Neuropsych. sem. 6. Neuropsych. sem. 6.

PTE ÁOK Pszichiátriai KlinikaPTE ÁOK Pszichiátriai Klinika

NeuroendokrinologieNeuroendokrinologie

Eine Vielzahl endokriner Systeme greift in die Eine Vielzahl endokriner Systeme greift in die RegulationRegulation der körperlichender körperlichen und psychischen Homöostaseund psychischen Homöostase des Menschen ein. In die des Menschen ein. In die Körperperipherie freigesetzte Hormone gelangen über die Blutbahn Körperperipherie freigesetzte Hormone gelangen über die Blutbahn auch ins Gehirn und wirken so afferent auf zentralnervöse Prozesse auch ins Gehirn und wirken so afferent auf zentralnervöse Prozesse zurück, mit spezifischen Folgen für Psyche und Verhalten. zurück, mit spezifischen Folgen für Psyche und Verhalten.

Gut untersucht im Hinblick auf ihre Gut untersucht im Hinblick auf ihre neuropsychologischen Funktionenneuropsychologischen Funktionen sind die »sind die »StresshormoneStresshormone« der Hypothalamus-Hypophysen-« der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (Nebennierenrinden-Achse (HHN-AchseHHN-Achse), bestimmte ), bestimmte SexualhormoneSexualhormone wie Östrogen und Testosteron sowie ansatzweise auch primär wie Östrogen und Testosteron sowie ansatzweise auch primär metabolisch regulierende Hormonemetabolisch regulierende Hormone wie Insulin und die thyroidealen wie Insulin und die thyroidealen Hormone Hormone

Darüber hinaus zeichnen Darüber hinaus zeichnen Störungen der Regulation der HHN-AchseStörungen der Regulation der HHN-Achse im im Sinne eines Hyperkortisolismus nicht nur das Cushing-Syndrom aus, Sinne eines Hyperkortisolismus nicht nur das Cushing-Syndrom aus, sondern auch sondern auch depressive Erkrankungendepressive Erkrankungen sowie den normalen sowie den normalen AlterungsprozessAlterungsprozess. Diese endokrine Störung könnte daher ursächlich . Diese endokrine Störung könnte daher ursächlich an den bei Depression und im Alter typischerweise beobachteten an den bei Depression und im Alter typischerweise beobachteten neuropsychologischen Veränderungen beteiligt sein.neuropsychologischen Veränderungen beteiligt sein.

Neuroendokrinologie der Hypothalamus-Neuroendokrinologie der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-AchseHypophysen-Nebennierenrinden-Achse

Das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN-)System wird Das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN-)System wird einerseits durch »einerseits durch »StressorenStressoren« aktiviert und andererseits durch « aktiviert und andererseits durch zirkadiane Oszillatorenzirkadiane Oszillatoren reguliert. Maximale Aktivität zeigt es in den reguliert. Maximale Aktivität zeigt es in den frühen Morgenstunden, während es in den ersten Stunden des frühen Morgenstunden, während es in den ersten Stunden des nächtlichen Schlafs einer ausgeprägten Hemmung unterliegt. nächtlichen Schlafs einer ausgeprägten Hemmung unterliegt.

Im Kern umfasst die HHN-Achse einen Im Kern umfasst die HHN-Achse einen dreistufigen Prozessdreistufigen Prozess der der Hormonfreisetzung, an dem derHormonfreisetzung, an dem der Hypothalamus Hypothalamus, die , die HypophyseHypophyse und die und die NebennierenrindeNebennierenrinde beteiligt sind. Übergeordnet unterliegt die HHN- beteiligt sind. Übergeordnet unterliegt die HHN-Achse einer Achse einer Regulation durch limbische StrukturenRegulation durch limbische Strukturen, insbesondere den , insbesondere den HippokampusHippokampus

»»StressorenStressoren« führen auf hypothalamischer Ebene zur Freisetzung von « führen auf hypothalamischer Ebene zur Freisetzung von Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRHKortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) und ) und VasopressinVasopressin aus aus neurosekretorischen Zellen des Nucleus paraventricularis in das Blut neurosekretorischen Zellen des Nucleus paraventricularis in das Blut des Pfortadersystems. Diese Releasing-Hormone wiederum bewirken des Pfortadersystems. Diese Releasing-Hormone wiederum bewirken im Vorderlappen der Hypophyse die Ausschüttung von im Vorderlappen der Hypophyse die Ausschüttung von ACTH ACTH (adrenokortikotropes Hormon oder Kortikotropin), aber auch anderer (adrenokortikotropes Hormon oder Kortikotropin), aber auch anderer PeptidhormePeptidhorme wie z.B. /?-Endorphin, die von demselben wie z.B. /?-Endorphin, die von demselben Vorläufermolekül, Proopiomelanokortin (POMC), abstammen.Vorläufermolekül, Proopiomelanokortin (POMC), abstammen.

aa

HHN-SystemHHN-System I I

ACTH ACTH gelangt über die Blutbahn in die Körperperipherie und führt dort in gelangt über die Blutbahn in die Körperperipherie und führt dort in derder Nebennierenrinde Nebennierenrinde zur Freisetzung von zur Freisetzung von KortisoKortisol. Kortisol entfaltet l. Kortisol entfaltet neben den neben den neuropsychologischen Veränderungenneuropsychologischen Veränderungen auch auch charakteristische charakteristische metabolischemetabolische (Glukoneogenese) und (Glukoneogenese) und immunologischeimmunologische (Entzündungshemmung) (Entzündungshemmung) WirkungenWirkungen. Es wirkt zudem . Es wirkt zudem auf hypophysärer und - teilweise vermittelt über den Hippokampus - auf hypophysärer und - teilweise vermittelt über den Hippokampus - auf hypothalamischer Ebene im Sinne eines auf hypothalamischer Ebene im Sinne eines negativen Feedbacksnegativen Feedbacks auf auf die Freisetzung von die Freisetzung von ACTH bzw. CRHACTH bzw. CRH zurück. Wahrscheinlich übt dabei zurück. Wahrscheinlich übt dabei auch ACTH negative Feedback-Wirkungen auf die hypothalamischen auch ACTH negative Feedback-Wirkungen auf die hypothalamischen Releasing-Hormone aus.Releasing-Hormone aus.

AAn der HHN-Achse beteiligten Substanzen wirken über n der HHN-Achse beteiligten Substanzen wirken über Rezeptoren im Rezeptoren im GehirnGehirn auch auf zentralnervöse Strukturen, die verschiedene auch auf zentralnervöse Strukturen, die verschiedene neuropsychologische Funktionen vermitteln. Das Kortisol übt einen neuropsychologische Funktionen vermitteln. Das Kortisol übt einen sehr direkten Einfluss auf zentralnervöse Rezeptoren aus, da es wegen sehr direkten Einfluss auf zentralnervöse Rezeptoren aus, da es wegen seinerseiner Lipophilität Lipophilität die Blut-Hirn-Schranke relativ leicht überwindet. die Blut-Hirn-Schranke relativ leicht überwindet.

Für Peptidhormone wie ACTH und CRH gilt dies nicht. Peripher Für Peptidhormone wie ACTH und CRH gilt dies nicht. Peripher freigesetztes freigesetztes ACTH ACTH kann allerdings durch aktiven Transport in kann allerdings durch aktiven Transport in geringen Mengen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Außerdem bindet geringen Mengen die Blut-Hirn-Schranke passieren. Außerdem bindet dieses Hormon an Rezeptoren, die in bestimmten dieses Hormon an Rezeptoren, die in bestimmten zirkumventrikulären zirkumventrikulären OrganenOrganen lokalisiert sind. Es ist gezeigt worden, dass eine solche lokalisiert sind. Es ist gezeigt worden, dass eine solche Bindung von ACTH-Molekülen an Rezeptoren in der Bindung von ACTH-Molekülen an Rezeptoren in der Area postremaArea postrema zu zu einereiner Aktivierung Aktivierung zentralnervöser Neurone zentralnervöser Neurone des Nucleus arcuatusdes Nucleus arcuatus führt, führt, die wiederum ACTH-verwandte Moleküle als Neuropeptide freisetzen. die wiederum ACTH-verwandte Moleküle als Neuropeptide freisetzen.

HHN-SystemHHN-System II II

Die Wirkungen von im Blut zirkulierenden Peptidhormonen auf das Die Wirkungen von im Blut zirkulierenden Peptidhormonen auf das Gehirn könnten also nicht direkt, sondern Gehirn könnten also nicht direkt, sondern über Rezeptoren an der Blut-über Rezeptoren an der Blut-Hirn-SchrankeHirn-Schranke, etwa in den zirkumventrikulären Organen, erfolgen, die , etwa in den zirkumventrikulären Organen, erfolgen, die dann eine Freisetzung des entsprechenden Neuropeptids in dann eine Freisetzung des entsprechenden Neuropeptids in bestimmten zentralnervösen Regionen vermitteln.bestimmten zentralnervösen Regionen vermitteln.

