Neurobiologie der Angst - LMU München · Epilepsie! • bei Epilepsie: Viszerale und emotionale...

Neurobiologische Grundlagen WS 2012/2013

Neurobiologie der Angst

15.12.2012 1 C. Wohlhaupter, V. Rampeltshammer, F. Welker, A.Mueller

Übersicht

15.12.2012 C. Wohlhaupter, V. Rampeltshammer, F. Welker, A.Mueller 2

1. Einführung

2. Angststörungen

3. Verarbeitung angstauslösender Reize

4. Neurobiologie pathologischer Angst Genetische Faktoren Neurotransmitter HPA-Achse Panikogene Substanzen Modelle Neuroanatomische Veränderungen

5. Neurobiologie der Sozialen Phobie

6. Studie

7. Diskussion

Warum gibt es Angst?


Normale vs. pathologische Angst


Normale

Angst

Pathologische

Angst

Physiologische

Angstreaktionen

Konkrete Bedrohung

Adaptiv

Ohne konkrete Gefahr

Maladaptive

•Sehr starke und

häufige Angst

•Vermeidung

•Beeinträchtigung

der Lebensqualität

Prävalenz


European Neuropsychopharmacology (2001) 21, 655–679

Übersicht


1. Einführung

2. Angststörungen




6. Studie

7. Diskussion

Phobische (F40) und andere

Angststörungen (F41)


Welche

Angststörungen

gibt es?

Agoraphobie mit Panikstörung


Frau Schmidt, 24 Jahre alt, berichtet von starken Beklemmungen und Angstzuständen, die erstmalig vor 6 Monaten im Fahrstuhl eines großen Einkaufszentrums aufgetreten seien. Plötzlich sei die Luft knapp geworden, sie habe angefangen zu schwitzen und habe panische Angst in sich aufsteigen gefühlt. Sie habe nur noch raus aus dem Fahrstuhl und dem Einkaufszentrum gewollt und erst als sie an ihrem Auto war, begann sie, sich wieder zu beruhigen. Nach diesem Erlebnis habe es weitere Situationen gegeben, in denen sie von öffentlichen Plätzen die Flucht ergriffen habe, aufgrund von erneuten Angstanfällen. Daraufhin habe sie angefangen, Situationen in denen sie sich von Menschen umringt sieht, zu meiden, insbesondere Kaufhäuser und öffentliche Verkehrsmittel oder Plätze, in denen es schwer sei, schnell zu flüchten. Ihre privaten Kontakte habe Frau S. eingeschränkt, da sie sich nicht mehr im Stande sehe, ein Kino, ein Cafe oder ähnliches zu besuchen.

Soziale Phobie


Herr Peter, 39 Jahre alt, habe seit einigen Monaten massive Probleme in seinem Privatleben und seinem Job, da er aufgrund einer Beförderung des öfteren Vorträge halten müsse, die er nur unter Einnahme von Medikamenten oder Alkohol meistern könne. Herr P. sei schon immer sehr schüchtern gewesen und habe in der Schule und an der Uni jede Möglichkeit genutzt, Referate oder Vorträge zu meiden, da ihm der Gedanke im Zentrum der Aufmerksamkeit zu stehen großes Unbehagen bereiten würde. Mittlerweile könne er nachts nicht mehr schlafen, wenn er am nächsten Tag einen Vortrag halten müsse. Während eines Vortrags würde er große Furcht vor Kritik empfinden, welche mit Erröten, Händezittern und Übelkeit einherginge. Vor einigen Wochen habe er während eines Vortrags panische Angst verspürt, die ihn dazu gezwungen habe, aus der Situation zu flüchten. Er spiele bereits mit dem Gedanken, seinen Job zu kündigen.

