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Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren

Stefan Lange

Stellvertretender Institutsleiter

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 2

Intro

Individualisierte Medizin

Personalisierte Medizin

Stratifizierte Medizin

Theragnostics

Companion Diagnostics

Genomics

Metabolomics

Proteomics

Biomarker

Targeted Therapies


Nuklearmedizin 2010; 49: 6-12

"Das IQWiG verknüpft nun diagnostische Methode und therapeutischen Ansatz zum Nachweis eines Patienten-relevanten Nutzens, was Stufe 5 nach Fryback und Thurnbury entspricht.” Dieses Vorgehen wird grundsätzlich abgelehnt. Die Forderung nach randomisierten Outcome-Studien für das diagnostische Verfahren PET ist praxisfern und wird von der DGN abgelehnt.

Sichtweisen


Level 2: Diagnostische Genauigkeit (Trennschärfe, Prädiktion)

Level 3: Einfluss auf Differenzialdiagnose

Level 1: Technische Effektivität (z.B. analytische Sensitivität, Wiederholbarkeit)

Level 4: Einfluss auf therapeutische Entscheidungen / auf das Management

Level 5: Direkter patientenrelevanter Nutzen

Level 6: Einfluss auf sozial-gesellschaftlicher Ebene

Fryback DG, Thornbury JR: The efficacy of diagnostic imaging. Med Decis Making 1991; 11:88-94

1991!


Nuklearmedizin 2010; 49: 6-12

"Das IQWiG verknüpft nun diagnostische Methode und therapeutischen Ansatz zum Nachweis eines Patienten-relevanten Nutzens, was Stufe 5 nach Fryback und Thurnbury entspricht. Dieses Vorgehen wird grundsätzlich abgelehnt. Die Forderung nach randomisierten Outcome-Studien für das diagnostische Verfahren PET ist praxisfern und wird von der DGN abgelehnt."

Sichtweisen


‘Increased understanding of the cellular and molecular biology of cancer has revealed that cancer is not one disease but rather many diseases which are differentiated not only by their underlying molecular etiology, but also by natural disease course, as well as response to therapeutic interventions.’

Paradigmenwechsel


Paradigmenwechsel

Diagnostische Genauigkeit Patienten-relevante Endpunkte vs.

‘Recognising that test results are surrogates for patient-important outcomes is central to this approach. The application of the approach requires a shift in clinicians’ thinking to clearly recognise that, whatever their accuracy, diagnostic tests are of value only if they result in improved outcomes for patients.’ Schünemann H et al. GRADE: grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008; 336: 1106-1110.

‘The best way to assess any diagnostic strategy — but in particular new strategies with putative superior accuracy — is a randomised controlled trial in which investigators randomise patients to experimental or control diagnostic approaches and measure mortality, morbidity, symptoms, and quality of life..’


Paradigmenwechsel

(diagnostische) Information

traditionell

(Diagnose) richtig/falsch? (diagnostische Genauigkeit)

Veränderung von Entscheidungen?

„Bessere“ Entscheidungen (Outcome)

klinisch nicht klinisch


Internationaler Standard

‘Even when multicenter statistical confirmation for a biomarker has been achieved, the ultimate proof of its usefulness in the clinic still requires randomized, prospective evidence in clinical trials. In particular, prospective studies are required to clarify the utility of the biomarker in patients for whom the optimal course of treatment is not apparent from classic parameters.‘


P Population

OA,+ OC,+ OA,- OC,-

E+ E-

Outcome

Effekt

I+ I- Information

A C A C Konsequenzen (Alternativen)

Der Wert von Information

E+ E- ≠ Interaktion

(z.B. diagnostische) Information hat nur dann einen Nutzen, wenn es eine Interaktion zwischen der

Information (z.B. Test- Resultat) und dem Effekt

der Konsequenz (z.B. Behandlungs-effekt) gibt.

Handlungsleitend


P Population

E+ < 1 E- > 1 ∧ Interaktion qualitativ

15% 30% 60%- 30%

0,41 3,50

Misserfolgs-rate

Effekt (Odds Ratio)

I+ I- Information

A C A C Therapie

Qualitative Interaktion

Verblindung

Randomisierung

→ klarer Nutzen der Erhebung der Information I



→ qualitative Interaktion

Abbildung 2B und 2C der Publikation


P Population

E+ < 1 E- ≥ 1 ∧ Interaktion qualitativ

15% 30% 30%- 30%

0,41 1,0

Misserfolgs-rate

Effekt (Odds Ratio)

I+ I- Information

A C A C Therapie


Verblindung

Randomisierung



Abbildung 7B der Publikation


P Population

E+ E- >> Interaktion quantitativ

30% 60% 30%- 35%

0,29 0,80

Misserfolgs-rate

Effekt (Odds Ratio)

I+ I- Information

A C A C Therapie

Quantitative Interaktion

Verblindung

Randomisierung

Bestimmten Patienten würde eine effektive Therapie vorenthalten


p-Wert für Test auf Interaktion: 0,025

Quantitative Interaktion

Abbildung 4 der Publikation


P Population

E+ E- = Interaktion keine Interaktion

80% 90% 10%- 20%

0,44 0,44

Misserfolgs-rate

Effekt (Odds Ratio)

I+ I- Information

A C A C Therapie

Keine Interaktion

Verblindung

Randomisierung

Trotz prognostisch bedeutsamer Information nicht handlungsleitend!!