Im Im Nucleus arcuatusNucleus arcuatus des Hypothalamus befinden sich Neurone, die mit des Hypothalamus befinden sich Neurone, die mit ACTH verwandte Substanzen, sog. ACTH verwandte Substanzen, sog. Melanokortine,Melanokortine, synthetisieren synthetisieren und und auch als Neuropeptide synaptisch freisetzen. Die Neurone des Nucleus auch als Neuropeptide synaptisch freisetzen. Die Neurone des Nucleus arcuatus haben verzweigte Verbindungen u. a. zum arcuatus haben verzweigte Verbindungen u. a. zum präfrontalen präfrontalen KortexKortex und zu und zu limbisch-hippokampalen Strukturenlimbisch-hippokampalen Strukturen und können somit und können somit in vielfältigster Weise psychische Prozesse regulieren.in vielfältigster Weise psychische Prozesse regulieren.

Die hypothalamischen Neurohormone wie Die hypothalamischen Neurohormone wie CRH und VasopressinCRH und Vasopressin entfalten entfalten ihre neuropsychologischen ihre neuropsychologischen Wirkungen Wirkungen sehr wahrscheinlich nicht über sehr wahrscheinlich nicht über den Umweg ihrer hormonellen Freisetzung in das Pfortadersystem, den Umweg ihrer hormonellen Freisetzung in das Pfortadersystem, sondern primär durch ihre sondern primär durch ihre direkte Freisetzung als Neuropeptidedirekte Freisetzung als Neuropeptide in in bestimmten Hirnstukturen. So besitzen z.B. CRH-synthetisierende bestimmten Hirnstukturen. So besitzen z.B. CRH-synthetisierende Neurone des Neurone des Nucleus paraventricularisNucleus paraventricularis ein weit verbreitetes Netz von ein weit verbreitetes Netz von Kollateralen, über das sie Einflüsse sowohl auf neokortikale als auch Kollateralen, über das sie Einflüsse sowohl auf neokortikale als auch auf limbische Verarbeitungsprozesse ausüben können. auf limbische Verarbeitungsprozesse ausüben können. Stress und Stress und zirkadiane Faktorenzirkadiane Faktoren wirken über diese hypothalamischen Neurone wirken über diese hypothalamischen Neurone gleichzeitig und in koordinierter Weise einerseits auf gleichzeitig und in koordinierter Weise einerseits auf systemische systemische endokrineendokrine und andererseits auf und andererseits auf übergeordnete kognitive und übergeordnete kognitive und emotionale Prozesseemotionale Prozesse ein. ein.

HHN-SystemHHN-System III III

Für alle an der Regulation beteiligten (Neuro-)Hormone des HHN-Systems Für alle an der Regulation beteiligten (Neuro-)Hormone des HHN-Systems ist das Vorkommen von mindestens ist das Vorkommen von mindestens zwei verschiedenen zwei verschiedenen zentralnervösen Rezeptortypenzentralnervösen Rezeptortypen bekannt, die unterschiedliche bekannt, die unterschiedliche Bindungsaffinitäten für die entsprechende Substanz aufweisen und Bindungsaffinitäten für die entsprechende Substanz aufweisen und sich unterschiedlich über das Gehirn verteilen. Das Verständnis der zu sich unterschiedlich über das Gehirn verteilen. Das Verständnis der zu jedem psychologisch relevanten Hormon gehörenden jedem psychologisch relevanten Hormon gehörenden Rezeptorsysteme ist ein wesentlicher Bestandteil des Rezeptorsysteme ist ein wesentlicher Bestandteil des neurochemischen Ansatzes innerhalb der Neuropsychologie. neurochemischen Ansatzes innerhalb der Neuropsychologie.

Der Der neurochemische Ansatzneurochemische Ansatz unterscheidet sich damit von dem in der unterscheidet sich damit von dem in der neuropsychologischen Forschung traditionell vorherrschenden neuropsychologischen Forschung traditionell vorherrschenden neuroanatomischen Ansatzneuroanatomischen Ansatz, der versucht, bestimmte , der versucht, bestimmte neuropsychologische Leistungen auf die Aktivität bestimmter neuropsychologische Leistungen auf die Aktivität bestimmter anatomisch abgrenzbarer Gehirnstrukturen zurückzuführen. Jedoch anatomisch abgrenzbarer Gehirnstrukturen zurückzuführen. Jedoch stehen beide Ansätze nicht im Widerspruch zueinander, da sich das stehen beide Ansätze nicht im Widerspruch zueinander, da sich das Vorkommen bestimmter RezeptortypenVorkommen bestimmter Rezeptortypen oft auf spezifische oft auf spezifische Gehirnregionen konzentriert. Vielmehr Gehirnregionen konzentriert. Vielmehr ergänztergänzt der neurochemische der neurochemische den neuroanatomischen Ansatz um wichtige funktionelle Aspekte der den neuroanatomischen Ansatz um wichtige funktionelle Aspekte der Regulation neuronaler Aktivität in den interessierenden Strukturen, da Regulation neuronaler Aktivität in den interessierenden Strukturen, da über die entsprechenden über die entsprechenden neurohormonellen Rezeptormechanismenneurohormonellen Rezeptormechanismen spezifische hemmende bzw. aktivierende Wirkungen vermittelt werden.spezifische hemmende bzw. aktivierende Wirkungen vermittelt werden.

Methodische AspekteMethodische Aspekte

Grundsätzlich lassen sich in diesen Studien Grundsätzlich lassen sich in diesen Studien zwei experimentelle Ansätzezwei experimentelle Ansätze unterscheiden.unterscheiden.

Beim ersten Ansatz wird durch Beim ersten Ansatz wird durch experimentell herbeigeführteexperimentell herbeigeführte Stresssituationen Stresssituationen versucht, möglichst realitätsnah die gesamte HHN-Achse zu aktivieren.versucht, möglichst realitätsnah die gesamte HHN-Achse zu aktivieren.

Beim zweiten, Beim zweiten, pharmakologisch orientierten Ansatzpharmakologisch orientierten Ansatz dagegen werden einzelne dagegen werden einzelne Hormonkomponenten des HHN-Systems selektiv durch die Gabe Hormonkomponenten des HHN-Systems selektiv durch die Gabe körpereigener oder synthetischer körpereigener oder synthetischer RezeptoragonistenRezeptoragonisten aktiviert bzw. durch aktiviert bzw. durch entsprechende entsprechende AntagonistenAntagonisten gehemmt. Gegenüber der experimentellen gehemmt. Gegenüber der experimentellen Gesamtaktivierung des Stresssystems besteht der Vorteil dieses Vorgehens Gesamtaktivierung des Stresssystems besteht der Vorteil dieses Vorgehens darin, dass es in Abhängigkeit vom jeweils experimentell manipulierten darin, dass es in Abhängigkeit vom jeweils experimentell manipulierten Rezeptorsystem Rezeptorsystem differenzielle Aussagendifferenzielle Aussagen über die verschiedenen über die verschiedenen Subkomponenten des neuroendokrinen Systems ermöglicht.Subkomponenten des neuroendokrinen Systems ermöglicht.

DDeerr pharmakologisch pharmakologischee Untersuchungsansatz Untersuchungsansatz birgt auch Probleme. Zunächst birgt auch Probleme. Zunächst werden auch bei diesemwerden auch bei diesem Ansatz meist über die Ansatz meist über die Feed back-Wirkungen Feed back-Wirkungen sekundär andere Komponenten des HHN-Systems mitbeeinflusst. Bei sekundär andere Komponenten des HHN-Systems mitbeeinflusst. Bei prolongierten Gaben ist mit einer Rezeptorgegenregulation prolongierten Gaben ist mit einer Rezeptorgegenregulation (»(»DownregulationDownregulation«) zu rechnen, was auf neuropsychologischer Ebene zu «) zu rechnen, was auf neuropsychologischer Ebene zu vollkommen anderen Wirkungen führen kann als bei akuter Gabe. vollkommen anderen Wirkungen führen kann als bei akuter Gabe.

Ein weiteres methodisches Problem resultiert aus der Tatsache, dass Peptide wie Ein weiteres methodisches Problem resultiert aus der Tatsache, dass Peptide wie ACTH, CRH und Vasopressin die ACTH, CRH und Vasopressin die Blut-Hirn-SchrankeBlut-Hirn-Schranke aufgrund aktiver aufgrund aktiver Transportmechanismen wahrscheinlich nur in geringen Mengen passieren. Transportmechanismen wahrscheinlich nur in geringen Mengen passieren. Zudem können diese Peptide wegen ihrer peripheren hormonellen Zudem können diese Peptide wegen ihrer peripheren hormonellen Wirkungen nicht in unbegrenzt hohen Wirkungen nicht in unbegrenzt hohen DosierungenDosierungen verabreicht werden. Als verabreicht werden. Als ein gangbarer Weg für die Untersuchung direkter zentralnervöser Wirkungen ein gangbarer Weg für die Untersuchung direkter zentralnervöser Wirkungen von Neuropeptiden hat sich in die von Neuropeptiden hat sich in die intranasale Gabeintranasale Gabe dieser Substanzen dieser Substanzen erwiesen. erwiesen.