Generalisierte Angststörung


Frau Klein, 38 Jahre alt, leide seit Jahren an Muskelverspannungen, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, ständiger Anspannung und Nervosität. Frau K. berichtet viel zu grübeln und sich die meiste Zeit des Tages Sorgen über ihre Ehe, ihre Gesundheit, die Arbeit und finanzielle Angelegenheiten zu machen. Vor allem der Gedanke, dass ihr, ihrem Mann oder ihren Kindern etwas zustoßen könne, bereite Frau K. große Sorgen. Letzte Woche habe sie beispielsweise eine schlimme Grippe gehabt und sich Gedanken darüber gemacht, ob dies ein Zeichen sei, dass ihr Immunsystem nicht mehr richtig funktioniere, ob Sie den Stress bei der Arbeit aushalten könne ohne ernsthaft zu erkranken bis hin zu Sorgen darüber, wer sich denn um die Familie kümmern solle, sollte sie öfter krank werden und wie sie die Raten für das Haus bezahlen könnten, sollte ihr Chef ihr deshalb kündigen.

Panikstörung


Frau Jordan, 26 Jahre alt, leide seit 2 Jahren an wiederkehrenden Gefühlen der Todesangst und Panik. Das erste Mal sei es in der U-Bahn aufgetreten, als sie ganz plötzlich Angst bekommen habe und das Gefühl gehabt hätte, gleich ohnmächtig werden zu müssen. Seitdem seien die Attacken in unterschiedlichen Zeitabständen in den verschiedensten Situationen aufgetreten, wie ihrem Arbeitsplatz, beim Einkaufen oder wenn sie alleine zuhause war. Das Gefühl ginge meist mit Herzklopfen, Brustschmerzen, Schweißausbrüchen, Schwindel, Luftnot und der Angst zu sterben einher und dauere etwa 15 Minuten an. Die letzten 6 Monate sei es gar so schlimm gewesen, dass Frau J., aus Angst vor einer neuen Panikattacke, angefangen habe, sich immer mehr zurückzuziehen und die Wohnung nicht mehr zu verlassen.

Spezifische Phobie


Herr Burkhard, 28 Jahre alt, berichtet, sich in Therapie begeben zu haben, da er endlich wieder eine Freundin haben wolle und sich sehr einsam fühle. Seine bisher einzige Beziehung sei vor 2 Jahren zu Ende gegangen, da er sich vehement geweigert habe, im Dunkeln zu schlafen oder in der Nacht das Haus zu verlassen. Herr B. leide unter der starken Angst, die Wohnung zu verlassen, wenn es draußen bereits dunkel sei oder im Dunkeln zu schlafen. Es müsse mindestens eine Nachttischlampe brennen. Müsse er zwangsläufig nachts nach draußen oder sei er in einem dunklen Raum, bekäme er starke Herzklopfen, Zittern, Atemnot, Brustschmerzen und die panische Angst es könne etwas Schlimmes passieren. Dies habe dazu geführt, dass Herr B. sehr zurückgezogen lebt und wenige Freunde hat.

Diathese-Stress-Modell


genetisch bedingte Vulnerabilität

Belastende bzw. traumatisierende

Lebenserfahrungen

Angst-

Störungen

Übersicht


1. Einführung

2. Angststörungen




6. Studie

7. Diskussion

Verarbeitung von Gefahrenreizen


2 Notfallschaltkreise


schneller Weg Sofortige Reaktion

langsamer Weg Genaue Analyse der

Situation

Auslösung von Angstreaktionen –

der schnelle Weg


Auslösung von Angstreaktionen –

der langsame Weg


Verarbeitung pathologischer Ängste


Normale

Angst Pathologische

Angst

Physiologische

Angstreaktionen

konkrete Bedrohung Ohne konkrete Gefahr

Unabhängige

Mechanismen

Übersicht


1. Einführung

2. Angststörungen




6. Studie

7. Diskussion

Genetische Faktoren


4 Studientypen zur klinisch-genetischen

Untersuchung:

Familienuntersuchungen

Zwillingsuntersuchungen

Adoptionsuntersuchungen

Untersuchungen zum Erbgang

Serotonin


Raphekerne

• Gebiete, die mit Verarbeitung von Angstreizen in Verbindung

gebracht werden: hohe Serotoninkonzentrationen

Limbisches System

PFC

Hirnstamm

Serotonin

Bsp.: Knockout-Mäuse

Genetisch bestimmte Rezeptoren ausgeschaltet

5-HT1A-Rezeptoren:

Bindung von Serotonin verminderte 5-HT-Freisetzung

Agonisten haben eine potentiell angstlösende Wirkung!

