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Neues zur Therapie des Tumorlysesyndroms mit
Rasburicase
Prof. M. KnebaII. Medizinische Klinik
Universitätsklinikum Schleswig-HolsteinCampus Kiel
14. Münchener Fachpresse-Workshop „Supportivtherapie in der Onkologie“27. November 2009
Tumorlysesyndrom (TLS)
• Ein onkologischer Notfall verursacht durch schnellen und massiven Tumorzellzerfall.
• Tritt spontan oder kurz nach Einleitung einer medikamentösen Tumortherapie auf.
• Ist charakterisiert durch metabolische Störungen infolgeder Freisetzung intrazellulärer Tumorzellbestandteile.
• Häufig assoziiert mit Erhöhung von Harnsäure, Kaliumund Phosphor bzw. Erniedrigung von Kalzium im Blut und akutem Nierenversagen.
Tumorzellzerfall
NukleinsNukleinsääurenuren
Purine
Xanthine
Harnsäure
renale Eliminationrenale Elimination
Zytoplasma
PhosphatPhosphatKaliumKalium
Tumorlysesyndrom: Alte Definition
Labor-Tumorlyse
Anstieg um 25 % von
- Harnsäure - Kalium
- Phosphat
Abfall um 25 % von
- Kalzium (mindestens 2 mmol/l)
Klinisch relevantes Tumorlysesyndrom
Labor-Tumorlyse
und
Kalium > 6 mmol/l
Kreatinin > 0,221 mmol/l
Kalzium < 1,5 mmol/l
Lebensbedrohliche Arrhythmie(mindestens 1)
Handle KR et al, American Journal of Medicine 1994
Auftreten typischerweise rasch, innerhalb der ersten 1-4 Tage nach Beginn einer Tumortherapie. Selten auch ohne vorherige Tumortherapie.
Auftreten von Hyperurikämie und Tumorlysesyndrom (TLS)
• Aggressive Lymphome• Akute Leukämien
Einzelne Subgruppen mit besonders hohem TLS-Risiko
• Indolente Lymphome (NHL) unter Chemotherapie oder Antikörpertherapie
• Chronische Leukämien mit hoher Zellzahl• Hodentumoren• Kleinzellige Bronchialkarzinome unter Chemotherapie• Plasmozytom (Multiples Myelom)• Ovarialkarzinome
• Andere Tumoren
HÄUFIG
SELTEN
VEREINZELT
- Unterschiedliche Häufigkeit bei verschiedenen Tumorerkrankungen -
PATHOPHYSIOLOGIE DER TUBULÄREN NIERENSCHÄDIGUNG
BEI AKUTEM TUMORLYSESYNDROM
Cortex
Medulla
UA PO4
H2O
Ausfällung von
Harnsäure und
Calcium -phosphat
STANDARDTHERAPIE
Beginn 24-48 h vor Chemotherapie beiRisikopatienten
Bewässerung, forcierte Diurese
Urin-Alkalisierung (umstritten)
Reduktion der Harnsäuresynthese
(Allopurinol)
ALLOPURINOL
PURIN Stoffwechselweg
XANTHIN XANTHINOXIDASE
XANTHINE OXIDASE INHIBITOREN
HARNSÄURE(Urinausscheidung*)
HYPOXANTHIN
Hemmt den normalen Endpunkt
des Purinstoffwechsels
beim Menschen
X (ALLOPURINOL)
ALLOPURINOL: Nachteile
Xanthin Nephropathie 1,2
Verzögerter Beginn der Chemotherapie3
In Deutschland nur oral verfügbar
Hautexanthem und Hypersensitivität häufig3,4
Medikamenteninteraktionen beachten3
Dosisreduktion bei Patienten mit
Nierenfunktionseinschränkung3
1 Andreoli SP et al. J Pediatr 1986;109:292-298. 2 Pui C-H et al. Leukemia. 1997;11:1813-1816.3 Allopurinol, Martindale 1999.4 Integrated Summary of Efficacy. Sanofi-Synthelabo Inc.