Zentralnervöse RezeptorsystemeZentralnervöse Rezeptorsysteme I I

Im neurochemischen Ansatz der NeuropsychologieIm neurochemischen Ansatz der Neuropsychologie spielt die Analyse der zu spielt die Analyse der zu bestimmten biochemischen Signalstoffen (hier: Neurohormone) gehörigen bestimmten biochemischen Signalstoffen (hier: Neurohormone) gehörigen zentralnervösen Rezeptorsystemezentralnervösen Rezeptorsysteme eine wesentliche Rolle. Hinsichtlich der eine wesentliche Rolle. Hinsichtlich der hier interessierenden Stresshormone Kortisol, ACTH und CRH ist das hier interessierenden Stresshormone Kortisol, ACTH und CRH ist das Rezeptorsystem für Kortisol am besten untersucht.Rezeptorsystem für Kortisol am besten untersucht.

KortisolKortisol bindet im Gehirn an zwei verschiedene Rezeptortypen: die bindet im Gehirn an zwei verschiedene Rezeptortypen: die

Mineralokortikoidrezeptoren (MR)Mineralokortikoidrezeptoren (MR) und die und die Glukokortikoidrezeptoren (GRGlukokortikoidrezeptoren (GR). ). Während GR in Neuronen und Gliazellen fast aller Gehirnregionen in mehr Während GR in Neuronen und Gliazellen fast aller Gehirnregionen in mehr oder weniger hoher Dichte nachzuweisen sind, konzentrieren sich MR stark oder weniger hoher Dichte nachzuweisen sind, konzentrieren sich MR stark auf auf limbische Regionen,limbische Regionen, insbesondere auf den Hippokampus und insbesondere auf den Hippokampus und umliegende Temporallappenstrukturen. Als Gehirnregion, in der sowohl GR umliegende Temporallappenstrukturen. Als Gehirnregion, in der sowohl GR als auch MR in hoher Zahl vorkommen, kommt dem als auch MR in hoher Zahl vorkommen, kommt dem HippokampusHippokampus somit somit eine Schlüsselstellung im Hinblick auf zentralnervöse eine Schlüsselstellung im Hinblick auf zentralnervöse Kortikosteroidwirkungen zu.Kortikosteroidwirkungen zu.

Dem Zusammenspiel der beiden Rezeptortypen im Hippokampus wird nicht nur Dem Zusammenspiel der beiden Rezeptortypen im Hippokampus wird nicht nur

bei der Vermittlung des bei der Vermittlung des Kortikosteroid-Feedbacks Kortikosteroid-Feedbacks auf die hypothalamische auf die hypothalamische Aktivierung der HHN-Achse, sondern auch bei der Vermittlung von Aktivierung der HHN-Achse, sondern auch bei der Vermittlung von Kortikosteroideffekten auf Kortikosteroideffekten auf neurobehaviorale Funktionenneurobehaviorale Funktionen eine entscheidende eine entscheidende Rolle zugeschrieben. Zwar ist anzunehmen, dass die konkurrierende Rolle zugeschrieben. Zwar ist anzunehmen, dass die konkurrierende Vermittlung des Kortikosteroid-Feedbacks über hippokampale MR und GR Vermittlung des Kortikosteroid-Feedbacks über hippokampale MR und GR artspezifische Besonderheiten aufweist, die Prinzipien dieser v.a. bei Ratten artspezifische Besonderheiten aufweist, die Prinzipien dieser v.a. bei Ratten untersuchten Regulation besitzen aber wahrscheinlich auch beim Menschen untersuchten Regulation besitzen aber wahrscheinlich auch beim Menschen Gültigkeit. Gültigkeit.

Zentralnervöse RezeptorsystemeZentralnervöse Rezeptorsysteme II II

ÜÜber ber MRMR wid wid ein ein tonischertonischer, die Reagibilität des HHN-Systems steuernder , die Reagibilität des HHN-Systems steuernder Einfluss ausgeübt, während Einfluss ausgeübt, während GR akute negative Feedback-WirkungenGR akute negative Feedback-Wirkungen auf dieses System vermitteln.auf dieses System vermitteln.

Aufgrund ihrer höheren Affinität sindAufgrund ihrer höheren Affinität sind MR MR bereits bereits unter Ruhebedingungenunter Ruhebedingungen bei niedrigen Kortisolkonzentrationen zu mehr als bei niedrigen Kortisolkonzentrationen zu mehr als 80% besetzt80% besetzt. Eine . Eine zusätzliche Bindung von zusätzliche Bindung von GR findetGR findet v.a. v.a. bei akutem Stressbei akutem Stress statt. statt. MR MR regulieren also im Rahmen eines »regulieren also im Rahmen eines »proaktiven Feedbacksproaktiven Feedbacks« « tonischtonisch die die Empfindlichkeit des HHN-Systems, während Empfindlichkeit des HHN-Systems, während GR GR (in Koordination mit (in Koordination mit den MR) im Rahmen eines »den MR) im Rahmen eines »reaktiven Feedbacksreaktiven Feedbacks« die Erholung des « die Erholung des Systems von Systems von phasischer Überaktivitätphasischer Überaktivität infolge temporärer infolge temporärer Stressanforderungen vermitteln. Stressanforderungen vermitteln.

Dieses Zusammenspiel von MR und GR mit ihren differenziellen Dieses Zusammenspiel von MR und GR mit ihren differenziellen Wirkungen auf die Aktivität des HHN-Systems ermöglicht eine flexible, Wirkungen auf die Aktivität des HHN-Systems ermöglicht eine flexible, auf einen bestimmten »auf einen bestimmten »Setpoint« (Sollwert) abgestimmte RegulationSetpoint« (Sollwert) abgestimmte Regulation des HHN-Systems sowohl im Rahmen tonischer, zirkadianer Schlaf-des HHN-Systems sowohl im Rahmen tonischer, zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmen als auch bei der akuten Antwort auf Stress. Wach-Rhythmen als auch bei der akuten Antwort auf Stress.

Es muss vermutet werden, dass über die balancierte Aktivierung von GR Es muss vermutet werden, dass über die balancierte Aktivierung von GR und MR hinaus auch die Wirkungen von Kortisol auf die und MR hinaus auch die Wirkungen von Kortisol auf die limbisch limbisch assoziierten psychischen Funktionenassoziierten psychischen Funktionen vermittelt und dementsprechend vermittelt und dementsprechend ebenso »ebenso »Setpoint-bezogenSetpoint-bezogen« gesteuert werden« gesteuert werden..

Zentralnervöse RezeptorsystemeZentralnervöse Rezeptorsysteme III III

In den letzten zehn Jahren sind zunehmend auch die Rezeptorsysteme In den letzten zehn Jahren sind zunehmend auch die Rezeptorsysteme der der PeptidhormonePeptidhormone genauer untersucht worden. Im Gegensatz zu genauer untersucht worden. Im Gegensatz zu Steroidrezeptoren, die v.a. im Zytosol der Zelle lokalisiert sein können, Steroidrezeptoren, die v.a. im Zytosol der Zelle lokalisiert sein können, sindsind Peptidrezeptoren Peptidrezeptoren ausschließlich in der ausschließlich in der Zellmembran Zellmembran zu finden.zu finden.

Für die Für die Gruppe der Melanokortine,Gruppe der Melanokortine, zu der die ACTH-verwandten Peptide zu der die ACTH-verwandten Peptide zählen, sind bisher zählen, sind bisher fünf Rezeptorsubtypenfünf Rezeptorsubtypen charakterisiert worden charakterisiert worden (MC1R-MC5R), von denen die beiden Subtypen (MC1R-MC5R), von denen die beiden Subtypen MC3R und MC4R MC3R und MC4R ausschließlich im Gehirnausschließlich im Gehirn vorkommen. Letzterer Rezeptortyp scheint vorkommen. Letzterer Rezeptortyp scheint eine herausragende Rolle bei der Vermittlung von eine herausragende Rolle bei der Vermittlung von hemmenden hemmenden WirkungenWirkungen der Melanokortine auf die der Melanokortine auf die NahrungsaufnahmeNahrungsaufnahme zu spielen. zu spielen.

