib + CapecitabineTäglich Lapatinib 1250 mg + Capecitabin 2000 mg/m² d1-14, q3wTä li h L ti ib 1250 Vi lbi i 20

Lapatinib + VinorelbineTäglich Lapatinib 1250 mg + Vinorelbine iv. 20 mg/m² d1, 8 q3w

Lapatinib + NPLD(non pegylated liposomal Doxorubicin)

Täglich Lapatinib 1250 mg + NPLD 60 mg/m² d1 q3w(non pegylated liposomal Doxorubicin) q3w

Lapatinib und endokrine Therapie Empfohlene Kombination

Lapatinib + Aromatase inhibitors (AI) Täglich Lapatinib 1500 mg (6 Tablets )



p g p g

Endpunkte der Studiep

Primärer Endpunkt:p

• Progressionsfreie Intervall

Sekundärer Endpunkt:

G (C ) i i fi (C S )• Gesamtansprechrate: (CR+PR), Klinischer Benefit(CR+PR+SD)

• Gesamtüberleben

• CTC-Verlauf

• Quality of life (QoL): EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-BR23 questionnaires.

• Sicherheit und Tolerabilität von Lapatinib (AE)



Ein- und Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien

1 Hi t l i h i h t t t i t M k i1. Histologisch gesichertes metastasiertes Mammakarzinoms

ER-, PR, und HER2-Status des Primärtumors bekannt

2 Indikation zur antineoplastischen Therapie2. Indikation zur antineoplastischen Therapie

3. Nachweis von mindestens 1 HER2 positiven CTC (Cell Search Verfahren)

4 Mindestens eine nach RECIST-Kriterien messbare Läsion4. Mindestens eine nach RECIST Kriterien messbare Läsion

5. Allgemeinzustand ≤ 2 auf der ECOG-Skala

Ausschlusskriterien:

1. Unverträglichkeit gegen Lapatinibg g g p

2. Mehr wie drei palliative Chemotherapien

3. Mindestens 4 Wochen Abstand zu einer experimentellen Therapie



25.04.201255

p p

Die Detect III StudieGute Gründe für die Teilnahme

• Translationale Forschungsergebnisse führen direkt in die klinische Umsetzung

• Weltweit erste Studie zur Therapieintervention auf der Grundlage moderner CTC‐Technologie mit Phänotypsierung

• Wissenschaftlich hochinteressantes Konzept• Einfache Studienlogistik• Die Patientin kann nur gewinnen: ggf. zusätzliche Therapie zur

Standardtherapieüh b i d h C C l f• Frühe Ergebnisse durch CTC‐Verlauf

• Kostenloser CTC‐Test für alle Patientinnen



56

Zusammenfassungg

Duale Her2-Therapie führt zu einer Erhöhung der pCR-RateDuale Her2 Therapie führt zu einer Erhöhung der pCR Rate

Verbessertes PFS beim fortgeschrittenen Mammakarzinom

Aphinity-Studie prüft die duale Her2-Blockade in der Adjuvanz

Prognostische Relevanz von CTCs beim MBC belegt

Möglichkeit der zur wiederholten Phänotypisierung des Tumors und zum frühzeitigen TherapiemonitoringTherapiemonitoring

Trastuzumab effektiv zur Elimination Her2-positiver CTCs

DETECT III – Studie prüft die individualisierte CTC-geleitete Her2-Therapie beim MBC



KontaktKontakt

Frauenklinik InnenstadtKlinikum der LMU München

BrustzentrumTel.: 089 - 5160 - 4279Fa 089 5160 4236Fax: 089 - 5160 - 4236eMail: [email protected]

StudienzentraleTel.: 089 - 5160 - 4170Fax: 089 - 5160 - 4715eMail: [email protected]



25.04.201258

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEITVIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT



25.04.201259

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