Hedrich CM et al. Primäre entzündliche Ursachen zerebraler … Akt Rheumatol 2019; 44: 205–211

Übersichtsarbeit

Hedrich ChristianMichael et al. Primäre entzündliche Ursachen zerebraler … Akt Rheumatol 2019; 00: 00–00

Primäre entzündliche Ursachen zerebraler Ischämie im Kindesalter

Primary CNS vasculitis in children

AutorenChristian Michael Hedrich1, Gabriele Hahn2, Martin Smitka3

Institute1 Department of Women's & Children's Health, Institute of

Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, UK & Department of Paediatric Rheumatology, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Hospital, Liverpool, UK

2 Institut für Radiologie, Universitätklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

3 Klinik and Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Abteilung für Neuropädiatrie, Dresden.

SchlüsselwörterVaskulitis, ZNS, Diagnose, Therapie, Kindesalter

Key wordsCNS, vasculitis, diagnosis, treatment, childhood

BibliografieDOI https://doi.org/10.1055/a-0896-2526Akt Rheumatol 2019; 44: 205–211© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0341-051X

KorrespondenzadresseProf. Christian Michael Hedrich, MD, PhDDepartment of Women’s & Children’s HealthInstitute of Translational MedicineUniversity of Liverpool Institute in the Park, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust Hospital East Prescott Road, Liverpool L14 5ABUnited Kingdom of Great Britan and Northern Irelandchristian.hedrich@liverpool.ac.uk

ZuSaMMenfaSSunG

Ischämische Hirninfarkte sind im Kindesalter selten, können aber bei den betroffenen Individuen zu irreversiblen Schäden und einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Ein signifikanter Anteil der Infarkte im Kindesalter geht auf primäre ZNS Vaskulitiden (PACNS) zurück. Zur sicheren Diag-nose müssen Differenzialdiagnosen, inklusive Systemerkrankun-gen die mit Vaskulitis einhergehen können ausgeschlossen wer-den. In Analogie zur Klassifikation der systemischen Vaskulitis,

wird die PACNS nach dem Kaliber der betroffenen Gefäße einge-teilt. Die Diagnose und Einteilung erfolgt anhand der klinischen Präsentation, laborchemischer und bildgebender Untersuchun-gen, sowie Hirnbiospien im Falle von Kleingefäß ZNS Vaskuliti-den. In Ermangelung prospektiver und kontrollierter klinischer Studien orientiert sich das therapeutische Vorgehen derzeit an kleinen Fallserien und Expertenempfehlungen. Die zur Verfü-gung stehende Medikamententherapie umfasst systemische Antikoagulation, hochdosierte Kortikosteroide und, wenn nötig, Cyclophosphamid zur Remissionsinduktion, sowie Basismedika-mente zur Remissionserhaltung. Die Pathophysiologie der PACNS wird aktuell nur sehr inkomplett verstanden. Die Unter-suchung und Entdeckung genetischer Ursachen wird jedoch zu einer Neuklassifikation und zielgerichteten und individualisierten Therapieoptionen beitragen. Um dies voranzutreiben sind nicht zuletzt aufgrund der Seltenheit der PACNS im Kindesalter inter-nationale Kooperationen notwendig.

abStr aCt

Ischemic brain injuries are rare in childhood, but can result in irreversible damage and may significantly impact on the qua-lity of life of affected individuals. A significant proportion of ischemic infarctions are caused by primary angiitis of the CNS (PACNS). To make the diagnosis of PACNS, differential diagno-ses, including systemic diseases associated with vasculitis, must be ruled out. In analogy to systemic forms of primary vasculitis, PACNS is classified based on the calibre of affected vessels. Di-agnosis and classification are based on clinical presentation, laboratory investigations, imaging, as well as brain biopsies in the case of small vessel vasculitis. Due to a lack of prospective and controlled trials, treatment is currently based on small case series and expert recommendations. Available medicinal op-tions include systemic anticoagulation, high-dose corticoste-roids, and, where necessary, cyclophosphamide for remission induction, followed by disease-modifying antirheumatic drugs for maintenance treatment. The pathophysiology of PACNS is very incompletely understood. The investigation and identifi-cation of genetic causes will result in an updated classification and new targeted and individualised treatment options. To promote this, international collaborations are necessary to overcome issues caused by the rarity of childhood PACNS.