Für die Für die neuropsychologischen Wirkungenneuropsychologischen Wirkungen von ACTH und verwandten von ACTH und verwandten Peptiden auf Peptiden auf Aufmerksamkeit und LernenAufmerksamkeit und Lernen scheint die scheint die Sequenz 4-9Sequenz 4-9 des des Moleküls, von besonderer Bedeutung zu sein. Moleküls, von besonderer Bedeutung zu sein. Es Es stimuliert die stimuliert die Kortisolsekretion nicht, Kortisolsekretion nicht, induziertinduziert aber über zentralnervöse Rezeptoren aber über zentralnervöse Rezeptoren VerhaltensänderungenVerhaltensänderungen, die mit den Verhaltenswirkungen längerer , die mit den Verhaltenswirkungen längerer ACTH- bzw. Melanokortinsequenzen vergleichbar sind. ACTH- bzw. Melanokortinsequenzen vergleichbar sind.

Zentralnervös bindet ACTH4Zentralnervös bindet ACTH4--9, ebenso wie die Sequenz 4-10, neben den 9, ebenso wie die Sequenz 4-10, neben den bereits identifizierten wahrscheinlich auch weitere, bisher nicht bereits identifizierten wahrscheinlich auch weitere, bisher nicht identifizierte Melanokortinrezeptoren. Wahrscheinlich existieren daher identifizierte Melanokortinrezeptoren. Wahrscheinlich existieren daher weitere Melanokortinrezeptorenweitere Melanokortinrezeptoren im Gehirn, die für neurobehaviorale im Gehirn, die für neurobehaviorale Effekte dieser PeptidgruppeEffekte dieser Peptidgruppe relevant sind.relevant sind.

Zentralnervöse RezeptorsystemeZentralnervöse Rezeptorsysteme IV IV

Für das Für das CRH CRH sind bisher sind bisher zwei Rezeptortypenzwei Rezeptortypen identifiziert worden: identifiziert worden: CRHt-RezeptorenCRHt-Rezeptoren (CRHR (CRHRt)t) und und CRH2-RezeptorenCRH2-Rezeptoren (CRHR2). (CRHR2). Letztere lassen sich weiter unterteilen in die Subtypen CRHR2a und Letztere lassen sich weiter unterteilen in die Subtypen CRHR2a und

CRHR2y5. Das CRH-verwandte Neuropeptid CRHR2y5. Das CRH-verwandte Neuropeptid UrokortinUrokortin bindet CRH2- bindet CRH2-Rezeptoren mit wesentlich höherer Affinität als das als Releasing-Rezeptoren mit wesentlich höherer Affinität als das als Releasing-Hormon desHormon des ACTH wirkende CRH. Insofern Urokortin im Hirn des ACTH wirkende CRH. Insofern Urokortin im Hirn des Menschen isoliert wurde, könnte es den primären Menschen isoliert wurde, könnte es den primären endogenen Ligandenendogenen Liganden für diese Rezeptorgruppe repräsentieren, der auch an der Vermittlung für diese Rezeptorgruppe repräsentieren, der auch an der Vermittlung entsprechender entsprechender neuropsychologischer Effekteneuropsychologischer Effekte beteiligt ist. beteiligt ist.

CRHRt und CRHR2 verteilenCRHRt und CRHR2 verteilen sich sehr unterschiedlich im sich sehr unterschiedlich im Zentralnervensystem (ZNS). Die größte Dichte von CRHRt wurde Zentralnervensystem (ZNS). Die größte Dichte von CRHRt wurde gefunden ingefunden in verschiedenen Arealen des verschiedenen Arealen des KortexKortex,der ,der AmygdalaAmygdala,, dem dem ZerebellumZerebellum,, Teilen des Teilen des HippokampusHippokampus,, dem dem Bulbus olfactoriusBulbus olfactorius und - im und - im HinblickHinblick auf die ACTH-stimulierende Wirkung – auchauf die ACTH-stimulierende Wirkung – auch der der Hypophyse.Hypophyse.

Dagegen befinden sich CRHR2 v.a. im Dagegen befinden sich CRHR2 v.a. im Hypothalamus, lateralen Septum Hypothalamus, lateralen Septum und Hippokampus.und Hippokampus.

Diese unterschiedliche Verteilung im Gehirn deutet, wie bei den Diese unterschiedliche Verteilung im Gehirn deutet, wie bei den Kortikosteroidrezeptoren, auf eine Kortikosteroidrezeptoren, auf eine differenzielle Funktionalitätdifferenzielle Funktionalität der der beiden Rezeptortypen und ihr koordiniertes Zusammenspiel beiden Rezeptortypen und ihr koordiniertes Zusammenspiel hauptsächlich in limbischen Strukturen hinhauptsächlich in limbischen Strukturen hin

NeuropsychologischeNeuropsychologische Wirkungen der Hormone derWirkungen der Hormone derHHN-AchseHHN-Achse

DDer Schwerpunkt der Wirkungen von er Schwerpunkt der Wirkungen von KortisolKortisol liegt liegt im Bereich der im Bereich der GedächtnisbildungGedächtnisbildung, obwohl dieses Steroid auch als Modulator von , obwohl dieses Steroid auch als Modulator von Emotionen und StimmungenEmotionen und Stimmungen eine Rolle spielt. eine Rolle spielt. ACTH und verwandte PeptideACTH und verwandte Peptide beeinflussen insbesondere beeinflussen insbesondere AufmerksamkeitsfunktionenAufmerksamkeitsfunktionen, während , während CRH-CRH-Wirkungen v. a. im Zusammenhang mit Wirkungen v. a. im Zusammenhang mit emotionalen Funktionenemotionalen Funktionen gefunden gefunden wurden. wurden.

Kortisol und GedächtnisKortisol und Gedächtnis Kortisol wurde von den drei hier interessierenden Hormonen des HHN-Kortisol wurde von den drei hier interessierenden Hormonen des HHN-

Systems am engsten mit Systems am engsten mit Lern- und GedächtnissfLern- und Gedächtnissfunktionen in Verbindung unktionen in Verbindung gebracht. Während man alsgebracht. Während man als Lernen Lernen allgemein die Ausbildung überdauernder allgemein die Ausbildung überdauernder VerhaltensänderungenVerhaltensänderungen aufgrund von Erfahrung bezeichnet, charakterisiert aufgrund von Erfahrung bezeichnet, charakterisiert der Begriff desder Begriff des Gedächtnisses Gedächtnisses speziell den speziell den SpeicheraspektSpeicheraspekt dieses dieses Vorganges. Vorganges.

Der Der Prozess der GedächtnisbildungProzess der Gedächtnisbildung umfasst dabei drei Subprozesse: umfasst dabei drei Subprozesse: Akquisition,Akquisition, Konsolidierung undKonsolidierung und Abruf.Abruf. --Unter Unter Akquisition Akquisition wird die Enkodierung oder transiente Einspeicherung wird die Enkodierung oder transiente Einspeicherung

verstanden (oft auch als »Lernen« im engeren Sinne bezeichnet), verstanden (oft auch als »Lernen« im engeren Sinne bezeichnet), --unterunter Konsolidierung Konsolidierung die Festigung des Eingespeicherten, die ein die Festigung des Eingespeicherten, die ein

»Behalten« über die Zeit ermöglicht; »Behalten« über die Zeit ermöglicht; --der der Abruf Abruf schließlich kennzeichnetschließlich kennzeichnet die Re-Aktivierung der gespeicherten die Re-Aktivierung der gespeicherten

Inhalte in einem Erinnerungstest zu einem späteren Zeitpunkt.Inhalte in einem Erinnerungstest zu einem späteren Zeitpunkt.

Deklaratives und nondeklaratives GedächtnisDeklaratives und nondeklaratives Gedächtnis

Weiterhin werden verschiedene Gedächtnissysteme unterschieden, die Weiterhin werden verschiedene Gedächtnissysteme unterschieden, die auch unterschiedliche neurobiologische Grundlagen haben. Die hier auch unterschiedliche neurobiologische Grundlagen haben. Die hier wichtigste Unterscheidung betrifft die zwischen wichtigste Unterscheidung betrifft die zwischen deklarativem deklarativem (explizitem) Gedächtnis und nondeklarativem (implizitem,(explizitem) Gedächtnis und nondeklarativem (implizitem, prozeduralem) Gedächtnisprozeduralem) Gedächtnis,, wobei zahlreiche Studien gezeigt haben, wobei zahlreiche Studien gezeigt haben, dass das deklarative im Gegensatz zum nondeklarativen dass das deklarative im Gegensatz zum nondeklarativen GedächtnisGedächtnissseses ssppeziell vom eziell vom HippokampusHippokampus und angrenzenden und angrenzenden Strukturen des Temporallappens abhängig ist.Strukturen des Temporallappens abhängig ist.