“Sensitivität” ≈ 82%, “Spezifität” ≈ 89% (in Kontrollgruppe, falls I+:I- = 1:1)


N Engl J Med 2011; 364: 1617-25

Prognose



N Engl J Med 2011; 364: 1617-25

Prognose, keine Interaktion


Abbildung 2c der Publikation


P Population

OA,+ OC,+ OA,- OC,-

E+ E-

Outcome

Effekt

I+ I- Information

A C A C

Wechselwirkungsdesign

Therapie Randomisierung

Verblindung


P

I+

A C

OA,+ OC,+ OA,- ? OC,- ?

E+ E- ?

Population

Information

Outcome

Effekt

I-

Nutzennachweis hängt von (mehr oder weniger) starker Annahme ab (kein [bedeutsamer] Therapieeffekt in I- )

Therapie

Effizient(est)es Design

Randomisierung

Anreicherungsdesign


‘Enrollment required a pathological diagnosis of adenocarcinoma of the breast with immunohistochemical staining for HER2 protein of 3+ intensity or amplification of the HER2 gene on fluorescence in situ hybridization.’

N Engl J Med 2005; 353: 1673-84

Anreicherungsdesign



‘Enrollment required a pathological diagnosis of adenocarcinoma of the breast with immunohistochemical staining for HER2 protein of 3+ intensity or amplification of the HER2 gene on fluorescence in situ hybridization.’

N Engl J Med 2005; 353: 1673-84

P

HER2+

T C

OT,+ OC,+ OT,- ? OC,- ?

E+ E- ?

HER2-

‘In this case, the enrichment strategy clearly succeeded in identifying a subgroup of patients who received a significant benefit from this therapy. However, subsequent analyses have

raised the possibility of a beneficial effect of trastuzumab in a more broadly defined patient population than that defined in the two phase III trials.’

Mandrekar SJ, Sargent DJ. J Clin Oncol 2009; 27: 4027-4034

Anreicherungsdesign


P

I+ I-

C C

OA,+ ? 90% OA,- ? 20%

Population

Information

Effect E- ? E+ ?

Therapie

Verblindung

Misserfolgs-rate

Prognosestudie


P Population

80% 90% 10%- 20%

0,44 0,44

Misserfolgs-rate

Effekt (Odds Ratio)

I+ I- Information

A C A C Therapie

Verblindung

Randomisierung

Prognosestudie

Trotz prognostisch bedeutsamer Information nicht handlungsleitend!!

“Sensitivität” ≈ 82%, “Spezifität” ≈ 89% (in Kontrollgruppe, falls I+:I- = 1:1)


P

I+ I-

C C

OA,+ ? 90% OA,- ? 1%

Population

Information

Effect E- ? E+ ?

Therapie

Nutzennachweis indirekt

Extrem hohe diagnostische bzw. prognostische Güte erforderlich (“dramatisch”)

Aufwand gering(er)

Verblindung

Misserfolgs-rate

Prognosestudie


P

I+ I+

A C A C

OA,+ OC,-

Population

Information

Outcome

Effekt

Randomisierung

I- I-

E+ ? E- ?

OA,+ OC,+ OA,- OC,-

nicht randomisiert

Therapie

nicht randomisiert

Im Allgemeinen weniger effizient Interaktion ? → Interpretation eines negativen Ergebnisses ?

Unverzerrte Antwort auf pragmatische Frage

“Netto-Effekt“ (auch des Testens an sich) kann direkt geschätzt werden

S+ S-

ES+ ES-

Strategie-Design


Mallal S et al. New Engl J Med 2008; 358: 568-579.

‘This double-blind, prospective, randomized study involved 1956 patients from 19 countries, who were infected with human immunodeficiency virus type 1 and who had not previously received abacavir. We randomly assigned patients to undergo prospective HLA-B*5701 screening, with exclusion of HLA-B*5701–positive patients from abacavir treatment (prospective-screening group), or to undergo a standard-of-care approach of abacavir use without prospective HLA-B*5701 screening (control group).’

‘The prevalence of HLA-B*5701 was 5.6% (109 of 1956 patients). ... Screening eliminated immunologically confirmed hypersensitivity reaction (0% in the prospective-screening group vs. 2.7% in the control group, P<0.001), …’

Strategie-Design


Mallal S et al. New Engl J Med 2008; 358: 568-579.

‘The prevalence of HLA-B*5701 was 5.6% (109 of 1956 patients). ... Screening eliminated immunologically confirmed hypersensitivity reaction (0% in the prospective-screening group vs. 2.7% in the control group, P<0.001), …’

Strategie-Design

Tabelle 4 der Publikation


Med Decis Making 2009;29:E30–E38



Med Decis Making 2009;29:E30–E38

‘If such additional pathways exist, evaluating the management effects alone can never be sufficient for estimating the net health effects of testing. Furthermore, evaluating test accuracy in isolation can never be decisive, even if the benefits of treatment are clear for test positives and the downsides of treatment are known for test negatives.’



Statt einer Schlussfolgerung …


Im Mediapark 8 D-50670 Köln

Telefon +49-221/3 56 85-0 Telefax +49-221/3 56 85-1

[email protected] www.iqwig.de

Vielen Dank!

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

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