Neurophysiologischen Untersuchungen des Serotonin-Systems

Georg Juckel

Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin, LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

Zentrales Serotoninsystem (zu trennen vom peripheren im Darm)

Biochemische Indikatoren für das zentrale serotonerge System

• Serotonin im Vollblut, Serum, Plasma oder Thrombozyt

• Serotonintransporter (Uptake), serotonergeRezeptoren an der Thrombozytenmembran

• 5-HIES im Liquor• Cortisol, Prolaktin im Blut nach Fenfluramin, m-CPP oder Citalopram-Gabe

• Tryptophan-Depletion

PET/SPECT-Liganden für 5-HTT: Metabolische versusRelease-Seite des serotonergen Systems

• Uptake: indirektes Maß für Release

• 5-HTT nicht alleine,OCT1-3 (MAO)

• 5-HIES r<0.5• Rolle der Autorezep-

toren• Gegenregulationspro-zesse, Feedbackkreis-läufe

• Bindung hoch/niedrig: 5-HT hoch/niedrig ?

Individuum 1(„Reducer“)

Individuum 2(„Augmenter“)

Lautstärkeabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale (LAAEP) als Indikator des synaptisch freigesetzten terminalen Serotonins(primärer akustischer Kortex)

Juckel et al. 1996, 1997, 1999,Hegerl und Juckel 1993

Tiermodell der LAAEP

Injektion von 8-OH-DPAT und Spiperon lokal in den Raphe dorsalis (Juckel et al. 1999)

Simultane Messung von LAAEP und Simultane Messung von LAAEP und SerotoninSerotonin--SpiegelSpiegel im primim primäären akustischen Kortex der Ratteren akustischen Kortex der Ratte

Microdialysis, HPLC

AEP vor und nach Injektion des SSRI AEP vor und nach Injektion des SSRI CitalopramCitalopram

before citalopram injection

1 h after citalopram injection

SerotoninSerotonin--SpiegelSpiegel und LAAEP im primund LAAEP im primäären ren akustischen Kortexakustischen Kortex

LDAEPSerotonin level

beforeSSRI

1 h afterinjectionof SSRI

r=-0.81, p=0.008

r=-0.81, p=0.008

Wutzler et al. 2008

Wirkung von 5-HT1A-Agonisten (8-OH-DPAT) und 5-HT2-Antagonisten (Ketanserin) auf LAAEP (Juckel et al. 1997)

Gallinat et al. 2003

LAAEP bei 185 gesunden Probanden

F(2,182) = 4.172, p = 0.017

Juckel et al. 2007 (SNPs und Haplotypen)

Hensch und Strobel-Arbeiten:LDAEP erhöht bei l/l

5HT-Neuron(Raphe-Kerne)

TerminaleSynapse

Serotonintransporter

5HT-Autorezeptoren(somatodendritisch: 5HT1A)

5HT-Rezeptoren(postsynaptisch: 5HT 1,2,3...)

β-CIT

SERT-Imaging

release marker and reuptake marker

Pogarell et al. 2004

Genetik 5ht1b

G A

0,100

0,125

0,150

0,175

0,200

0,225

0,250

right

tang

entia

l dip

ol

G C

0,100

0,120

0,140

0,160

0,180

0,200

0,220

0,240

right

tang

entia

l dip

ol

5-HT1B-Rezeptor Polymorphismen: SNPs (rs1213368 and rs6296)

Juckel et al. 2008

Haplotype Score=3.05, p=0.002

-0,2

0,2

0,4

0,6

0,8

1LA

AEP

[µV/

10dB

]

Patientenmit Zwangsstörung

GesundeProbanden

p = 0.006

LAAEP des primären akustischen Kortex bei Patienten mit Zwangsstörung

Mavrogiorgou et al. 2011

Patienten mitZwangsstörung

GesundeProbanden

0,15

0,2

0,25

0,3

Abl. 1 Abl. 2

LAA

EP [µ

V/10

dB] p = 0.08

n. s.