Während beim Menschen das Während beim Menschen das deklarative Gedächtnisdeklarative Gedächtnis einer bewussten einer bewussten Steuerung unterliegt, die vom Probanden Steuerung unterliegt, die vom Probanden explizit erklärt werdenexplizit erklärt werden kann kann (deklarativ = »erklärend«), ist dies beim nondeklarativen Gedächtnis (deklarativ = »erklärend«), ist dies beim nondeklarativen Gedächtnis nicht der Fall. Hier können Prozesse der Gedächtnisbildung nur nicht der Fall. Hier können Prozesse der Gedächtnisbildung nur implizitimplizit über verbesserte Leistungen bei der Ausführung bestimmter über verbesserte Leistungen bei der Ausführung bestimmter motorischer, perzeptueller oder kognitiver Fähigkeiten festgestellt motorischer, perzeptueller oder kognitiver Fähigkeiten festgestellt werden. werden.

Ein typisches Paradigma zur Ein typisches Paradigma zur Untersuchung deklarativerUntersuchung deklarativer Gedächtnisfunktionen besteht im Gedächtnisfunktionen besteht im Wortpaar-AssoziationslernenWortpaar-Assoziationslernen, einer , einer Art »Vokabellernen«. Humanexperimentell werden räumliche Art »Vokabellernen«. Humanexperimentell werden räumliche deklarative Gedächtnisfunktionen häufig mit Aufgaben zur mentalen deklarative Gedächtnisfunktionen häufig mit Aufgaben zur mentalen räumlichen Rotationräumlichen Rotation untersucht. untersucht.

Typische Typische Untersuchungsparadigmen nondeklarativerUntersuchungsparadigmen nondeklarativer Gedächtnisfunktionen sind dagegen z. B. im motorischen Bereich das Gedächtnisfunktionen sind dagegen z. B. im motorischen Bereich das SpiegelzeichnenSpiegelzeichnen oder im verbalen Bereich das sog. » oder im verbalen Bereich das sog. »Wortstamm-Wortstamm-Priming« Priming«

KortikosteroideffekteKortikosteroideffekte I I

In den meisten dieser Experimente stand der Aspekt der In den meisten dieser Experimente stand der Aspekt der Gedächtniskonsolidierung Gedächtniskonsolidierung im Vordergrundim Vordergrund. . Dabei führten Gaben von Dabei führten Gaben von Kortikosteron Kortikosteron oder dem GR-Agonisten Dexamethason (DEXoder dem GR-Agonisten Dexamethason (DEX)) nach dem nach dem Training bei moderater Dosierung generell zu einer Training bei moderater Dosierung generell zu einer verbesserten verbesserten GedächtnisbildungGedächtnisbildung sowohl bei räumlichem Lernen als auch bei sowohl bei räumlichem Lernen als auch bei passivem Vermeidungslernenpassivem Vermeidungslernen, , wohingegen die Gabe hoher Dosen eher wohingegen die Gabe hoher Dosen eher negative Effekte hatte. Diese Befunde deuten eine negative Effekte hatte. Diese Befunde deuten eine umgekehrt U-umgekehrt U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehungförmige Dosis-Wirkungs-Beziehung an, nach der an, nach der Glukokortikoidkonzentrationserhöhungen, die noch innerhalb des Glukokortikoidkonzentrationserhöhungen, die noch innerhalb des physiologischen Normbereichs liegen, gedächtnisfördernd wirken, physiologischen Normbereichs liegen, gedächtnisfördernd wirken, supraphysiologische Konzentrationen dagegen supraphysiologische Konzentrationen dagegen gedächtnisverschlechternd. Die Tatsache, dass selektive GR-gedächtnisverschlechternd. Die Tatsache, dass selektive GR-Agonisten wie DEX ähnliche Wirkungen erzielten wie Kortikosteron, Agonisten wie DEX ähnliche Wirkungen erzielten wie Kortikosteron, spricht dafür, dass diese Effekte über die spricht dafür, dass diese Effekte über die verstärkte Aktivierungverstärkte Aktivierung der der GRGR vermittelt werden. vermittelt werden.

Differenzielle EffekteDifferenzielle Effekte von Kortikosteroiden auf die drei Teilprozesse der von Kortikosteroiden auf die drei Teilprozesse der Gedächtnisbildung, Akquisition, Konsolidierung und Abruf, wurden Gedächtnisbildung, Akquisition, Konsolidierung und Abruf, wurden nur in wenigen Fällen systematisch verglichennur in wenigen Fällen systematisch verglichen. . Die Befunde sprechen Die Befunde sprechen dafür, dass Kortikosteroide dafür, dass Kortikosteroide über die Aktivierung von GRüber die Aktivierung von GR tatsächlich tatsächlich den Prozess der den Prozess der GedächtniskonsolidierungGedächtniskonsolidierung, aber auch den Prozess , aber auch den Prozess der der AkquisitionAkquisition positiv beeinflussen. positiv beeinflussen.

In Humanstudien In Humanstudien waren dwaren die Untersuchungsdesigns meist so angelegt, ie Untersuchungsdesigns meist so angelegt, dass ein summarischer Einfluss auf alle drei Teilprozesse zusammen dass ein summarischer Einfluss auf alle drei Teilprozesse zusammen evaluiert wurde. evaluiert wurde.

KortikosteroideffekteKortikosteroideffekte II II

Untersuchungen zeigten, dass Kortisol nicht nur akut, sondern auch bei Untersuchungen zeigten, dass Kortisol nicht nur akut, sondern auch bei subchronischer Verabreichung über mehrere Tage subchronischer Verabreichung über mehrere Tage selektiv deklarative selektiv deklarative Gedächtnisleistungen verschlechtert Gedächtnisleistungen verschlechtert

Kortisol Kortisol übt übt seine negativen Effekte auf das deklarative Gedächtnis über die seine negativen Effekte auf das deklarative Gedächtnis über die Aktivierung von Rezeptoren im HippokampusAktivierung von Rezeptoren im Hippokampus aus. Die schädlichen Wirkungen aus. Die schädlichen Wirkungen des Kortisols auf das deklarative Gedächtnis werden dabei wahrscheinlich des Kortisols auf das deklarative Gedächtnis werden dabei wahrscheinlich über über GR vermitteltGR vermittelt, denn ähnliche Effekte wurden auch nach der , denn ähnliche Effekte wurden auch nach der Verabreichung selektiverer GR-Agonisten wie DEX oder Prednison beobachtet. Verabreichung selektiverer GR-Agonisten wie DEX oder Prednison beobachtet.

Diese Interpretation wird weiter unterstützt durch Befunde, dass Diese Interpretation wird weiter unterstützt durch Befunde, dass GR-AktivierungGR-Aktivierung, , im Gegensatz zu MR-Aktivierung, in hippokampalen CAi-Zellen die synaptische im Gegensatz zu MR-Aktivierung, in hippokampalen CAi-Zellen die synaptische Langzeitpotenzierung (»Langzeitpotenzierung (»long-term potentiation«, LTPlong-term potentiation«, LTP) ) inhibiertinhibiert. LTP gilt als der . LTP gilt als der fundamentale Mechanismus, der auf zellulärer Ebene Gedächtnisbildung fundamentale Mechanismus, der auf zellulärer Ebene Gedächtnisbildung innerhalb neuronaler Netzwerke vermittelt.innerhalb neuronaler Netzwerke vermittelt.

EEine ine erhöhte Glukokortikoidexpositionerhöhte Glukokortikoidexposition über längere Zeit kann über längere Zeit kann zur zur Atrophie Atrophie hippokampalerhippokampaler Dendriten bis hin zum Zelltod führen. Patienten mit Dendriten bis hin zum Zelltod führen. Patienten mit Erkrankungen wie Erkrankungen wie DepressionDepression und dem und dem Cushing-Syndrom,Cushing-Syndrom, die mit die mit Hyperkortisolismus einhergehen, sowohl spezifische Defizite des Hyperkortisolismus einhergehen, sowohl spezifische Defizite des deklarativen deklarativen GedächtnissesGedächtnisses als auch eine damit einhergehende Atrophie des Hippokampus als auch eine damit einhergehende Atrophie des Hippokampus aufweisen. Auch der aufweisen. Auch der normale Alterungsprozessnormale Alterungsprozess des Menschen ist allgemein des Menschen ist allgemein durch eine Disinhibition der HHN-Achse mit erhöhten Kortisolspiegeln durch eine Disinhibition der HHN-Achse mit erhöhten Kortisolspiegeln gekennzeichnet. gekennzeichnet. AAuch bei gesunden älteren Probanden Hyperkortisolismus uch bei gesunden älteren Probanden Hyperkortisolismus mit Störungen des deklarativen Gedächtnisses und hippokampaler Atrophie mit Störungen des deklarativen Gedächtnisses und hippokampaler Atrophie korreliert. korreliert.