Uratoxidase
Uratoxidase: uricolytisches Enzym, das bei den meisten Tieren vorkommt. Bei Primatenaufgrund eines Gendefektes fehlend.
Uratoxidase: baut Harnsäure zu leichtwasserlöslichem Allantoin ab.
Rasburicase: genechnisch hergestellteUratoxidase
RASBURICASE: Wirkmechanismus
* Endpunkt des Purinmetabolismusbeim Menschen
PURIN -Metabolismus
XANTHIN XANTHINOXIDASE
XANTHINOXIDASE-INHIBITOR
(ALLOPURINOL)
Harnsäure(Ausscheidung im
Urin*)
ALLANTOIN (Auscheidung im Urin, leicht löslich)
RASBURICASE
HYPOXANTHIN
Rasburicase bewirkt bereits nach 4 Stundeneine signifikante Reduktion der Harnsäure
1 Goldman SC,et al. Blood. 2001; 97: 2998-3003.
0102030405060708090
100
Rasburicase Allopurinoln=25 n=27
86.0%
12.1%
P<0.0001
Reduktionder Harnsäure Im Serum (%)
RASBURICASE REDUZIERT HARNSÄURESCHNELLER UND EFFEKTIVER ALS ALLOPURINOL1
1 Critical assessment on the clinical documentation. Sanofi-Synthelabo Inc.
Zeit von der ersten Rasburicase-Dosis (Stunden)
PLA
SMA
UR
IC A
CID
(mg/
dL)
RASBURICASE
4
5
8
9
10
3
2
1
6
7
11
24 48 72 96 120 144 24 hr nach Gabe0 168
ALLOPURINOL
CHEMOTHERAPIE
Nebenwirkungen von Rasburicase
Fieber 6,8 %
Übelkeit 1,7 %
Erbrechen 1,4 %
Durchfall 0,9 %
Kopfschmerz 0,9 %
Allergie 0,6 %
Antikörper 10 %
Neue Daten zu RASBURICASE
- Risikogruppen (Patientenauswahl)
- Dosierung
- Anwendungsdauer
- Kosten / Nutzenrelation
Labor-Tumorlyse- neue Definition -
Harnsäure ≥ 8 mg/dL (476 μmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert
Kalium ≥ 6.0 mEq/L (6.0 mmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert
Phosphat ≥ 6.5 mg/dL (2.1 mmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert
Kalzium ≤ 7.0 mg/dL (1.75 mmol/L) oder25% Anstieg vom Ausgangswert
Cairo MS, Br J Haematol 2004.
Rasburicase vs Allopurinol zur Kontrolle der Serum-Harnsäure bei Erwachsenen
Patienten mit hohem TLS-Risiko
• Rasburicase ist Allopurinol überlegen in Bezug auf Normalisierung der Harnsäurespiegel.
• 8.4-fach höhere HS Exposition im Allopurinol Arm vs Rasburicase Arm
21
Rasburicase (Tage 1-5)
n = 92
Rasburicase (Tage 1-3) + Allopurinol (Tage 3-5)
n = 92
Allopurinol (Tage 1-5)
n = 91
Normalisierung von HS (≤7.5 mg/dL an
Tagen 3-7)
87.0% 78.3% 65.9%
Zeit bis zur Kontrolle erhöhter
HS-Werte
4.1 Stunden NR 27 Stunden
Cortes J et al. ASH 2008. Abstract 919.
22
Nierenfunktion und manifestes TLS bei Kindern mit Hochrisiko- B-NHL/B-ALL
Nichtrekombinante (NR) Uratoxidase war nur in Frankreich verfügbar
*Renal outcome: comparison of 2 study populations, not randomized control study comparing NR urate oxidase vs allopurinol.
Gesamt-inzidenz(N = 235)
SFOP in Frankreich(NR Uratoxidase)
N = 98
CCG in USA (keine Uratoxidase)
N = 101P-value
Nieren-insuffizienz
20% 11% 27% <0.005
TLS 16% 9% 26% <0.002
Dialyse 10% 3% 15% <0.004
Cairo MS et al. Blood. 2007;109:2736-2743.