Mavrogiorgou et al. 2011

Zwangspatienten (n=31) vor und nach einer 10-wöchigen Behandlung mit dem SSRI Sertralin

0

0,2

0,4

0,6

0,8

LAA

EP [µ

V/10

dB]

Zwangspat.mit frühem

Krankheits-beginn (<17.5 Jahre, n=23)

Zwangspat.mit spätem Krankheits-

beginn (>17.5 Jahre, n=25)

Gesunde Probanden

p=0.002p=0.08

Früher vs. später Krankheitsbeginn

BDNF - Serotonin

Low LDAEP/NOS 1+NOS3 Gen

Juckel et al. 2009, Kawohl et al. 2008

Inverse Beziehung zwischen LAAEP und Serotonin

Serotoninagonisten/-antagonisten: Zimelidin (SSRI), Sertralin (SSRI), Ecstasy, Fenfluramin, Zolmitrirptan/Naratriptan, Lithium, Phenytoin, Alkohol, Nikotin, 8-OH-DPAT, Ketanserin, Clozapin, Olanzapin

Prädiktion: Fenfluramin, Fluvoxamin (SSRI), Fluoxetin (SSRI), Lithium, Schlafentzug, Buprion, Paroxetin, Citalopram (differentiell zu Reboxetin)

Genetik: Serotonintransporter (SLC6A4), Tryptophan-Hydroxylase (Intron-7)

Persönlichkeit: Sensation Seeking, Impulsivität, Novelty Seeking

Verhalten: Suizidalität, Schlaf, Angst, Schmerz, Aggression, Antisoziale Tendenzen, Serotonin-Syndrom

Erkrankungen: Depression, Somatisierungstörung, Borderline-Störung, Anorexia nervosa, Migräne, Schizophrenie, OCD

Chemie: 5-HIES im Liquor, 5-HIES im Serum, 5-HT im Vollblut, 5-HT im Serum, MAO in Thrombozyten

Klinische Anwendungsmöglichkeiten:

Prädiktion der z.B. Antidepressiva-Response

Monitoring von Suizidalität

UAW (z.B. Serotonin-Syndrom)

Früherkennung (z.B. Schizophrenie)

Clinical value of the prediction of therapeutic response to antidepressants

• Faster remission and reduction of time to suffer fromdepression for the patients (as well as for their relatives)

• Reduction of suicide risk

• Avoiding of unnecessary side effects caused by the not-effective antidepressant medication

• Reduction of lay-days

• Reduction of costs

Neurochemical subtypes of depressedpatients

• Patients with a more serotonergic deficit and withbetter response to serotonin enhancing treatments(SSRIs: e.g. citalopram)

• Patients with a more noradrenergic deficit and withbetter response to norepinephrine enhancingtreatments (NARIs: e.g. reboxetine)

Monoamine deficit hypothesis (Schildkraut, Schatzberg1962…)

Previous studies of LDAEP as predictor of thetherapeutic response to serotoninagonisticmedication

- Lithium: Antidepressant and antimanic treatment(review: Hegerl und Herrmann 1990)- Lithium: Relapse prophylactic therapy (Hegerl et al. 1987, 1992, Juckel et al. 2004)- Fenfluramine: treatment of autistic children (Bruneauet al. 1989)- Fluvoxamine: Antidepressant treatment (Hegerl et al. 1991)- Fluoxetine: Antidepressant treatment (Paige et al. 1994)

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

50 60 70 80 90 Lautstärke [dB]

N1/

P2-A

mpl

itude

des

tang

entia

len

Dip

ols

[µV]

Responder (n=12)Nonresponder (n=7)

p = 0.002

Prediction: prophylactic treatment with lithium

Juckel et al. 2004

05

101520253035

Baseline week 2 week 4

HD

RS-

Scor

e

low LDAEP

high LDAEP

n.s. p=0.083

p=0.04

(n = 14)

(n = 15)

Gallinat et al2000

Prediction: Antidepressive therapy with SSRI

Reboxetine-Citalopram-Study

LDAEP at baseline

Unmedicated depressed patientsrandomized to

Reboxetine for 4 weeks Citalopram

Treatment evaluation: HAMD, BRMS, MADRS, BDI

0,00

0,10

0,20

Citalopram Reboxetin

[µV

/10d

B] Responder

Non-Responderp=.07

p=.04

n=13 n=7 n=6 n=9

HDRS: 29.1±5.3 26.9±5.4 28.7±7.1 29.6±5.6

Differential prediction of the response to SSRI or NARIS

Juckel et al. 2007

0,00

0,10

0,20

Citalopram Reboxetine

[µV

/10d

B] Responders

Non-Responders

p=0.07

p=0.04

p=0.10

Sternbach´s criteria of serotonin syndrome

A) In Verbindung mit Zugabe oder Erhöhung einer serotonergenSubstanz kommt s zum Auftreten von mindestens drei der folgendenSymptome:

1) Bewußtseinsstörungen (Verwirrtheit, Hypomanie)2) Agitiertheit3) Myoklonus4) Hyperreflexie5) Schwitzen6) Schüttelfrost7) Tremor8) Durchfall9) Koordinationsstörungen10) Fieber

B) Andere Ursachen sind nicht gefunden worden

C) Dem Auftreten dieser Symptome ist weder der Beginn noch eineErhöhung einer Medikation mit Neuroleptika vorausgegangen

r = -0.64p < 0.001

Serotonin-Syndrome

Hegerl et al. 1998

Monitoring of suicidal behavior (risk / acute suicidality)

Juckel and Hegerl 1995

Monitoring of acute suicidal behavior (risk/ acute suicidality)

Serotonerge Dysfunktion bei der Schizophrenie

Erhöhte Neurotransmission (Meltzer 1989, Bennett 1998)

Post-mortem Befunde (Harrison 199)Metabolite (5-HIAA) (Veelen und Kahn 1999)Genetische Befunde (Eastwood et al. 2001)Bildgebung (Ngan et al. 2000)

5-HT2-Rezeptoren:Stimulation (LSD etc.)Blockade (Atypische Neuroleptika)

-0,2

0,2

0,4

0,6

0,8

1

LAA

EP [ µ

V/10

dB]

p < 0.001

GesundeProbanden

SchizophrenePatienten

LAAEP des primären akustischen Kortex bei Patienten mit Schizophrenie

Juckel et al. 2003, 2008

1,5

2,0

3,0

50 60 70 80 90

[dB SPL]

[µV]

vor 5-HT 2-Antagonisten

nach 5-HT 2-Antagonisten

2,5p = 0.08

Diagnose

gesundChronische Schizophr

ErstmanifestationProdromal

Mitt

elw

ert L

D_C

Z

,20

,18

,16

,14

,12

,10

Gudlowski et al. 2009F(3/73)=3.35, p=0.02

p=0.003

p=0.005

p=0.005

LAAEP bei Patientenim schizophrenen Prodromalzustand

Akut depressive, stationäre Patienten (n=25)

- Unmediziert21 unipolar, 4 bipolar56.6 (29-78) Jahre19 Frauen, 6 Männer20.2±3.8 Punkte auf der Hamilton-Depression-Scale

- Vergleich mit 12 gesunden Probanden (52.8±10.1 Jahre; 10 w, 2 m)

- Einmalige Gabe von 150 mg Fluvoxamin (Tag 1), EinwöchigeLichttherapie (Tag 5-11)

- AEP (Tag 1,2,4,8,12), Serotonin (Tag 2,4,12), Rating (Tag 1,4,8,12)

- AEP: Cz, C3, C4, EOG; Clicks 52-82 dB, ISI 2.1s; Artefakte ±50µV; 4x80 Sweeps

- Serotonin: im Vollblut, HPLC u. elektrochemischen Nachweis

- Psychopathologisches Rating: HAMD, AMDP, CGI, DS, BL, VAS

Depressive Patienten vs. Gesunde

Cz: 1.6 vs. 1.0 µV/10dB p=0.09

LDAEP neg korr zu HDRS (r=-0.43; p<0.05)und zu Serotonin im Vollblut (Änderungen x Änderungen r=-0.69; p<0.01)

Wie schaut es aus bei der bipolaren Störung, bzw. im bipolaren Prodrom ?

Ungeklärte Fragen zur Beziehung LDAEP – 5-HT-System

Erhöhter/erniedrigter Aktivitätszustand ?

Welche Rezeptoren ?

Welchen lokalen Veränderungen (Projektionsbahnen, lokale Genexpression, Zelltypen (z.B. GABAerge Interneurone)) ?

Zusammenfassung

LDAEP ist ein mittlerweile tier- und humanexperimentell sowie genetisch gut validerter Indikator des Aktivitätszustandes des zentralen serotonergen Systems.

Es ist daher gerechtfertigt, diesen Indikator verstärkt in die klinische Praxis als neurobiologische Zusatzinformation einzuführen, z.B. zur Prädiktion der Antidepressiva-Response.

Die zellulären und molekularen Mechanismen der serotonergenModulation der LDAEP müssen weiter untersucht werden.