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▶tab. 1 Differenzialdiagnosen zur PACNS (inkomplett).

thromboembolie/Mikroembolien (bei Gerinnungsstörung, Herzfehler, systemischer Inflammation, …)

Demyelinisierende Erkrankungen (inkl. ADEM, Multiple Sklerose, …)

Encephalitis/Encephalopathie (Autoimmunologisch oder infektiös)

Sekundäre Vaskulitis/Vaskulopathie bei systemischer Autoimmunerkran-kung (SLE, Antiphospholipidsyndrom, …)

Sekundäre Vaskulitis bei Malingnomen (Leukämie, Lymphom, …)

Sekundäre Vaskulitis bei Infektionen

ZNS Beteiligung bei primärer Systemvaskulitis (z. B. Takayasu arteriitis, …)

Stroke Mimics:▪ Migräne (sehr wichtig, viele Unterformen mit neurologischen

Symptomen),▪ Krampfanfälle,▪ Konversionsstörungen,▪ Fazialisparese,▪ Kanalopathien,▪ Alternierende Hemiplegie des Kindesalters,▪ Episodische Ataxien,▪ Metabolische Störungen (einhergehend mit Hypercalcämie,

Hyponatriämie, ua),▪ endokrine Störungen (Hyperthyreose, etc),▪ Intoxikationen bzw. Medikamentennebenwirkungen oder Überdosie-

rungen▪ usw.

EinleitungAnders als bei Erwachsenen sind ischämische Hirninfarkte im Kindesalter selten. In Nordamerika liegt die Inzidenz bei ca. 3,3/100.000 Kindern/Jahr [1]; allerdings liegen die Rezidivraten bei 5–25 % der Betroffenen [2, 3]. Dies resultiert in einer großen Belas-tung für die betroffenen Kinder und Jugendlichen. Wegen der Sel-tenheit, einer großen Zahl an Differenzialdiagnosen („Stroke Mi-mics“) und dem Fehlen von weitreichend akzeptierten Richtlinien zur Diagnose und Therapie ist die Behandlung des ischämisches Hirninfarktes im Kindesalter eine Herausforderung [4].Anders als bei Erwachsenen sind im Kindesalter nichtarteriosklero-tische Hirninfarkte die häufigste Ursache zerebraler Insulte. Nach der Neugeborenenperiode stellen Vaskulitiden die häufigste Ursache von Hirninfarkten im Kindesalter dar [5, 6]. Trotz der relativen Häu-figkeit ist deren Pathophysiologie nur unzureichend bekannt, was sich nicht zuletzt in der uneinheitlichen Nomenklatur widerspiegelt. Der deskriptive Begriff „zerebrale Arteriopathie“ wird vorwiegend in der Neuropädiatrischen Literatur verwandt [6]. Nach Ausschluss wichtiger Differenzialdiagnosen (▶tab. 1), inklusive Thromboem-bolien, arterieller Dissektionen, dem Moya-Moya Syndrom oder der fibromuskulären Dysplasie kann die Diagnose auf „inflammatorische Arteriopathien“ oder (besser) ZNS Vaskulitis eingeengt werden. Eine weitere Unterteilung unterscheidet zwischen primären und sekun-dären Ursachen für ZNS Vaskulitis. Sekundäre ZNS Gefäßentzündun-gen im Kindesalter beinhalten Malignome, Infektionen, Medikamen-te/Drogen, systemische Vaskulitiden, Kollagenosen und andere [7–9]. Bereits 1988 wurden Kriterien zur Diagnose der PACNS im Erwachsenenalter vorgeschlagen [10], welche sich in den im Jahr