Spezifische Kortikosteroideffekte in HumanstudienSpezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien I I

Es ist gut belegt, dass Es ist gut belegt, dass nächtlicher Schlafnächtlicher Schlaf die die KonsolidierungKonsolidierung zuvor zuvor gelernter Gedächtnisinhalte fördert. Bei bestimmten gelernter Gedächtnisinhalte fördert. Bei bestimmten Gedächtnisaufgaben findet eine Konsolidierung ohne Schlaf Gedächtnisaufgaben findet eine Konsolidierung ohne Schlaf überhaupt nicht statt. Dabei profitiert überhaupt nicht statt. Dabei profitiert die Konsolidierung deklarativerdie Konsolidierung deklarativer (aber nicht non deklarativer) (aber nicht non deklarativer) GedächtnisinhalteGedächtnisinhalte besonders vom besonders vom Tiefschlafreichen SchlafTiefschlafreichen Schlaf der ersten Nachthälfte. Interessanterweise ist der ersten Nachthälfte. Interessanterweise ist der frühe Nachtschlaf durch eine stark der frühe Nachtschlaf durch eine stark herabgesetzte Aktivität der herabgesetzte Aktivität der HHN-AchseHHN-Achse und entsprechend minimale Kortisolspiegel und entsprechend minimale Kortisolspiegel gekennzeichnet. Er repräsentiert somit physiologisch eine besonders gekennzeichnet. Er repräsentiert somit physiologisch eine besonders stressfreie Situation. stressfreie Situation.

Der Der niedrige Kortisolspiegelniedrige Kortisolspiegel stellt dabei offenbar eine notwendige stellt dabei offenbar eine notwendige Voraussetzung für den positiven Effekt des frühen Schlafes auf die Voraussetzung für den positiven Effekt des frühen Schlafes auf die deklarative Gedächtniskonsolidierung dar, denn die deklarative deklarative Gedächtniskonsolidierung dar, denn die deklarative Gedächtnisbildung im frühen Schlaf kann durch eine Infusion Gedächtnisbildung im frühen Schlaf kann durch eine Infusion moderater Mengen von Kortisol während dieses Schlafintervalls moderater Mengen von Kortisol während dieses Schlafintervalls vollständig blockiert werdenvollständig blockiert werden. . Diese Diese BlockadeBlockade wird wahrscheinlich wird wahrscheinlich durch die durch die Aktivierung von GRAktivierung von GR vermittelt, da die Verabreichung von vermittelt, da die Verabreichung von DEX ganz ähnliche negative Wirkungen auf den DEX ganz ähnliche negative Wirkungen auf den Konsolidierungsprozess hervorrief Konsolidierungsprozess hervorrief

Eine Untersuchung von de Quervain et al. (2000) wies darüber hinaus eine Eine Untersuchung von de Quervain et al. (2000) wies darüber hinaus eine Beeinträchtigung des Beeinträchtigung des GedächtnisabrufsGedächtnisabrufs durch Kortikosteroide nach. durch Kortikosteroide nach.

Spezifische Kortikosteroideffekte in HumanstudienSpezifische Kortikosteroideffekte in Humanstudien II II

Ergebnisse anderer Humanstudien weisen auf Ergebnisse anderer Humanstudien weisen auf beeinträchtigende Einflüsse von Kortisol auch auf beeinträchtigende Einflüsse von Kortisol auch auf Funktionen desFunktionen des Arbeitsgedächtnisses Arbeitsgedächtnisses hin hin.. Da solche Da solche kurzfristigen Arbeitsgedächtnisfunktionen die aktuelle kurzfristigen Arbeitsgedächtnisfunktionen die aktuelle AufnahmekapazitätAufnahmekapazität während der Enkodierung des während der Enkodierung des Materials widerspiegeln, muss davon ausgegangen Materials widerspiegeln, muss davon ausgegangen werden, dass sie auch werden, dass sie auch die Akquisitiondie Akquisition langfristig zu langfristig zu behaltender Gedächtnisinhalte beeinflussen. behaltender Gedächtnisinhalte beeinflussen.

Da Arbeitsgedächtnisfunktionen insbesondere durch Da Arbeitsgedächtnisfunktionen insbesondere durch präfrontale Kortexstrukturenpräfrontale Kortexstrukturen vermittelt werden, deuten vermittelt werden, deuten diese Studien darauf hin, dass diese Strukturen diese Studien darauf hin, dass diese Strukturen neben dem neben dem HippokampusHippokampus ein direktes Ziel gedächtnisrelevanter ein direktes Ziel gedächtnisrelevanter Glukokortikoidwirkungen sein könnten. In der Tat weist der Glukokortikoidwirkungen sein könnten. In der Tat weist der präfrontale Kortex von Primaten präfrontale Kortex von Primaten eine hohe Dichte von GReine hohe Dichte von GR auf. Zudem scheint der präfrontale Kortex ähnlich wie der auf. Zudem scheint der präfrontale Kortex ähnlich wie der Hippokampus Feedback-Wirkungen von Glukokortikoiden Hippokampus Feedback-Wirkungen von Glukokortikoiden auf die HHN-Aktivität zu vermittelnauf die HHN-Aktivität zu vermitteln

Differenzielle WirkungDifferenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf emotionale von Kortikosteroiden auf emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhaltevs. neutrale Gedächtnisinhalte I I

Der Der emotionale Gehaltemotionale Gehalt des Lernmaterials scheint allerdings den Einfluss des Lernmaterials scheint allerdings den Einfluss von Glukokortikoiden auf die Gedächtnisbildung entscheidend zu von Glukokortikoiden auf die Gedächtnisbildung entscheidend zu modulierenmodulieren. In Humanstudien wurden bisher üblicherweise nur . In Humanstudien wurden bisher üblicherweise nur neuropsychologische Standard-Gedächtnisaufgaben mit emotional neuropsychologische Standard-Gedächtnisaufgaben mit emotional neutralem Lernmaterial verwendetneutralem Lernmaterial verwendet. .

Buchanan u. LovalloBuchanan u. Lovallo (2001) untersuchten in einer neueren Studie (2001) untersuchten in einer neueren Studie erstmals auch Kortikosteroidwirkungen auf die deklarative erstmals auch Kortikosteroidwirkungen auf die deklarative Gedächtnisbildung für Gedächtnisbildung für emotional erregendes Materialemotional erregendes Material und fanden und fanden dabei einen dabei einen gedächtnisfördernden Kortikosteroideffektgedächtnisfördernden Kortikosteroideffekt für dieses für dieses Material. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die Emotionalität des Material. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die Emotionalität des Lernmaterials ein wichtiger Faktor ist, der bestimmt, in welche Lernmaterials ein wichtiger Faktor ist, der bestimmt, in welche Richtung Kortikosteroide aufRichtung Kortikosteroide auf die Gedächtnisbildung wirken. die Gedächtnisbildung wirken. Positive Positive EffekteEffekte sind demnach nur bei der Verwendung von sind demnach nur bei der Verwendung von emotional emotional erregendem Materialerregendem Material zu erwarten, negative dagegen zu erwarten, negative dagegen bei der bei der Verwendung neutralen Lernmaterials. Verwendung neutralen Lernmaterials.

Diese Differenzierung könnte auf der Diese Differenzierung könnte auf der spezifischen Beteiligung der spezifischen Beteiligung der AmygdalaAmygdala an emotionalen Lernprozessen beruhen, über die auch an emotionalen Lernprozessen beruhen, über die auch hippokampal vermittelte Gedächtnisprozesse moduliert werdenhippokampal vermittelte Gedächtnisprozesse moduliert werden. . Kortikosteroidrezeptoren kommen auch in der Amygdala in hoher Kortikosteroidrezeptoren kommen auch in der Amygdala in hoher Dichte vor. Für die Verbesserung emotionaler Gedächtnisleistungen Dichte vor. Für die Verbesserung emotionaler Gedächtnisleistungen unter Kortisoleinfluss könnten insbesondere unter Kortisoleinfluss könnten insbesondere GR im Nucleus GR im Nucleus basolateralis der Amygdalabasolateralis der Amygdala eine wesentliche Rolle spielen eine wesentliche Rolle spielen..

Differenzielle WirkungDifferenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf von Kortikosteroiden auf emotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalteemotionale vs. neutrale Gedächtnisinhalte II II

Das Experiment von Buchanan u. Lovallo weist auch auf einen möglichen Das Experiment von Buchanan u. Lovallo weist auch auf einen möglichen Erklärungsansatz für den offenkundigen Erklärungsansatz für den offenkundigen WiderspruchWiderspruch zwischen den zwischen den bisherigen human- und tierexperimentellen Studien hin. bisherigen human- und tierexperimentellen Studien hin.