Rasburicase: Dosierung und Therapiedauer
• Dosis– Empfohlene Dosierung für Erwachsene 0,10 - 0,2 mg/kg/d
• Dosissteigerung auf 2 x 0,2 mg/kg/d bei sehr hohen HS-Werten möglich
• Dauer• 1 – 7 Tage (nach HS-Werten)
(Fehlbestimmung der Harnsäure ausschließen; Vorschriften zur Bestimmung der Harnsäure nach Rasburicase beachten: Kühlkette!).
• Prophylaxe– Erste Gabe vor Beginn der Chemotherapie– Dauer: 2-3 Tage
(Vorschriften zur Bestimmung der Harnsäure nach Rasburicase beachten)
• Therapie bei manifester Tumorlyse:– Dauer 3-5 Tage, danach Monitoring von Harnsäure/Kreatinin und ggf.
Wiederaufnahme, wenn Werte über 8 mg/dl oder Kreatininanstieg.
Studien zur Kosteneffektivität
• „The economic implications of rasburicase treatment in pediatric or adult tumor lysis syndrome patients“
O´Day et al. ASCO 2009; M. Eaddy et al. ASCO 2009; (retrospektive Analysen)
• Kinder– Je 63 Kinder erhielten Allopurinol bzw. Rasburicase– Therapiekosten: A= 35.165 $ vs. R= 30.470$
• Erwachsene– 310 Erwachsene erhielten A + R; 280 nur R– Therapiekosten: A+R= 52.047 $ vs. R= 39.474$– Aufenthaltsdauer: A+R= 16,4 Tage vs. R= 10,5 Tage
Vorteile von Rasburicase vs. Allopurinol
Effektivität und Verträglichkeit
Schnelle Senkung des Harnsäurespiegels in den physiologischen Bereich
Keine Xanthin-Nephropathie
Verhinderung eines akutenNierenversagens
Minimierung einer Chemo-therapie-Verzögerung
Handhabung einfach,1 x tägliche Kurzinfusion
Kein Wirkungsverlust beiErbrechen und Übelkeit
Bessere Compliance
Kosten/Nutzeneffektivität bei indizierter Anwendung klar bewiesen
Risikoadaptiertes Vorgehen beim Tumorlysesyndrom
Niedrigrisiko mittleres Risiko Hochrisiko
engmaschigeBeobachtung
Bewässerung + Allopurinol(Rasburicase beiNierenfunktions-Einschränkung oderKindern)
Bei Entwicklung einerHarnsäureerhöhung:Rasburicase
Bewässerung + initial
Einsatz vonRasburicase
Evaluation der Risikogruppe
•Frequent monitoring•Hydration•Allopurinol or Rasburicase•If hyperuricemia develops, initiate rasburicasetherapy
•Frequent monitoring•Hydration •Begin rasburicase•Repeat doses based on uric acid levels
Low Risk
Uric Acid <7.5WBC ≤ 50,000 (ALL)WBC ≤ 10,000 (AML, CLL)CML, multiple myelomaIndolent NHL Solid Tumors
Intermediate Risk
Uric acid <7.5 Elevated LDH WBC 50,000 - 100,000 (ALL)WBC 10,000 - 50,000 (AML)WBC 10,000 - 100,000 (CLL)DLBCLBulky disease >10cmAny solid tumor with rapid
proliferation or expected rapid response to therapy
High Risk
Uric acid >7.5Burkitt’s (Stage III/IV)Lymphoblastic (Stage III/IV) WBC ≥ 100,000 (ALL)WBC ≥ 50,000 (AML)Preexisting renal failure
•Close monitoring•+/- Hydration
Stratification of Risk of TLS and Treatment Guidelines
Hochberg/Cairo et al, Expert Opinion of Biological Therapy, 2008Coiffier/Cairo et al, JCO, 2008