2006 publizierte Kriterien zur Diagnose der primären ZNS Vaskulitis im Kindesalter (PACNS) widerspiegeln, jedoch erweitert wurden [11]. Die Kriterien zur PACNS im Kindesalter beinhalten i) ein erworbenes neurologisches Defizit, ii) angiographischen oder histologischen Nachweis einer Vaskulitis, iii) die Abwesenheit alternativer Erklärun-gen (inkl. Sekundäre Vaskulitis), und iv) neu aufgetretene psychia-trische Symptome.Die klinische Präsentation der pädiatrischen ZNS Vaskulitis ist sehr variabel und hängt neben anderen Faktoren von der Größe des be-troffenen Gefäßes, der Lokalisation, individuellen Faktoren und Ausmaß und Dauer der Entzündungsreaktion ab [4]. In Analogie zu systemischen Formen der Vaskulitis wird auch die ZNS Vaskulitis nach dem Kaliber betroffener Gefäße eingeteilt [12]. Entzündun-gen von großen und mittelgroßen Gefäßen werden anhand der Darstellbarkeit in bildgebenden Methoden als Angiographie-posi-tive ZNS Vaskulitis (pPACNS) bezeichnet; Kleingefäßerkrakungen erlauben keine direkte Darstellung der Gefäßwandveränderungen und werden als Angiographie-negativ oder Kleingefäßvaskulitis (svPACNS) bezeichnet [4, 8, 9, 11]. Die Labordiagnostik in Blut und Liquor bleibt in vielen Fallen unauffällig und dient daher vorwie-gend dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen (Infektionen, Ge-rinnungsstörungen, systemische Autoimmunerkrankungen, usw.). Da jedoch ein Teil der Patienten mit progressivem Formen der Großgefäßvaskulitis (meist mild) erhöhte Entzündungszeichen in Blut und/oder Liquor aufweisen, kann sie in Einzelfällen als Baustein verwendet werden um den weiteren Verlauf vorherzusagen und damit die immunmodulatorische Therapie zu planen [4].Im Folgenden soll ein Überblick über die Einteilung, (soweit be-kannt die) Pathophysiologie, Differenzialdiagnosen und mögliche Therapien der primären ZNS Vaskulitiden gegeben werden.

Klinik der primäre ZNS VaskulitisDie klinische Präsentation der zerebralen Vaskulitis kann sehr varia-bel verlaufen und hängt von mehreren Variablen, inklusive der Lo-kalisation des befallenen Stromgebiets, dem Ausmaß der entzünd-lichen Veränderungen und dem betroffenen Gefäßkaliber, sowie individuellen Faktoren ab. Während manche Patienten langsam progrediente neurologische Auffälligkeiten entwickeln, zeigen an-dere Patienten akut aufgetretene Symptome. In beiden Fällen kön-nen klinische Zeichen sehr variabel sein und beinhalten Cephalgi-en, Fatigue, fokale und/oder generalisierte cerebrale Krampfanfäl-le, motorische und sensorische Störungen, etc. Generell sollte bei neu aufgetretenen neurologischen Defiziten, speziell dem „Kindli-chen Schlaganfall“, die Differenzialdiagnose ZNS Vaskulitis bedacht und ohne Zeitverzogerung ausgeschlossen bzw. gesichert werden [4, 5, 8, 9, 11, 13].