EEieienne Studie, in der die Wirkungen von e Studie, in der die Wirkungen von frühemfrühem und und spätem Nachtschlafspätem Nachtschlaf verglichen wurden, zeigte, dass die Gedächtniskonsolidierung für verglichen wurden, zeigte, dass die Gedächtniskonsolidierung für emotionale Texteemotionale Texte signifikant stärker vom späten, signifikant stärker vom späten, REM-schlafreichen REM-schlafreichen Schlaf profitierte als die Konsolidierung neutraler Texte. Früher Schlaf Schlaf profitierte als die Konsolidierung neutraler Texte. Früher Schlaf hatte dagegen keinen differenziellen Effekt auf die Konsolidierung von hatte dagegen keinen differenziellen Effekt auf die Konsolidierung von neutralem und emotional erregendem Material. neutralem und emotional erregendem Material.

Der Der späte Schlafspäte Schlaf zeichnet sich zeichnet sich gegenüber dem frühen Schlaf durch einen gegenüber dem frühen Schlaf durch einen starken Anstieg der Kortisolkonzentrationenstarken Anstieg der Kortisolkonzentrationen aus. Das Vorherrschen aus. Das Vorherrschen hoher Kortisolkonzentrationen könnte daher eine begünstigende oder hoher Kortisolkonzentrationen könnte daher eine begünstigende oder sogar notwendige Rahmenbedingung für den positiven Effekt des sogar notwendige Rahmenbedingung für den positiven Effekt des späten Schlafes speziell auf die emotionale Gedächtniskonsolidierung späten Schlafes speziell auf die emotionale Gedächtniskonsolidierung darstellen.darstellen.

Gedächtniseffekte von ACTH und CRHGedächtniseffekte von ACTH und CRH I I

Aufmerksamkeit im Sinne der Aufmerksamkeit im Sinne der Bereitstellung kognitiver RessourcenBereitstellung kognitiver Ressourcen für für die Verarbeitung äußerer oder innerer Stimuli hat zwar einen die Verarbeitung äußerer oder innerer Stimuli hat zwar einen bedeutenden Einfluss auf Prozesse der Gedächtnisbildung, da sie bedeutenden Einfluss auf Prozesse der Gedächtnisbildung, da sie auch die Tiefe der Enkodierung im Rahmen der Akquisition von auch die Tiefe der Enkodierung im Rahmen der Akquisition von Gedächtnisinhalten mitbestimmt. Gedächtnisinhalten mitbestimmt.

In neuroendokrinologischen Studien wurden sowohl hormonelle In neuroendokrinologischen Studien wurden sowohl hormonelle Wirkungen auf die Wirkungen auf die Aufmerksamkeitskapazität und ihre Aufmerksamkeitskapazität und ihre Aufrechterhaltung über die ZeitAufrechterhaltung über die Zeit (Vigilanz) als auch Wirkungen auf die (Vigilanz) als auch Wirkungen auf die Selektivität Selektivität der Aufmerksamkeit untersucht.der Aufmerksamkeit untersucht.

EsEs wurde versucht, vergleichbare Effekte von ACTH bzw. seiner wurde versucht, vergleichbare Effekte von ACTH bzw. seiner verhaltenswirksamen Fragmente ACTH4verhaltenswirksamen Fragmente ACTH4--10 und ACTH410 und ACTH4--9 auch beim 9 auch beim Menschen nachzuweisen. Die Ergebnisse dieser Studien sprechen Menschen nachzuweisen. Die Ergebnisse dieser Studien sprechen insgesamt für einen primären Einfluss des Peptids auf die insgesamt für einen primären Einfluss des Peptids auf die Aufmerksamkeit, insbesondere auf den Aspekt der Aufmerksamkeit, insbesondere auf den Aspekt der Selektivität der Selektivität der AufmerksamkeitAufmerksamkeit.Untersuchungen, die Wirkungen unter Bedingungen .Untersuchungen, die Wirkungen unter Bedingungen »selektiver« und »geteilter« Aufmerksamkeit verglichen, führten zu »selektiver« und »geteilter« Aufmerksamkeit verglichen, führten zu dem Schluss, dass ACTH-verwandte Peptide eine dem Schluss, dass ACTH-verwandte Peptide eine Erweiterung des Erweiterung des AufmerksamkeitsfokusAufmerksamkeitsfokus im Sinne einer erhöhten Bereitstellung im Sinne einer erhöhten Bereitstellung kognitiver Ressourcen kognitiver Ressourcen auch für aufgabenirrelevante Stimuliauch für aufgabenirrelevante Stimuli bewirken. bewirken.

Gedächtniseffekte von ACTH und CRHGedächtniseffekte von ACTH und CRH I I

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ACTH bzw. die Zusammenfassend ist festzuhalten, dass ACTH bzw. die verhaltenswirksamen Fragmente dieses Peptids den Modus kognitiver verhaltenswirksamen Fragmente dieses Peptids den Modus kognitiver Verarbeitung kurzzeitig und dosisabhängig im Sinne einer Verarbeitung kurzzeitig und dosisabhängig im Sinne einer Defokussierung oder AufmerksamkeitserweiterungDefokussierung oder Aufmerksamkeitserweiterung verändern. Dieser verändern. Dieser Effekt wird natürlicherweise wahrscheinlich über ein »hirneigenes« Effekt wird natürlicherweise wahrscheinlich über ein »hirneigenes« System vermittelt, das vom Nucleus arcuatus des Hypothalamus System vermittelt, das vom Nucleus arcuatus des Hypothalamus ausgeht. Welche Rezeptoren für dieseausgeht. Welche Rezeptoren für diese W Wirkungen der ACTH-irkungen der ACTH-verwandten Peptide auf Aufmerksamkeitsprozesse verantwortlich verwandten Peptide auf Aufmerksamkeitsprozesse verantwortlich sind, ist allerdings bisher nicht bekannt.sind, ist allerdings bisher nicht bekannt.

CRH CRH scheintscheint keinen Einfluss keinen Einfluss auf Aufmerksamkeitsfunktionen auszuüben. auf Aufmerksamkeitsfunktionen auszuüben.

Auch Auch KortisolKortisol hatte in den meisten Fällen keine Wirkung auf spezifische hatte in den meisten Fällen keine Wirkung auf spezifische Verhaltensmaße der AufmerksamkeitVerhaltensmaße der Aufmerksamkeit..Jedoch wurden in mehreren Jedoch wurden in mehreren Studien elektrophysiologisch messbare Kortisoleffekte auf Studien elektrophysiologisch messbare Kortisoleffekte auf automatisierte Aufmerksamkeitsfunktionen im frühen Zeitbereich der automatisierte Aufmerksamkeitsfunktionen im frühen Zeitbereich der Reizverarbeitung gefundenReizverarbeitung gefunden.. Kortisol bewirkte eine Kortisol bewirkte eine AbnahmeAbnahme der der »»Mismatch NegativityMismatch Negativity« (MMN), einer EKP-Komponente, die die « (MMN), einer EKP-Komponente, die die automatisierte Verarbeitung eines Reizwechsels (»mismatch«) anzeigt. automatisierte Verarbeitung eines Reizwechsels (»mismatch«) anzeigt. Es scheint, dass diese Wirkungen auf die frühen, exogenen EKP-Es scheint, dass diese Wirkungen auf die frühen, exogenen EKP-Komponenten stark durch die Komponenten stark durch die zirkadiane Rhythmikzirkadiane Rhythmik der HHN-Aktivität der HHN-Aktivität moduliert werden und moduliert werden und unspezifische Effekteunspezifische Effekte auf die Stimulusinduzierte auf die Stimulusinduzierte kortikale Erregbarkeit widerspiegeln.kortikale Erregbarkeit widerspiegeln.

CRH vs. Kortisol, Angst und DepressionCRH vs. Kortisol, Angst und Depression I I

Stress Stress stellt eine psychische Belastungssituation dar, die eine stellt eine psychische Belastungssituation dar, die eine systematische Regulation der emotionalen Funktionen und der systematische Regulation der emotionalen Funktionen und der Stimmung erfordert. Stimmung erfordert.

AlsAls Emotion Emotion im engeren Sinne bezeichnet man eine spezifische, im engeren Sinne bezeichnet man eine spezifische, unmittelbar durch eine bestimmte Reizsituation ausgelöste unmittelbar durch eine bestimmte Reizsituation ausgelöste Gefühlsreaktion, die sich auf drei Reaktionsebenen manifestiert:Gefühlsreaktion, die sich auf drei Reaktionsebenen manifestiert: Motorik,Motorik, Physiologie undPhysiologie und subjektives Erleben.subjektives Erleben.

StimmungenStimmungen stellen dagegen eher länger andauernde Gefühlslagen dar, stellen dagegen eher länger andauernde Gefühlslagen dar, die bestimmte emotionale Reaktionsmuster prädisponieren. die bestimmte emotionale Reaktionsmuster prädisponieren.

