NovoSeven Struktur, Pharmakologie, Wirkungsweise, Anwendung .Monroe DM et al. A possible mechanism

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  • Factsheet II

    NovoSeven®: Struktur, Pharmakologie,

    Wirkungsweise, Anwendung

  • 2

    Struktur von NovoSeven® Der physiologisch im menschlichen Organismus vorkommende Faktor VII hat die

    Struktur eines aus 406 Aminosäuren zusammengesetzten Polypeptids.1-2 Die bereits 1986 durchgeführte Kristallstrukturanalyse zeigt eine leichte und eine

    schwere Kette (Abb. 2). In der schweren Kette befindet sich das aktive katalytische

    Zentrum. Die leichte Kette enthält die für die Signaltransduktion wichtige EGF-

    Domäne sowie die ebenfalls für die Signalübertragung wichtige Gla-Domäne. Hier

    befindet sich auch der Bindungsort für Kalziumionen.

    Abb. 1: Sekundärstruktur des humanen Gerinnungsfaktors VII. Quelle: Hagen FS et al. Character- ization of a cDNA coding for human factor VII. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83 (8): 2412-2416. Persson E et al. Recombinant coagulation factor VIIa - from molecular to clinical aspects of a versatile haemostatic agent. Thromb Res 2009 Dec 16. [Epub ahead of print].

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    Abb. 2: Tertiärstruktur des humanen Gerinnungsfaktors VII. Quelle: Persson E et al. Recombinant coagulation factor VIIa - from molecular to clinical aspects of a versatile haemostatic agent. Thromb Res 2009 Dec 16. [Epub ahead of print].

    Nach Isolation des Gens, das im menschlichen Genom für den Gerinnungsfaktor VII

    (FVII) kodiert, war es möglich, dieses Gen in Säugetierzellen zu übertragen (mit der

    DNA der Zelle zu „rekombinieren“), die dadurch befähigt wurden, Faktor VII human-

    identisch zu produzieren. Der biofermentativ gewonnene (rekombinante), aktivierte

    Faktor VII (rFVIIa, NovoSeven®) ist mit dem im Plasma des Menschen

    vorkommenden physiologischen, aktivierten Faktor VII identisch. Dies trifft nach den

    Untersuchungen von Lund-Hansen3 und Thim4 für folgende Parameter zu:

    • Aminosäuresequenz,

    • Aminosäurezusammensetzung,

    • Gamma-Carboxylierung,

    • Peptidstruktur,

    • Biologische Aktivität und abgeschwächt auch für die Zusammensetzung der

    Kohlenhydratseitenkette3-4

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    Pharmakokinetik von NovoSeven® bei Patienten mit Hemmkörper- Hämophilie Die Pharmakokinetik von NovoSeven® wurde unter Verwendung des Faktor VII-

    Gerinnungs-Assays bei 12 pädiatrischen (2 - 12 Jahre) und 5 erwachsenen Patienten

    ohne akute Blutung untersucht.5-6 Für die untersuchten Dosen von 90 und 180 µg

    pro kg Körpergewicht (KG) wurde Dosisproportionalität bei Kindern nachgewiesen.

    Dies stimmt mit früheren Ergebnissen zu niedrigeren Dosen (17,5 - 70 µg/kg KG

    rFVIIa) überein.7 Die Clearance scheint mit dem Alter zusammenzuhängen, denn bei

    pädiatrischen Patienten war die mittlere Clearance höher als bei erwachsenen

    Patienten (78 verglichen mit 53 ml/kg/h), wogegen in beiden Gruppen eine mittlere

    terminale Halbwertszeit von 2,3 Stunden bestimmt wurde. Das mittlere

    Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 196 ml/kg bei pädiatrischen Patienten

    verglichen mit 159 ml/kg bei Erwachsenen.5-6

    Bioäquivalenz raumtemperaturstabiles NovoSeven® und

    Vorgängerformulierung

    Die randomisierte Doppelblind-Studie von Bysted et al. (2007)8 diente dem Nachweis

    der Bioäquivalenz des neuen, bis zu 25° C raumtemperaturstabilen rFVIIa (VII25) mit

    dem zuvor vertriebenen rFVIIa. Die weiteren Untersuchungsziele umfassten die

    kurzfristige Sicherheit und Verträglichkeit des neuen Produkts sowie die

    pharmakokinetischen Daten beider rFVIIa-Formulierungen von 22 Probanden, die

    beide Prüfpräparate erhalten hatten.

    Die Studie belegte die Bioäquivalenz des bisherigen rekombinanten FVIIa und der

    bis zu 25° C raumtemperaturstabilen Formulierung von rFVIIa. Alle

    pharmakokinetischen Parameter für rFVIIa und VII25 lagen im vordefinierten

    Bioäquivalenzbereich (0,80 bis 1,25). Bei allen Probanden stieg die Aktivitätskurve

    innerhalb von 5–10 Minuten nach Injektion von rFVIIa oder VII25 auf ein Maximum

    an und beide Kurven zeigten einen ähnlichen Verlauf beim Abfall der FVIIa-Aktivität.

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    (Abb. 3). Das rFVIIa-Aktivitätsprofil blieb auch in der raumtemperaturstabilen

    Formulierung erhalten, die raumtemperaturstabile Formulierung erwies sich als gut

    verträglich und ebenso sicher wie die Vorgängerformulierung.

    Abb. 3. Zeitlicher Verlauf der durchschnittlichen FVIIa-Plasmaaktivität nach i.v. Bolusinjektion von je 90 µg/kg KG rFVIIa und VII25. Quelle: Bysted BV et al. Haemophilia 2007; 13 (5): 527–532.