Angiographie-positive primäre ZNS Vaskulitis großer und mittelgroßer GefäßePrimäre ZNS Großgefäßvaskulitiden betreffen Jungen etwas häufi-ger als Mädchen [14]. Sie können zeitlich begrenzt und monopha-sisch ablaufen und werden dann als transiente oder nicht progres-sive (NP) pPACNS bezeichnet. Die Bezeichnung NP-pPACNS soll aber keinesfalls darüber hinwegtäuschen, dass in den üblicherweise bis zu ca. 3 Monaten Krankheitsaktivität schwere irreparable Schäden auftreten können [15–17]. Patienten mit NP-pPACNS entwickeln typischerweise fokal neurologische Defizite, Kopfschmerzen und/

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oder enzephalopathische Symptome (Wesensveränderungen, Somnolenz, etc.). Historisch wurden transiente Formen durch sta-bile oder rückläufige Befunde in der Angiographie 6 Monate nach Symptombeginn (bezogen auf Befunde 3 Monate nach Symptom-beginn) definiert. Das Gefäßbefallsmuster der NP-pPACNS ist ge-kennzeichnet durch unilaterale fokale oder segmentale Stenosen der distalen A. carotis interna, der proximalen Segmente der A. ce-rebri media oder der A. cerebri anterior. Da in der modernen Medi-zin ein Abwarten des Spontanverlaufes für 6 Monate wegen des Ri-sikos progredienter und irreversibler Gewebeschädigung nicht ak-zeptabel ist, wird die Verdachtsdiagnose heute anhand des oben genannten Befallsmusters und nach Ausschluss wichtiger Differen-zialdiagnosen gestellt. Die Diagnose pPACNS wird alleine anhand der klinischen Symptomatik, laborchemischer Untersuchungen und Befunden aus der MRT Bildgebung gestellt; Biopsien werden nicht durchgeführt (▶abb. 1) [4, 15–17].

Dia Pathophysiologie der pPACNS ist derzeit nicht bekannt. Inte-ressanterweise zeigt ein signifikanter Anteil der Patienten mit NP-pPACNS (bis zu 50 %) eine Anamnese mit kürzlich abgelaufenen Va-

rizelleninfektion innerhalb der vergangenen 12 Monate, was einen möglichen pathophysiologischen Zusammenhang vermuten lässt und die Diskussion anstößt, ob es sich bei diesen Patienten tatsäch-lich um eine Form der primären ZNS Vaskulitis handelt [4, 15, 18].

Eine zweite Untergruppe von pPACNS Patienten entwickeln eine fortschreitende Erkrankung, welche in rezidivierenden Infarkten und progredienten neurologischen Defiziten münden kann. Anders als bei transienten Formen schreitet die Gefäßentzündung auch nach 3–6 Monaten weiter fort. In solchen Fällen wird der Begriff progressive pPACNS verwandt [4, 8, 15, 16]. Anhand in den letzten Jahren publizierter Beobachtungen scheinen progressive Erkran-kungen anhand von laborchemischen (systemische Entzündungs-zeichen bei 50 %) und klinischen Besonderheiten sowie Auffällig-keiten in der MR-Angiografie vorhersagbar zu sein [4, 19]. Patien-ten mit progressiven Formen der pPACNS entwickeln sowohl fokale als auch systemische neurologische Defizite, welche Kopf-schmerzen, kognitive Dysfunktionen, Krampfanfälle, und enzepha-litische Symptome beinhalten können. Diffuse neurologische Symp tome können der akuten Präsentation der pPACNS mit isch-

▶abb. 1 Nichtprogressive PACNS bei einem 6-jährigen Mädchen mit akutem Mediateilinfarkt links bei Vaskulitis der A. carotis und A. cerebri media links. a ADC transversal mit Signalabsenkung links frontal und zentral, b Diffusionsgewichtete Sequenz (b = 1000) mit Diffusionsstörung links frontal und zentral, c T1-gewichtete Sequenz nach Kontrastmittel i. v. mit vermehrt enhancender und verdickter Wandung der A. carotis interna links, d Time-of-flight (TOF) MR-Angiogramm mit verschmälerter A. carotis interna links und minimalem Fluß in der irregulären A. cerebri media links.