Da bestimmte affektive Erkrankungen wie die Da bestimmte affektive Erkrankungen wie die DepressionDepression und manche und manche AngststörungenAngststörungen mit einer mit einer erhöhten Aktivität der HHN-Achseerhöhten Aktivität der HHN-Achse einhergehen, ist die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen einhergehen, ist die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen den Hormonen des HHN-Systems und emotionalen Funktionen bzw. den Hormonen des HHN-Systems und emotionalen Funktionen bzw. Stimmungen insbesondere aus der Stimmungen insbesondere aus der klinischen Perspektiveklinischen Perspektive von von Interesse.Interesse.

Eine herausragende Bedeutsamkeit im Bereich der emotionalen Eine herausragende Bedeutsamkeit im Bereich der emotionalen Funktionen scheint dem Funktionen scheint dem CRHCRH zuzukommen. Allerdings lässt sich im zuzukommen. Allerdings lässt sich im Humanbereich die Rolle dieses Peptids nicht klar von den durch Humanbereich die Rolle dieses Peptids nicht klar von den durch Kortikosteroide vermittelten Wirkungen abgrenzen. In zahlreichen Kortikosteroide vermittelten Wirkungen abgrenzen. In zahlreichen Tierversuchen wurde in verschiedenen experimentellen Paradigmen Tierversuchen wurde in verschiedenen experimentellen Paradigmen ein ein anxiogener Effektanxiogener Effekt des CRH aufgezeigt. Die anxiogenen des CRH aufgezeigt. Die anxiogenen Wirkungen werden höchstwahrscheinlich über den CRH^Rezeptor Wirkungen werden höchstwahrscheinlich über den CRH^Rezeptor vermittelt, vermittelt,

CRH vs. Kortisol, Angst und DepressionCRH vs. Kortisol, Angst und Depression II II

In HumanstudienIn Humanstudien Im Gegensatz zu den eindeutigen tierexperimentellen Befunden Im Gegensatz zu den eindeutigen tierexperimentellen Befunden hatte die Gabe von CRH in derartigen Untersuchungen hatte die Gabe von CRH in derartigen Untersuchungen keine nachweisbaren keine nachweisbaren anxiogenen oder sonstigen Wirkungenanxiogenen oder sonstigen Wirkungen auf die emotionale Befindlichkeit Auch auf die emotionale Befindlichkeit Auch die Gabe von ACTH zeigte in den Humanstudien nur schwache Wirkungen auf die Gabe von ACTH zeigte in den Humanstudien nur schwache Wirkungen auf die Stimmung, die am ehesten als leicht aktivierend zu interpretieren sinddie Stimmung, die am ehesten als leicht aktivierend zu interpretieren sind..

Ausgeprägter waren dagegen die Effekte von Glukokortikoiden.Ausgeprägter waren dagegen die Effekte von Glukokortikoiden. Akute Akute

Kortisolgaben erhöhten die subjektiv wahrgenommene Aktiviertheit und Kortisolgaben erhöhten die subjektiv wahrgenommene Aktiviertheit und Konzentration und reduzierten die MüdigkeitKonzentration und reduzierten die Müdigkeit.. Analoge kurzfristig aktivierende Analoge kurzfristig aktivierende Effekte hatte DEX, während nach Effekte hatte DEX, während nach längerfristiger Verabreichunglängerfristiger Verabreichung dieses dieses Glukokortikoids über mehrere Tage Glukokortikoids über mehrere Tage negative Stimmungsveränderungen negative Stimmungsveränderungen (Zunahme von Ärger und Traurigkeit(Zunahme von Ärger und Traurigkeit) auftraten) auftraten.. Da DEX ebenso wie Prednison Da DEX ebenso wie Prednison relativ relativ selektiv GR aktiviertselektiv GR aktiviert, scheint die festgestellte langfristig dysphorische , scheint die festgestellte langfristig dysphorische Wirksamkeit über diesen Rezeptortyp vermittelt zu sein, möglicherweise durch Wirksamkeit über diesen Rezeptortyp vermittelt zu sein, möglicherweise durch eine eine Down-RegulationDown-Regulation dieser Rezeptoren. dieser Rezeptoren.

Die langfristig dysphorische Wirkung von Glukokortikoiden wird auch Die langfristig dysphorische Wirkung von Glukokortikoiden wird auch im im klinischen Bereichklinischen Bereich deutlich dadurch, dass Patienten, die längere Zeit mit deutlich dadurch, dass Patienten, die längere Zeit mit Glukokortikoiden behandelt werden, teilweise mit erheblichen emotionalen Glukokortikoiden behandelt werden, teilweise mit erheblichen emotionalen Störungen auf die Behandlung reagieren, ein Syndrom, das in seiner Störungen auf die Behandlung reagieren, ein Syndrom, das in seiner schwersten Ausprägung als »schwersten Ausprägung als »Steroid-Psychose«Steroid-Psychose« bekannt ist bekannt ist..

EEine neuere Studie deutet allerdings darauf hin, dass Kortikosteroide ine neuere Studie deutet allerdings darauf hin, dass Kortikosteroide auch auch kurzfristigkurzfristig eine negative Stimmung induzieren können. eine negative Stimmung induzieren können.

CRH vs. Kortisol, Angst und DepressionCRH vs. Kortisol, Angst und Depression III III

Diskrepanzen zeigen sich in der gegenwärtigen Befundlage zur Depression. Die Diskrepanzen zeigen sich in der gegenwärtigen Befundlage zur Depression. Die für für Depression typische HyperaktivitätDepression typische Hyperaktivität der der HHN-AchseHHN-Achse bezieht sich sowohl auf bezieht sich sowohl auf CRH als auch auf Kortisol.CRH als auch auf Kortisol.

Bei Patienten mit Bei Patienten mit DepressionenDepressionen sind sind erhöhte CRH-Konzentrationenerhöhte CRH-Konzentrationen in der in der Zerebrospinalflüssigkeit festgestellt worden. Diese normalisieren sich im Zuge Zerebrospinalflüssigkeit festgestellt worden. Diese normalisieren sich im Zuge der therapiebedingten Besserung der Symptomatikder therapiebedingten Besserung der Symptomatik. . Auch bei Patienten mit Auch bei Patienten mit bestimmten bestimmten Angststörungen Angststörungen wurden erhöhte Konzentrationen von CRH in der wurden erhöhte Konzentrationen von CRH in der Zerebrospinalflüssigkeit gefundenZerebrospinalflüssigkeit gefunden..

InsgesamtInsgesamt gaben derartige Befunde Anlass zu dergaben derartige Befunde Anlass zu der Hypothese Hypothese, dass die , dass die Hyperaktivität der HHN-Achse und der daraus resultierende Hyperaktivität der HHN-Achse und der daraus resultierende Hyperkortisolismus auf eine Hyperkortisolismus auf eine Überaktivität hypothalamischer CRH-NeuroneÜberaktivität hypothalamischer CRH-Neurone zurückzuführen sind, weshalb die Behandlung dieser Patienten mit CRH-zurückzuführen sind, weshalb die Behandlung dieser Patienten mit CRH-Antagonisten vorgeschlagen wurde.Antagonisten vorgeschlagen wurde.

Die erhöhte CRH-Aktivität könnte aber auch Folge einer Die erhöhte CRH-Aktivität könnte aber auch Folge einer reduzierten Feedback-reduzierten Feedback-HemmungHemmung durch Glukokortikoide sein . durch Glukokortikoide sein . DDepressive Erkrankungen sind primär epressive Erkrankungen sind primär durch ein ineffizientes GR-Feedback charakterisiert. So gilt als wichtiges durch ein ineffizientes GR-Feedback charakterisiert. So gilt als wichtiges endokrines Symptom der Depression die endokrines Symptom der Depression die verminderte Supprimierbarkeitverminderte Supprimierbarkeit der der morgendlichen Kortisolfreisetzung durch Dexamethason (morgendlichen Kortisolfreisetzung durch Dexamethason (Dexamethason-Dexamethason-SuppressionstestSuppressionstest). Bei erfolgreicher antidepressiver Behandlung normalisiert ). Bei erfolgreicher antidepressiver Behandlung normalisiert sich auch die Supprimierbarkeit der Kortisolfreisetzung.sich auch die Supprimierbarkeit der Kortisolfreisetzung.

Vermutet wurde auch, dass die klinisch relevanten Wirkungen klassischer Vermutet wurde auch, dass die klinisch relevanten Wirkungen klassischer Antidepressiva über eine Antidepressiva über eine Verstärkung der GR-ExpressionVerstärkung der GR-Expression vermittelt werden. vermittelt werden. Allerdings zeigten sich positive Behandlungseffekte teilweise auch bei Allerdings zeigten sich positive Behandlungseffekte teilweise auch bei antiglukokortikoider Medikationantiglukokortikoider Medikation, wodurch negatives Feedback auf CRH , wodurch negatives Feedback auf CRH reduziert wirdreduziert wird..