Neurobiologie der Alkoholabhängigkeit –neue Erkenntnisse und therapeutische Implikationen

Andreas Heinz Department of Psychiatry and Psychotherapy Charité - University Medicine BerlinCharité Campus Mitte & St. Hedwig Hospital

Disposition

Akute Alkoholeffekte

L-Tyrosin

COMT

MAO

3-Methoxy-tyrumin

COMT

DATransporter

Dopamin

MAODOPA

Vor der Konditionierung

Nach der Konditionierung

Light

Light Begin of arm movement

Reward

Reward

Schultz et al., 1993

Belohnung erhalten = 1, R erwartet = 0: 1-0 = 1

R erhalten = 1, R erwartet = 1: 1-1 = 0

CS-R erhalten = 1, CS-R erwartet = 0: 1-0 = 1

Vor der Konditionierung

Nach der Konditionierung

Light

Light Begin of arm movement

Reward

Reward

Schultz et al., 1993

Belohnung erhalten = 1, R erwartet = 0: 1-0 = 1

R erhalten = 1, R erwartet = 1: 1-1 = 0

CS-R erhalten = 1, CS-R erwartet = 0: 1-0 = 1

1

1

ventral striatumventral striatum

occipital cortex

norm

aliz

ed

[11C

]Car

fent

anil

co

ncen

trat

ion

controls

alcoholics

0-60 min. p.i.

3

2

1

4

mean SEM

+1 SD

-1 SD

ve ntr

al

stri

atu m

(V3

")

Alkoholabhängige Gesunde

Heinz et al., Arch Gen Psychiatry

2005

Zentrales serotonerges System. Baumgarten 1987

Serotonerges Neuron und SynapseBenkert 1996

180

200

220

240

260

280

300

320

340

360

380

0,50 0,70 0,90 1,10 1,30 1,50 1,70

Quotient der spezifischen zur unspezifischen ß-CIT Bindung im Hirnstamm (V3")

5-H

IAA

im

Liq

uo

r (p

mo

l/m

l)

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Effektives Bindungspotential (Bmax/Kd)

5-H

IAA

im

Liq

uo

r (p

mo

l/m

l)

Heinz et al., Am. J. Psychiatr. 1998, & Pharmacopsychiatr. 2002

Glutamat stimuliert GABA hemmt

Substantia nigra (DA)Locus coeruleus (NA)Raphekerne (5-HT)

Correlation between serotonin transporter availability in the brainstem and alcohol intake in a free access paradigm

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

4,00

4,50

0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 1,80 2,00

b-CIT binding (V3")

Am

ou

nt

of

alco

ho

l in

take

(g

/kg

&d

ay)

Heinz et al., Mol. Psychiatr. 2003

±Std. Dev.

±Std. Err.

Mean

Binding potential of raphe serotonin transporters

Alcoholics (ALC) versus normal controls (NC)

BP

' RA

PH

E

5-HTT Promoter Gene: LL

0

200

400

600

800

1000

1200

NC ALC5-HTT Promoter Gene: Sx

NC ALC

Heinz et al., Biol. Psych. 2000

Ein ein

Ein

Ein

Ein

Ein ein

Ein

Ein

Ein

ein ein

Integratives, prädiktives Modell

Multiple lineare hierarchische Regressionsanalyse: Multiple r =,521; adjusted r2 = ,231; F(12, 225)= 6,620; p<,001)

Elterliche Überwachung

Neugier-verhalten

External. Störungen

Wirkungserwartung „soz. Kompetenz“

Internal. Störungen

Sensitivität

Sozial auffällige Freunde

Konsum

5-HTT

*,13

,13; p=,067

***,25

***,30

*,16

*-,16

***,24

*,18

***,30

*-,15

*-,11; p=,085

*,15

Kontrolliert für Alter, Reifestatus, Geschlecht, Risikofaktoren

Aufrechterhaltung der Alkoholabhängigkeit

Toleranzentwicklung

Glutamat Glutamat-Rezeptor

Ethanol

Normal

Ethanol

Entzug

Inhibition

HyperaktivitätstadiumExzitotoxizität

Exzitation

Alkohol & glutamaterge Neurotransmission:

Schumann et al., Nervenarzt 2005; Spanagel et al., Nat Med 2005

GABAerge Neurotransmission in der frühen Abstinenz

Chronischer Alkoholkonsum

GABA-artig

Frühe Abstinenz

GABA-artig

GABA

GABA-A

GABA-A

GABA

Reduzierte GABA-A Rezeptoren in der frühen Abstinenz

Abi-Dargham et al., Am J Psychiatry, 1998

Craving & reduzierte Kontrolle

L-Tyrosin

COMT

MAO

3-Methoxy-tyrumin

COMT

DATransporter

Dopamin

MAODOPA

F-DOPA D2F-DOPA

Alkoholentzug & frühe Abstinenz

Reduzierte Sensitivität der Dopamine D2 Rezeptoren sagt

Rückfall voraus

Heinz et al., Arch. Gen. Psychiatry 1996

Reduzierte Dopamine D2 Rezeptorverfügbarkeit & Craving

BP

CaudatePutamenNucleusaccumbens

Cortex

Ventriclewhite matter

Claustrum

SPM-overlayTalairach-atlas (Thieme 1988)

Heinz et al., AJP 2004

ACQ

ACQ

40 60 80 100 120 140

ratio

Ki/B

P

0.000

0.002

0.004

0.006

0.008

0.010

ACQ

40 60 80 100 120 140

Ki

0.004

0.006

0.008

0.010

0.012

Nucleus accumbens

Putamen

Caudate

Ventricle

white matter

Cortex

Alcohol craving & [18F]DOPA-uptake (left) / [18F]DOPA-uptake/[18F] DMFP BP (right)

Heinz et al., Am J Psychiatry 2004 & 2005

Knutson et al., J Neurosci 2001Schultz et al., Science 1996

Erwartung von Belohnung & Dopaminfreisetzung

Cue Reward

Reduzierte Aktivierung des ventralen Striatums in der frühen Abstinenz & Craving

Wrase et al., Neuroimage

2007

Reversal learning Paradigma

2 runs * 100 trials

6 – 10 conditions per run

Reduzierte Lernleistung bei alkoholabhängigen Patienten

Reduzierte Lernleistung korreliert mit gestörter Vernetzung ventrales Striatum – frontaler Kortex

Lernrate & Stärkte der Konnektivität VS - dlPFC:

R2 = 0.15, p < 0.05 FDR corrected

Park et al., J Neurosci 2010

Schultz et al., Science 1997

R erhalten = 0, R erwartet = 1: 0-1 = -1

Heinz et al., AJP 2004

z = 10mm y = - 4mm

amou

nt o

f al

coho

l int

ake

in

follo

w-u

p pe

riod

, ln

(y[

g])

Correlation between cue-induced activation of the ventral putamen and subsequent alcohol intake

0 1 2 3 4 5 6

12

10

8

6

4

2

t value for the ventral putamen

A

B

Putamen

Putamen

x = -3mm y = 50mm

Grüsser et al., Psychopharmacology 2004

Beck ... Heinz, Arch Gen Psychiatry 2012

Cue reactivity: Biological Parametric Mapping

Volumen der grauen Substanz wird voxelweise als Regressor für funktionelle Daten verwendet

Schädlicher Konsum

z.B. Depression

Hirnatrophie bei Alkoholabhängigkeit

Reduzierte graue Substanz & Rückfallrisiko

Beck ... Heinz, Arch Gen Psychiatry 2012

Volumenverluste in Amygdala & Hippokampus korrelieren mit Rückfallrisiko

Common Volume

AnteriorPosterior

Superior

Relapsing

Abstaining

Left

Right

Correlation between plasma cortisol and raphe serotonin transporters

5

7

9

11

13

15

17

19

21

23

5,0 205,0 405,0 605,0 805,0 1005,0

b-CIT binding (BP') to serotonin transporters in the brainstem (raphe) area

pla

sma

cort

iso

l co

nce

ntr

atio

ns

(ug

/dl)

Heinz et al., Pharmacopsychiat.2002

Plasma Cortisol und Serotonintransporter

Schwabe & Wolf, Psychoneuroendocrinology, 2010

Selective outcome devaluation is impaired under stress

Beck A, Müller C, Hägele C, Friedel E, Grüsser SM+, Gallinat J, Sterzer P, Bermpohl F, Gallinat J, Schlagenhauf F

Charité Campus MitteKooperationen:

Schumann GInstitute of Psychiatry, London

Bares R, Reimold M, Machulla HJPET Center Univ. Tübingen

Knutson BStanford University

Goldman D, Jones DW, Higley JD, Hommer D, Linnoila M+, Weinberger DRNational Institutes of Health, Bethesda, MD