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ämischem Insult um Tage bis Wochen vorausgehen [4, 8, 9, 11, 15]. In der MR Angiographie zeigen sich uni- als auch bilaterale fokale oder segmentale Stenosen oder Gefäßverschlüsse, welche die pro-ximalen und/oder distalen Segmente der A. carotis interna, sowie aller 3 intrakraniellen hirnversorgenden Arterien, A. cerebri ante-rior, media und posterior betreffen können (▶abb. 2). Anders als bei transienten Formen der pPACNS zeigen sich bei progressiven Formen in 50 % der Fälle Auffälligkeiten in der Hirnwasseruntersu-chung, inklusive Pleozytose, gesteigerten Proteinspiegeln und einem erhöhten Liquor Öffnungsdruck. Durch eine frühe und kor-rekte Diagnose und Therapieeinleitung kann ein Fortschreiten der Erkrankung meist verhindert werden [4, 8, 9, 11, 15].

Da primäre ZNS Vaskulitiden im Kindesalter selten sind unter-scheidet sich das therapeutische Vorgehen zwischen Zentren signi-fikant. Tatsächlich wird die Therapie der pPACNS kontrovers disku-tiert. Während manche Autoren wegen des grundsätzlich selbstli-

mitierenden Charakters der transienten pPACNS argumentieren, dass zumindest manche Patienten keine anti-inflammatorische The-rapie benötigen, erscheint uns das Risiko bleibender Schäden durch Gewebsschädigung innerhalb der aktiven Erkrankungsphase nicht tolerabel [4]. Tatsächlich entwickeln ca. 60 % der betroffenen Indivi-duen bleibende neurologische und/oder kognitive Defizite und 80 % entwickeln bleibende Auffälligkeiten in der MR Angiographie [15].

In der Therapie aller Formen der pPACNS wird zwischen Induk-tionstherapien zur Kontrolle der akuten Entzündung sowie der Re-perfusion betroffener Hirnareale und Strategien zur Remissions-erhaltung unterschieden (▶abb. 3). In Abhängigkeit von der Sym-ptomatik und der Dauer bestehender Symptome kann bei einzelnen Patienten in der Akutphase eine interventionelle Thrombektomie oder Thrombolyse sowie eine Stent-Implantation diskutiert wer-den. Wegen der unzureichenden Datenlage speziell im Kindesalter kann jedoch keine allgemeingültige Empfehlung ausgesprochen

▶abb. 2 Progressive PACNS bei einem 8-jährigen Jungen mit rezidivierenden Kleinhirninfarkten bei Vasculitis derA. basilaris. a Diffusionsgewichtete Sequenz (b = 1000) mit beidseitigen diffusionsgestörten Arealen in den Kleinhirnhemisphären, b Time-of-flight (TOF) MR-Angiogramm mit irregulä-rer Lumeneinengung der distalen A. basilaris. c Diffusionsgewichtete Sequenz (b = 1000) mit neuen beidseitigen diffusionsgestörten Arealen in den Kleinhirnhemisphären und im Kleinhirnwurm, d Time off flight-MR-Angiogramm mit nicht mehr nachweisbarem Fluß in der Arteria basilaris. Der Patient war Teil einer zuvor publizierten Fallserie [4].

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werden. Eine antikoagulatorische Behandlung sollte diskutiert wer-den und den Leitlinien des American College of Chest Physicians folgen [20]. Diese beinhalten unfraktioniertes Heparin, niedermo-lekulares Heparin oder Acetylsalizylsäure (ASS) gefolgt von Throm-bozytenaggregationshemmern (ASS und/oder Clopidogrel) für mindestens 2 Jahre. Die Kontrolle der Entzündungsreaktion bein-haltet Kortikosteroide, immunmodulierende Substanzen wie My-kophenolat Mofetil (MMF) und/oder Cyclophosphamid [4, 9, 17]. In der Akutphase werden in den Einrichtungen der Autoren bei der transienten wie auch der progressiven pPACNS hochdosierte i. v. Methylprednisolon Pulse (IVMPP) angewendet (10–30 mg/kg/Tag an 3–5 aufeinander folgenden Tagen). Direkt nach hochdosierten IVMPP werden hochdosiert oral Kortikosteroide (2 mg/kg/Tag) ein-gesetzt. Bei transienter pPACNS wird meist über 3( − 6) Monate, bei progressiven Formen der pPACNS wird langsam über mindestens 6 Monate ausgeschlichen. Bei kürzlich durchgemachter Varizelle-ninfektion und NP-pPACNS sollte neben immunmodulierenden Therapie 14 Tage mit Aciclovir i. v. behandelt werden [9]. Während manche Autoren bei der progressiven pPACNS für die Verwendung von Cyclophosphamid (CPM) zur Remissionsinduktion argumen-tieren, verzichten die Autoren üblicherweise darauf und sehen CPM als Reservemedikament bei pPACNS Patienten die auf hochdosier-te Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen [4, 9].