Knockout-Mäuse ohne 5-HT1A-Rezeptor vermehrtes Angstverhalten


Serotonin

Bsp.: Knockout-Mäuse

Gross et al. (2002):

Generierung von Mäuse mit 5-HT1A-Rezeptoren selektiv im:

Keine Angst! Hippo-

campus

Kortex Raphe-

kerne


Nur Rezeptoren im Hippocampus und Cortex für Angst

bedeutsam?

Serotonin

Panikstörung:

Sehr widersprüchliche Befunde!

Eindeutigste Hinweise auf Dysfunktion des

Serotoninsystems: Therapiestudien mit Medikamenten

wirken langfristig, nicht akut


SSRI

Noradrenalin

Verschiedenste Befunde:


Imipramin

Yohimbin

Entladung des Locus Coeruleus

Panikattacken!

Reduziert Entladungsrate des Locus Coeruleus

Effektiv gegen Panikstörung!

Noradrenalin

Verschiedene Untersuchungen weisen auf

Beteiligung des noradrenergen Systems bei

Panikstörung hin


Zwischenfazit


Beteiligung bei Panikstörung:

Serotonin Noradrenalin

Adrenalin Dopamin

Der GABA-Benzodiazepin-

Rezeptorkomplex


GABA (γ-Aminobuttersäure)

Benzodiazepine

Binden an GABAA-

Rezeptoren GABA-

Wirkung wird verstärkt

• Wichtigster inhibierender

Neurotransmitter im

zentralen NS

• Bei akuten Angstzuständen

• Auch andere Substanzen die

GABA-Wirkung verstärken

wirken angstlösend, z.B.

Ethanol

Hypothalamus-Hypophysen-

Nebennierenrinden(HPA)-Achse

Hypothalamus

Hypophyse

Nebennierenrinde

CRH

ACTH

Kortisol


Feedback-

Inhibition

HPA-Achse

CRH:

Erhöht die Entladungsrate des Locus coeruleus erhöhte NA-Ausschüttung

Anxiogen

Ausschalten des CRH1-Rezeptors weniger Angstverhalten


Offensichtliche Beteiligung der CRH-

Rezeptoren an der Auslösung von Angst

HPA-Achse

Panikstörung:

Verschiedene Veränderungen, z.B.:

Gabe von CRH


Sig. geringere ACTH- + Kortisol-

Reaktion bzw. geringere ACTH- bei

gleicher Kortisol-Freisetzung

HPA-Achse

Panikstörung:

Ursache oder Folge?

Veränderungen der HPA-Achse „trait“oder „state“?


Zwischenfazit


Bei der Angst scheinen folgende Mechanismen beteiligt zu sein:

Genaue Wirkmechanismen noch unklar!

Serotonerges System

Noradrenerges System

GABA-Benzodiazepin-Rezeptorkomplex

HPA-Achse

Panikogene Substanzen

Substanzen mit unterschiedlichen biologischen

Eigenschaften, die Panikattacken nur bei

Panikpatienten auslösen, nicht bei

Kontrollprobanden




Natriumlaktat

CO2

Yohimbin

Fenfluramin

Koffein

m-CPP

Noradrenalin

Adrenalin

Hypertone NaCl-Lösung

Cholezystokininanaloga



Natriumlaktat

Yohimbin

Fenfluramin

Koffein

m-CPP

Noradrenalin

Adrenalin

Hypertone NaCl-Lösung

Cholezystokininanaloga

CO2

False-Suffocation-Alarm Hypothese


Allgemein: Sauerstoff-

mangel

Hyper-

ventilation

CO 2-

Mangel Alkalose

Schlechte

Sauerstoff-

versorgung

(Gehirn,

Organe)

