Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts · neuroendokrine Tumoren TNM UICC 7. Auflage:...
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Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts
Katharina Glatz
28. September 2011
Nomenklatur neuroendokrine Neoplasien
• G1, G2 neuroendokriner Tumor (NET) – Heissen nicht Karzinom, obwohl potentiell
metastasierungsfähig
• G3 neuroendokriner Tumor (NET) – Seltener Sonderfall. Grading G3 aber keine
morphologischen Merkmale eines klein-/grosszellig neuroendokrinen Karzinoms
– Keine Daten zum biologischen Verhalten
• G3 kleinzelliges oder grosszellig neuroendokrines Karzinom (NEC)
Nomenklatur Lungentumoren
• Tumorlet
• Dipnech
• Karzinoid
• Atypisches Karzinoid
• Kleinzelliges und grosszellig neuroendokrines Karzinom
Arch Pathol Lab Med. 2010;134:1628–1638
Morphologie G3 Tumoren
• Kleinzelliges Karzinom – Hohe Mitoserate (>10/10 HPF) – Nekrosen – Zytologie
• Unscharfe Zellgrenzen • Kleine/keine Nukleolen • Feingranuläres Chromatin • Fragile Kerne: Nuclear molding, fusiforme Zellen, Quetschartefakte
• Grosszellig neuroendokrines Karzinom – Hohe Mitoserate (>10/10 HPF) – Nekrosen – Architektur
• Organoide Nester • Palisadierung • Rosetten • Trabekel
– Zytologie • Prominente Nukleolen • Grobes Chromatin • und/oder grosse Zellen mit reichlich Zytoplasma
Morphologie G3 Tumoren
Kernmorphologie wichtiger als Zellgrösse
Morphologie G3 Tumoren
Gemischte exokrin-endokrine Karzinome
• Lunge
• Prostata
• Mamma
• Gastroenteropankreatisch
– Gemischtes Adenoneuroendokrines Karzinom (MANEC) WHO 2010: arbiträr neuroendokriner Anteil min. 30% (Morphologie und Immunhistochemie)
Virchows Arch (2011), 458:393-402. Volante et al. FAQ No. 9
Kolorektale Adenoneuroendokrine Mischtumoren
• Histologie (Morphologie nicht IHC!) – 42% gemischte Tumoren
– 58% Kollisionstumoren
• Molekulare Pathogenese – Adenom > Karzinom > Mischtumor
Progression über APC/beta-Catenin Signalweg
• Glanduläre und neuroendokrine können unabhängig von Volumen und Histologie separat metastasieren
Am J Surg Pathol 2011. 35 (3): 413-425. Li et al
Colorectal Glandular-Neuroendocrine Mixed Tumor..
Kolorektale Adenoneuroendokrine Mischtumoren
Am J Surg Pathol 2011. 35 (3):413-425. Li et al
Kolorektale Adenoneuroendokrine Mischtumoren: TNM
• Tumorkomponente mit schlechterer Differenzierung oder mit invasivem Wachstum unabhängig vom Volumen im Bericht erwähnen (kein 30% cutoff)
• Separates Grading für beide Komponenten
• Indikationen für separates Staging:
– Kollisionstumor mit klar unterschiedlicher Tumorlast (Grösse, Invasionstiefe, L1)
– Eine Komponente hat metastasiert zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
Am J Surg Pathol 2011. 35 (3):413-425. Li et al
Grading
G1
G2
G3
Ki-67
<=2%
3-20%
>20%
Mitosen/ 10 HPF
<=2
3-20
>20
Ki67: offiziell 2000 Zellen Hotspot. Vorschlag: repräsentatives Areal 200 Zellen
Mitosen: 50 HPF Hotspot. Vorschlag: 1 Mitose suchen 10 HPF auszählen
Grading
Diskrepanz Mitosen und Ki67: Ki67 zählt
Staging (TNM Klassifikation)
• pTNM (UICC oder ENETS)
• UICC: TNM für gastrointestinale neuroendokrine Tumoren
TNM UICC 7. Auflage:
S.89 gastrointestinale neuroendokrine Tumoren
Diese Klassifikation gilt für gut differenzierte neuroendokrine Tumoren
und gut differenzierte neuroendokrine Karzinome des Gastrointestinaltrakts.
Schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome werden nach den Kriterien der
Klassifikation für Karzinome der jeweiligen Lokalisation klassifiziert.
Neuroendokrine/endokrine Tumoren des Pankreas werden
analog der Kriterien für Karzinome dieser Lokalisation klassifiziert.
Staging (TNM Klassifikation)
• Relevante Abweichungen ENETS und UICC TNM Klassifikation:
– Pankreas
– Appendix
• ENETS basiert auf mehr Evidenz
• Onkologen in Europa verwenden ENETS Guidelines
Vorschlag: Bei gastroenteropankreatischen NEN geben wir die TNM Klassifikation der ENETS an. (Alternativ: ENETS und UICC mit Kommentar)
IHC Primärtumor: obligat
• Synaptophysin
• Chromogranin A (ev. negativ)
• Ki67
Immunhistochemie: optional
• CD56 (sensitiv aber wenig spezifisch!)