    Wirkungsweise von NovoSeven®

    Die Wirkungsweise von NovoSeven® erklärt sich aus seiner Funktion als naturidentischer humaner Blutgerinnungsfaktor. Dieser wirkt direkt auf das

    hämostatische System.

    Man unterscheidet im Allgemeinen zwischen drei Stadien der Blutgerinnung:

    1. Die primäre Hämostase, in der es nach Verletzungen zunächst zu einer

    Vasokonstriktion (Gefäßverengung) kommt. Darauf folgt innerhalb weniger Sekunden

    eine Adhäsion (Anlagerung) der Blutplättchen (Thrombozyten) an die verletzte

    Gefäßwand und innerhalb von Minuten deren Aggregation (Zusammenballung).9-10

    2. Die sekundäre Hämostase umfasst die Aktivierung von Gerinnungsfaktoren, die ebenfalls nach wenigen Sekunden eintritt. Während der folgenden Minuten werden

  • 6

    Fibrinfäden gebildet, welche durch Quervernetzung in einer stabilen netzartigen

    Struktur einen stabilen Wundverschluss bilden.9-11

    3. Die Fibrinolyse wird innerhalb von Minuten aktiviert. Zur Auflösung des Gerinnsels

    kommt es binnen einiger Stunden.9

    Damit das hämostatische System funktionieren kann, müssen verschiedene

    Komponenten zusammenwirken: Dazu zählen sowohl die Endothelzellen, das

    subendotheliale Gewebe und die glatte Muskulatur in der Gefäßwand als auch die

    Thrombozyten und plasmatischen Gerinnungsfaktoren im Blut (zu denen auch Faktor

    VII gehört, der sich immer zu einem Anteil von etwa 1% in seiner aktivierten Form

    [FVIIa] im Blut nachweisen lässt). Darüber hinaus sind auch körpereigene

    fibrinolytische, also gerinnselauflösende Proteine beteiligt.9

    Die sekundäre Hämostase, deren Verständnis einen Einblick in die Wirkungsweise von NovoSeven® erlaubt, umfasst eine Reihe von Interaktionen zwischen den

    Gerinnungsfaktoren. Sie findet auf der Oberfläche von Gewebethromboplastin (TF =

    Tissue Factor)-tragenden Zellen im Subendothel sowie auf der Oberfläche von

    aktivierten Thrombozyten statt. Diese Interaktionen führen zur Bildung großer

    Thrombinmengen („Thrombin-Burst“) und schließlich zu einem stabilen

    Fibringerinnsel an der verletzten Gefäßwand, wodurch eine Blutstillung erreicht wird.

    Im „zellbasierten Modell“ der Blutgerinnung läuft diese in drei sich überschneidenden

    Phasen ab: Initiationsphase, Amplifikationsphase und Propagationsphase.2

    In der Initiationsphase kommt an der verletzten Gefäßwand der TF mit dem endogenen Faktor VII und Faktor VIIa aus dem zirkulierenden Blut in Kontakt. Es

    bildet sich ein Komplex aus TF und Faktor VIIa, der die Gerinnung initiiert (Abb. 4).

    Dieser Komplex aktiviert seinerseits auf der Oberfläche TF-tragender Zellen Faktor

    IX zu IXa und Faktor X zu Xa. Letztere Umwandlung kann durch Faktor VIIa auch

    direkt induziert werden. Faktor Va aus dem zirkulierenden Blut und Faktor Xa bilden

    am Ort der Gefäßverletzung einen Komplex.10-11

  • 7

    Abb. 4: Schematische Darstellung des Gerinnungssystems. Quelle: Hoffman M, Monroe DM. A cell- based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85 (6): 958–965.

    Während der Amplifikationsphase führt der Xa/Va-Komplex zur Umwandlung geringer Mengen von Prothrombin in Thrombin. Thrombin aktiviert wiederum u. a. die

    Faktoren V, VIII und die Thrombozyten. Die Faktoren Va, VIIIa und IXa lagern sich

    an die Oberfläche aktivierter Thrombozyten an.10-11,13

    Dieser Vorgang leitet zur Propagationsphase über. Dabei kommt es gleichzeitig zur Veränderung der Form thrombinaktivierter Thrombozyten und der Exprimierung von

    negativ geladenen Phospholipiden, an denen sich der Komplex der Faktoren

    VIIIa/IXa anlagert, was zur Aktivierung von Faktor X führt. Der Faktor Xa/Va-Komplex

    katalysiert nun die rasche Umwandlung großer Mengen von Prothrombin in

    Thrombin, was zum sog. Thrombin-Burst führt. Hierdurch wird Fibrinogen in Fibrin

    umgewandelt, und der fibrinstabilisierende Faktor XIII aktiviert. Das Ausmaß der

    Thrombinbildung bestimmt schließlich die Stabilität des Fibringerinnsels und damit

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    die Effektivität der Blutstillung.14 In pharmakologischer Dosis vermag rFVIIa

    (NovoSeven®) auch direkt die Umwandlung von Faktor X zu Faktor Xa auf der

    Oberfläche lokal gebundener Thrombozyten zu bewirken.15 Das geschieht auch

    dann, wenn die Faktoren VIII oder IX nicht verfügbar sind, wie z. B. bei Vorliegen

    einer Hämophilie A oder Hämophilie B.16 Sobald Faktor X durch rFVIIa aktiviert wird,

    führt er, wie oben beschrieben, im Komplex mit seinem Kofaktor Va zur Bildung

    großer Mengen Thrombin, welches Fibrin aktiviert und zur Bildu