Zur Remissionserhaltung werden üblicherweise klassische im-munmodulierende Basismedikamente eingesetzt, meist MMF oder Azathioprin. Diese werden in der Regel für mindestens 18–24 Mo-nate fortgeführt. In der Regel sind diese Medikamente nur bei Pa-tienten mit progredienter pPACNS nötig. Sie können jedoch in un-klaren Fällen, bei Rezidiven unter Reduktion der Kortikosteroidthe-rapie oder bei Patienten mit ausgeprägten Nebenwirkungen der

Kortikosteroidtherapie auch bei Patienten mit initial vermuteter transienter pPACNS diskutiert werden (▶abb. 3) [4, 9].

Angiografie-negative primäre Kleingefäß ZNS Vaskulitis (svPACNS)Die klinische Präsentation der svPACNS unterscheidet sich häufig von der bei pPACNS Patienten. Mädchen sind häufiger betroffen als Jun-gen und entwickeln häufig zerebrale Krampfanfälle und konstitutio-nelle Symptome. Systemische Entzündungszeichen sind meist leicht bis mittelgradig gesteigert und Hirnwasseruntersuchungen sind bei den meisten Patienten auffällig (Öffnungsdruck, Protein und Pleo-zytose). Ungefähr 20 % der Betroffenen weisen oligoklonale Banden im Liquor auf [9, 13, 21]. In der MRT Bildgebung zeigen sich nicht in allen Fällen Auffäligkeiten. Zu den möglicherweise auftretenden MRT Veränderungen zählt die leptomeningeale Kontrastmittelaufnahme, welche bei 1/3 der Patienten auftritt und helfen kann die svPACNS von demyelinisierenden Erkrankungen abzugrenzen. Weitere Auf-fälligkeiten beinhalten eine gestörte Diffusionsfähigkeit in DWI Se-quenzen als Ausdruck verminderter Perfusion, ein fokales Hirnödem (T2 Sequenzen) und/oder Kontrastmittelaufnahme in T1 gewichte-ten Sequenzen (▶abb. 4) [13, 22, 23].

In Ermangelung sicherer Biomarker wird aktuell nach wie vor eine Hirnbiopsie zum Nachweis einer lymphozytären Vaskulitis ge-fordert, wobei mit einer gewissen Regelmäßigkeit falsch negative Befunde erhoben werden. Der erfolgreiche Nachweis von lympho-zytären Infiltraten hängt von mehreren Faktoren ab, welche das Bi-opsieareal (läsional vs. nichtläsional) sowie die Biopsietiefe (Menin-gen mit oder ohne Hirngewebe, weiße und/oder graue Substanz) einschließen. Einige Berichte deuten jedoch darauf hin, dass auch nichtläsionale Biopsien zur sicheren Diagnose der svPACNS beitra-

▶abb. 3 Vorschlag eines Therapieschemas orientierend am Vorgehen an den Einrichtungen der Autoren und der vorliegenden Literatur.