• D2-40 Angioinvasion
Nur auf Wunsch der Klinik:
• Hormone – Insulin
– Gastrin
– Serotonin
– … Indikation: hormonell aktive Tumoren (ca. 1/3), Lebermetastasen bei unbekanntem Primärtumor oder Follow-up eines hormonell aktiven Tumors
Neuroendocrinology 2009;90:162–166
Immunhistochemie: optional
• Somatostatin Rezeptor (SSTR2a):
– für diagnostische oder therapeutische Zwecke
– metastasierte Tumoren oder Tumoren mit relevantem Metastasierungsrisiko
– Kein Standard für die Auswertung
Immunhistochemie: prädiktive Marker
Nat Rev Endocrinol 2011, online first August. Rindi et Wiedemann
Einziger diagnostischer und therapeutischer Marker: Somatostatin Rezeptor 2 (Theranostic)
Nur Szintigraphie ist prädiktiv
Immunhistochemie: Metastasen
• Kleinzeller:
– pulmonal 90% TTF-1+
– extrapulmonal 20-80% TTF-1+
• Grosszellig Neuroendokrine Karzinome:
– 50% TTF-1+ pulmonal oder extrapulmonal
– Synaptophysin +/o. CGA
• Basaloides Plattenepithelkarzinom:
– Positiv: p63, CK5/6
– Negativ: neuroendokrine Marker, TTF-1
Immunhistochemie: Metastasen
• Gut differenzerte NET:
– TTF-1+ spricht für Lungenkarzinoid
– CDX-2+ spricht für Gastrointestinalen NET
Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2007 Dec;15(4):407-14.
Proliferation in Metastasen
• Gut differenzerte NET, Lebermetastase:
– 100% korrekte Prädiktion von G1 in der Stanzbiopsie anhand von Ki67 Index (hotspot)
– Nur ca. 50% korrekte Prädiktion von G2 in der Stanzbiopsie aufgrund intratumoraler Heterogenität der Proliferationsrate
– An Stanzen und Grossschnitt korreliert der Ki67 Index mit tumorfreiem-, progressionsfreiem- und Gesamtüberleben.
Am J Surg Pathol 2011, 35(6): 853-60
Diagnose NEN
Pankreatektomie:
Multizentrischer hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor des Pankreas mit
immunhistochemischem Nachweis von Insulin (Insulinom). Tumor beschränkt auf das
Pankreas.
Tumordurchmesser 50mm. Keine Gefässinvasion. Keine Perineuralscheideninvasion.
Resektionsränder tumorfrei. Minimaler Abstand vom retropankreatischen
Weichteilresektionsrand 3mm.
Übriges Pankreas mit Normalbefund.
10 tumorfreie peripankreatische Lymphknoten.
Zusammenfassung:
Hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor des Pankreas (WHO 2010).
Max. Tumordurchmesser: 50mm. Resektionsränder tumorfrei.
TNM Klassifikation (ENETS):
pT3 (m), pN0 (0/10), G1, L0, V0, Pn0.
Ki67 Proliferationsindex: 1%
Mitoserate: 1/10 HPF
Merke:
Insulinom in Klammer nur ergänzen bei hormonellem Syndrom
(Am J Surg Pathol 34 (3), March 2010. p. 309: Minimum pathology data set)
Diagnose MANEC
• Gemischt exokrin-endokrin: Tumorkomponente mit schlechterer Differenzierung oder mit invasivem Wachstum unabhängig vom Volumen im Bericht erwähnen (kein 30% cutoff)
• separates Grading und ev. Staging der Komponenten
Diagnose bei Metastasen
• Metastase eines:
– Kleinzelligen Karzinoms
– Grosszellig neuroendokrinen Karzinoms
– Neuroendokrinen Tumors
• Zusätzlich angeben:
– Ki67 Index
– Mitoserate /10 HPF
– keinen Grad angeben
– TTF-1, CDX-2 ev. Islet 1, PP, Serotonin
Meldung an SwissNet
• Bitte Berichtskopie an Glatz
– Lunge: Karzinoid
– Neuroendokrine Neoplasien aller Organe
– Phäochromozytom, Paragangliom
• Keine Kopie von folgenden Tumoren
– Kleinzellig und grosszellig neuroendokrines Bronchuskarzinom
– Merkelzellkarzinom
– Tumoren der Schilddrüse und der Hypophyse
Merkpunkte NEN
• Berichtkopie an Glatz
• Syn, CGA, Ki67
• Mitosen
• TNM ENETS
Internetadressen
• http://www.enets.org
• http://www.swissnet-register.ch/
Literatur
Immunhistochemie optional
Nat Rev Endocrinol 2011, online first August. Rindi et Wiedemann
Therapiegruppen
Neuroendocrinology 2009;90:162–166