Klein (1993)



Atemlosigkeit, Luftnot

Verkrampfung der Hände

Muskelverkrampfungen

Leeregefühl im Kopf, Benommenheit



Überempfindliche CO 2-Sensoren

Suggerieren Sauerstoffmangel

Hyperventilation, Panik und

Fluchttendenz

Allgemein: Viszerosensorische Info wird als bedrohlich interpretiert


Kohlenstoffdioxidinhalation und Hyperventilation

Hyperkapnie kann Panikattacken provozieren

1 Atemzug mit 35% CO2 kann bei 70% der Panikpatienten eine Panikattacke auslösen (KG:10%)

Auch Hyperventilation von Raumluft kann Panikattacken auslösen, aber schwächere anxiogene Wirkung

Reduktion der Chance eine Panikattacke zu bekommen bei Anwesenheit einer vertrauten Person


Integrierende Hypothese


Diathese: erblicher Faktor betrifft Angstsensitivität

1. Amygdala-Hippocampus-Komplex: Bewertung der

Bedrohlichkeit

2. Mangelnde Suppression des Angstnetzwerks durch PFC

3. Fehlinterpretation sensorischer Reize im Kortex

Integrierende Hypothese


Bei starken Anforderungen an das Angstzentrum: PFC gibt

Kontrolle an niedrigere Gebiete ab (Arnsten, 1998)

Verlust höherer

kognitiver

Fähigkeiten

Einengung

von Denken

und Verhalten

Panikattacke

EEG-Veränderungen bei Panik-

Patienten


Vorsicht: Differentialdiagnose

Epilepsie!

• bei Epilepsie: Viszerale und emotionale Angstreaktion (Aura)

• bei Panikattacke: Muskelverkrampfungen

EEG-Veränderungen bei Panik-

Patienten


Dysfunktion in

Temporallappen

• Angst als Anfallsäquivalent

• Dantendorfer et al. (1996)

• Schädigung von Angst-

relevanten Strukturen

• Krampfen d. Hippocampus

Epilepsie +

Panikattacken

Neuroanatomische Veränderungen


• PFC

• Temporallappen

• Hippocampus

• Amygdala

Neuroanatomische Veränderungen


Fazit:

Ergebnisse stützen Existenz eines Angstnetzwerks!

Limbische, temporale und frontale Regionen beteiligt

unterschiedliche Ergebnisse

Soziale Phobie


Soziale Phobie (ICD-10)

Furcht vor prüfender Beobachtung

Beschwerden: Erröten, Übelkeit, Zittern, Vermeiden von

Blickkontakt Oft: Niedriges Selbstwertgefühl und Angst vor Kritik

Beschränkt auf klar abgegrenzte soziale Situationen oder

alle sozialen Situationen betreffend

Soziale Phobie


Amygdala

Serotonin

Anlage + Umwelt

Co2 & Koffeinempfindlichkeit

Aktuell


Film


Sheldon Cooper und die Soziale Angst

Studie


You don‘t like me, do you?

Enhanced ERP responses to averted eye gaze in

social anxiety

Schmitz, Scheel, Rigon, Gross & Blechert (2012)

Bewertung


Hintergrund


- Soziale Angst wird in Verbindung gebracht mit

- einem Aufmerksamkeits-Bias gegenüber verärgerten und

ängstlichen Gesichtern

- einer generell gesteigerten Verarbeitung von Gesichtern

Hintergrund


Vermeidung der Hinweisreize

Außenwahrnehmung: weniger warm,

weniger interessiert

Aufmerksamkeits-Bias für negative soziale

Hinweisreize

Förderung negativer Selbst-

Überzeugungen

Hintergrund


- bisherige Forschung befasst sich hauptsächlich mit verärgerten und ängstlichen Gesichtern

- bisherige Forschung berichtet teilweise von Hypervigilanz gegenüber verärgerten oder ängstlichen Gesichtern, teilweise von Vermeidung -> mögliche Erklärung: Hypervigilanz-Vermeidungs-Hypothese (Heinrichs & Hoffmann, 2001)

- Auch die Blickrichtung ist ein wichtiger, wenn auch subtiler, sozialer Hinweisreiz

Fragestellung


- Wenn der zugehörige Gesichtsausdruck fehlt und nur die

Blickrichtung berücksichtigt wird: Wie sieht die emotionale

und attentionale Verarbeitung aus?