Remissions-Induktion

– Hochdosis Methylprednisolon i.v.(20 – 30 mg/kg/Tag, max. 1000 mg) an 5 Tagen– Bei fehlendem Ansprechen Cyclophosphamid 500 – 750 mg/m2 i.v. diskutieren

Antikoagulation

– Initial: Unfraktioniertes Heparin (75 IE/kg Bolus, dann 20 IE/kg/h bei Kindern > 1 Jahr;25 IE/kg/h bei Kinder < 1 Jahr oder Enoxaparin 2 x 1 mg/kg/Tag s.c. über 5 – 10 Tage)

– Prophylaxe: ASS (2 – 3 mg/kg/Tag) für mindestens 2 Jahre und Clopidogrel (1mg/kg/Tag)für 6 – 12 Monate

AntiinflammatorischeTherapie

Kortikosteroide (Prednisolon2 mg/kg/Tag, max. 100 mg) p.o.

Reduktion über 3 (–6) Monate)

Antiinflammatorische Therapie

– Orale Kortikosteroide (Prednisolon 2 mg/kg/Tag,Reduktion über 6 Monate)

– Steroidsparende Basismedikamente (z.B. MMF ca.1 000 mg/m2/Tag)

Nicht-progressivePACNS Progressive PACNS

Kleingefäß-(sv)PACNS

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gen können. Eine weitere Variable stellt der Zeitpunkt der Biopsie dar. Der Nachweis von zellulären Infiltraten nach Beginn anti-in-flammatorischer Therapie gestaltet sich teils schwierig. Typische histologische Charakteristika umfassen perivaskuläre Infiltrate von Lymphozyten, welche die Gefäßwand einschließen können. Granu-lome, Nekrosen und/oder Amyloidablagerungen treten charakte-ristischerweise nicht auf. Der fehlende Nachweis von Hirnparen-chymalen zellulären Infiltraten ist wegweisend für die Diagnose sv-PACNS. Im Gegensatz dazu umfassen histopathologische Befunde bei svPACNS im Erwachsenenalter Granulome, Nekrosen und (in seltenen Fällen) Amyloidablagerungen [23–28]. Dies deutet auf wahrscheinliche pathophysiologische Unterschiede zwischen den Altersgruppen hin. Die Pathophysiologie der primären svPACNS ist jedoch unabhängig vom Alter bei Diagnose nicht bekannt.

Die Indikation zur Hirnbiospie sollte wegen möglicher Kompli-kationen (Blutungen, neurologische Auslfälle, Infektionen, Krampf-anfalle durch Narbengewebe, usw.) gründlich, mit Bedacht und in-terdisziplinär im erfahrenen Team gestellt werden [29, 30]. Insbe-sondere, da ein Teil der Biopsien falsch negative Befunde liefert ist im Einzelfall zu diskutieren, ob ein Behandlungsversuch (z. B. mit hochdosierten Kortikosteroiden) auch ohne zuvor stattgefundene Hirnbiopsie bei Patienten mit „wahrschenlicher svPACNS“ gerecht-fertigt ist. Obwohl aktuell keine allgemein gütligen Richtlinien oder Empfehlungen bestehen, verfahren die Autoren verfahren in ihren Zentren nach diesem Prinzip.

In Analogie zur pPACNS ist die Therapie die svPACNS empirisch, basiert auf kleinen Fallserien und Expertenempfehlungen und sind dementsprechend Bestandteil intensiver Diskussionen. Wie Pa-tienten mit progressiver pPACNS werden Individuen mit svPACNS längerfristig mit immunmodulierenden Medikamenten behandelt. Üblicherweise angewandte Therapieschemata sind weitgehend identisch und umfassen IVMPP, orale Kortikosteroide für 6–12 Mo-nate und Basismedikamente, typischerweise MMF [9, 11, 13]. Größ-

te Uneinigkeit besteht bezüglich der Frage ob CPM als Induktions-therapie in allen Fällen notwendig ist. Während insbesondere Au-toren aus Nordamerika CPM zur Akutbehandlung fordern haben die Autoren in ihren Institutionen gute Erfahrung mit hochdosier-ten IVMPP Pulsen, gefolgt von oralen Kortikosteroiden und MMF gesammelt. Auch die Datenlage zur Antikoagulation ist dünn. Die Autoren handeln entsprechend der unter pPACNS diskutierten Nordamerikanischen Leitlinien [20].

