Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen NEUROUPDATE 2012 24. und 25. Februar, Mainz...

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen

NEUROUPDATE 201224. und 25. Februar, Mainz

Neuromuskuläre Erkrankungen

Heinz Reichmann, Dresden

Neuro Update 2012

Conflicts of interest

Bezüglich der hier vorgestellten neuen Forschungsergebnisse auf dem Sektor der Myopathien bestehen keine „Conflicts of Interest“


Myasthenia gravis


State of the Art

Klinik Ptosis (auch asymmetrisch)enhanced Ptosis, AugenmuskellähmungenCogan-Zeichen, facies myopathicabelastungsabhängige ExtremitätenschwächeAtemmuskelschwächebulbäre Schwäche: nasale Sprache, Dysphagie,Aspiration, FlüssigkeitsregurgitationSimpson-Test, Ice-Test


EXPERIMENTELL:Cyclophosphamid-ImmunablationMonoklonale Antikörper

Rituximab (CD 20)Infliximab (TNF-a)

ESKALATION( + Kombinationen !!)

Basis-TherapieAzathioprin – KortikosteroideThymektomie

MG

- Sc

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dEskalierende Immuntherapie der Myasthenie

THERAPIE - RESISTENZ:Cyclophosphamid (Puls) Mycophenolat-Mofetil-----------------------------------------KRISE:Plasmapherese (IVIg)

Toyka, 2004

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen 2


Mey

er M

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l. (2

011)

Ann

Neu

rol 7

0:51

5-51

8

2


Cenacchi G et al. (2011) J Neurol 258:746-752

4

Muskelultrastruktur in Biopsien von Patienten mit Ach-Rz- oder MuSK-Antikörpern


Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18

5

Merkmale der „seronegativen“ MG


Argov Z. (2011) J Neurol 258:14-18

5

Differentialdiagnose der „seronegativen“ MG


AZA versus MTX in der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis

7


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11:

97

7


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7

Effektivität bzgl. der Muskelkraft


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97

7


Heckmann JM et al. (2011) BMC Neurology 11:97

7


Anti-MuSK-vermittelte MG


Guptill JT et al. (2011) Muscle Nerve 44:36-40

10

Krankheitsbeginn bei AChRz-Ak-vermittelter MG



10

Krankheitsbeginn bei anti-MuSK-vermittelter MG



10

Klinisches Bild bei anti-MuSK-vermittelter MG



10

Therapieerfolg


Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023

12

Therapieerfolg


Barth D et al. (2011) Neurology 76:2017-2023

12


Bar

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6:20

17-2

023

12


Figure 1. Effect of rituximab on conventional immunosuppression. (A) Prednisone dose of 13 refractory myasthenia gravis (MG) patients before and after cycle 1, 2, 3 and 4þ of rituximab treatment. (B) The number of plasma exchange treatment sessions in 12 refractory MG patients before and after rituximab treatment. Pretreatment bars represent the total number of plasma exchanges in a period prior to initiation of rituximab, whereas, cycle 1, 2, 3 and 4þ bars represent the total number of plasma exchanges in the periods following the each rituximab infusion cycle (note: the interval between each cycle is 6 months). Note that where no colored bars exist indicates data not yet available.Nowak RJ et al. (2011) Ther Adv Neurol Disord 4:259-266

13


Now

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4:25

9-26

6

13

Verlauf der AChR-Ak Konzentrationen


Yoshikawa H et al. (2011) J Neurol Neurosurg Psychiatry 82:970-977

15

Tacrolimus zur Behandlung von MG

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Yo

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82:9

70-9

77

15


Diskussion

Unterthema


Myositiden


State of the Art

• Einschlusskörper-Myositis ist die häufigste Myositis, Polymyositis die seltenste Form im Erwachsenenalter

• Für die IBM gibt es keine etablierte Therapie

• PM und DM werden immunsuppressiv behandelt und können Paraneoplastische Syndrome sein

000


Cox

FM

et a

l. (2

011)

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34:3

167-

75

21


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Lebenserwartung von Patienten mit sIBM


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Stud

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(201

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25

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436

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Fazit für die Praxis

Es gibt neue Therapieoptionen zur Behandlung von Myositiden wie Rituximab oder Etanercept.

Simvastatin kann nicht empfohlen werden

000


Diskussion

Unterthema


Muskeldystrophien


State of the Art

• Muskeldystrophien gelten als nicht therapierbar

• Steroide sind aber dazu in der Lage die Krankheitsprogression zu verlangsamen

• Die Gentherapie eröffnet neue Optionen

000


Escolar DM et al. (2011) Neurology 77:444-452

27


Gor

don

KE

et a

l. (2

011)

Ped

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127:

e353

-358

29


Dystrophinopathien – Molekulargenetik

5 Domänen:Aktin-Bindung, Linker (repeats),ß-DG-Bindung, Hinge, C-term.

• 60% Deletionen, • 10% Duplikationen, • 30% Punktmutationen

normal Becker Duchenne

Deletion


Exon-skipping mit antisense-Oligonukleotiden

Antisense-Oligo

Exon 49 Intron 49 Intron 50 Exon 51

Wiederherstellung des Leserasters, um ein Exon verkürztes Protein

Exon 49 Exon 50 (deletiert) Exon 51Intron 49 Intron 50

Abbruch der Translation durch Nonsense-Protein-sequenz mit Leseraster-Störung

pre-mRNA

out-of-frame mRNAstop

pre-mRNA

in-frame mRNA

• antisense-Oligonukleotide („morpholinos“) sind individuell auf die Mutation ausgerichtet• 60-70% der Dystrophinopathie-Patienten tragen eine Deletion• Erneute Behandlung erforderlich, wenn neue Zellpopulation nachwächst• Kosten gegenwärtig ca. 400000 € / Tier (GRD)

Aartsma-Rus & van Ommen, Eur J Hum Gen (2009), 1-8


Cira

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31


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31

Exon Skipping in DMD



Es bleibt bei Steroiden als BasistherapieDazu könnten Idebenon kommenSpäter könnten die Dystrophien als Modell

einer erfolgreichen Gentherapie gelten

000


Diskussion

Unterthema


Metabolische Myopathien


Ein neuer Serummarker für Mitochondriale Zytopathien

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Su

omal

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011)

Lan

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l 10:

806-

18

32


Suomalainen A et al. (2011) Lancet Neurol 10:806-18

32


AmyotropheLateralsklerose


State of the Art

Die einzige zugelassene Therapie für Patienten mit ALS ist Riluzol, das eine Lebensverlängerung von ca. 6 Monaten bewirkt

000

Neuro Update 2012 Neuromuskuläre Erkrankungen Zinman & Cudkowicz. (2011) Lancet Neurology 10:481-490

Neue mögliche Therapie-Ansätze für Patienten

mit ALS


Sacca F et al. (2011) J Neurol – published online 25.07.2011

35

Fehlender Effekt von Wachstumsfaktoren bei ALS



Lithium könnte eine Option für Patienten mit ALS werden

Es gibt erste seriöse Untersuchungen zur Wirkung von Stammzellen bei Patienten mit ALS

000


Diskussion

Unterthema

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