- Wie unterscheiden sich die Reaktionen auf abgewandten

Blick bei Menschen mit hoher sozialer Angst (HSA) und

niedriger sozialer Angst (LSA)?

- Verglichen werden in der EEG-Studie unter anderem ERPs

und subjektive Bewertungen der Versuchspersonen

Hypothesen


1, Verhaltensebene: Teilnehmer mit HSA werden den

direkten Blick als unangenehmer bewerten als Teilnehmer

mit LSA

2, Neuronale Ebene: Teilnehmer mit HSA werden eine

erhöhte Verarbeitung von direktem Blick und/oder generell

gesteigerte Verarbeitung aller Blick-Stimuli zeigen;

untersucht werden hierzu ERPs (P100; N170; EPN; LPP)

Versuchsablauf


Ergebnisse:EPN


Ergebnis


1, Verhaltensebene: Teilnehmer mit HSA werden den direkten

Blick als unangenehmer bewerten als Teilnehmer mit LSA

Ergebnis: beide Gruppen bewerten indirekten Blick als

unangenehmer

2, Neuronale Ebene: Teilnehmer mit HSA werden eine erhöhte

Verarbeitung von direktem Blick und/oder generell gesteigerte

Verarbeitung aller Blick-Stimuli zeigen; untersucht werden hierzu

ERPs (P100; N170; EPN; LPP)

Ergebnis: HSA zeigen höhere P100 und LPP-Amplituden für

indirekten Blick;

HSA zeigt höhere EPN-Amplitude für beide Arten von Stimuli

Diskussion


- Welche Limitationen weist die Studie auf?

- Welche Möglichkeiten bieten die Ergebnisse für die

Therapie?

- Inwiefern ist Angst in unserer Welt noch wichtig?

- Warum haben Angststörungen eine so hohe Prävalenz?


Danke für eure

Aufmerksamkeit!

Literatur


Bandelow, B. (2003). Angst- und Panikerkrankungen. Ätiologie - Diagnostik – Therapie. Bremen: UNI-MED Verlag.

Bear, M. F., Connors, B. W. & Paradiso, M. A. (2009). Neurowissenschaften. Ein grundlegendes Lehrbuch für Biologie, Medizin und Psychologie. Heidelberg: Spektrum Akademischer Verlag.

Förstl, H., Hautzinger, M. & Roth, G. (2006). Neurobiologie psychischer Störungen. Heidelberg: Springer Verlag.

Lautenbacher, S. & Gauggel, S. (2010). Neuropsychologie psychischer Störungen. Berlin [u.a.]: Springer Verlag.

Möller, H.-J., Laux, G. & Deister, A. (2009). Psychiatrie und Psychotherapie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag.

Schmitz, J., Scheel, C., Rigon, A., Gross, J. J., Blechert, J. (2012) You don‘t like me, do you? Enhanced ERP responses to averted eye gaze in social anxiety. Biological Psychology. 91, 263 – 269.

Wittchen, H.-U. & Hoyer, J. (2011). Klinische Psychologie & Psychotherapie. : Berlin-Heidelberg: Springer Verlag.

Wittchen, H.U., Jacboi, F., Rehm, J., Gusavsson, A., Svensson, M., Jönssen, B., Olesen J., Allgulander C., Alonso, J., Farabelli, C., Fratiglioni, L., Jennum, P., Lieb, R., Maercker, A., van Os, J., Preisig, M., Salvador-Carulla, L., Simon, Rl, Steinhausen, H.C. (2011). The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. European Neuropsychopharmacology, 21, 655–679

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