Aktuelle Herausforderungen und ChancenAufgrund der Seltenheit der hier diskutierten Erkrankungen liegen keine weitreichend anerkannten diagnostischen und/oder thera-peutischen Algorithmen vor. Von zentraler Bedeutung für die Dia-gnose ist die ohne Zeitverzögerung durchgeführte MRT Bildgebung mit allen heute verfügbaren Untersuchungstechniken wie T2-, T1-, FLAIR-, diffusionsgewichteten und fettgesättigten Sequenzen. Für die Diagnose pPACNS sind kontrastmittelunterstützte Sequenzen zur Darstellung von Gefäßwänden und MR-Angiografien mit und ohne Kontrastmittel entscheidend. Die Therapie aller Formen der PACNS ist empirisch und basiert nicht auf prospektiven randomi-sierten Studien. Alle gegenwärtig eingesetzten immunmodulie-renden Therapien unterdrücken Entzündungsreaktionen mehr oder weniger unspezifisch und gehen mit teils signifikanten Nebenwir-kungen einher. Dies ist insbesondere dadurch bedingt, dass aktu-ell kaum Daten zur molekularen Pathophysiologie der pPACNS vor-liegen. Dies könnte sich jedoch durch internationale Kooperation und die Verwendung moderner Technologien in der nahen Zukunft ändern. Die Identifikation von Mutationen im für die Adenosin Dea-minase 2 kodierende CECR1 Gen führte zur Beschreibung des Er-krankungsbildes DADA2 [10, 31, 32]. Ein Teil der Patienten mit ver-muteter PACNS weist krankheitsauslösende Mutationen in CECR1 auf, was zur Reklassifikation dieser Fälle von PACNS zu DADA2 führt [10, 31, 32]. Patienten mit DADA2 können erfolgreich mit TNF Blo-

▶abb. 4 svPACNS bei einem 17-jährigen jungen Mann mit akut aufgetretener Hemiparese links. a FLAIR transversal mit hyperintensen Demyelini-sierungen im Marklager rechts periventrikulär, die im Langzeitverlauf. b T1 transversal mit fleckförmigen Kontrastmittelaufnahmen im paraventriku-lären Marklager rechts.

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ckade therapiert werden [33]. Dieses Beispiel zeigt, dass zukünftig zumindest ein Teil der PACNS Patienten anderen, „neuen“ Krank-heitsbildern zugeordnet werden kann, was im Endeffekt zielgerich-tete und effektive Therapien ermöglichen wird.

SchlussfolgerungenPrimäre ZNS Vaskulitiden sind seltene Krankheitsbilder deren Patho-physiologie nur sehr inkomplett untersucht und verstanden ist. Zur Diagnose PACNS ist der sichere Ausschluss anderer Ursachen, inklu-sive Malignome, Infektionen, andere Autoimmunerkrakungen, usw. notwendig. Die Diagnose und Therapie der PACNS bedarf einem er-fahrenen und interdisziplinären Team aus Neuropädiatern, Rheuma-tologen/Immunologen, Radiologen, Hämostaseologen, ggf. Inten-sivmedizinern und/oder Infektiologen. Aktuell ist die Therapie der PACNS empirisch und umfasst Gerinnungshemmer sowie ungerich-tete Immunsuppression. Ein besseres pathophysiologsches Ver-ständnis wird in der Neuklassifikation von ZNS Vaskulitiden und neuen, zielgerichteten, effektiven und besser verträglichen Thera-pien resultieren. Um diese Ziele zu erreichen sind wegen der Selten-heit der PACNS internationale Kooperationen nötig.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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