Oligometastasierung und Strahlentherapie -Ein neues Kapitel in der Onkologie ?

Prof. Dr. med. Claus BelkaDirektor Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Universität München, Campus Großhadern

CAMPUS GROSSHADERNNEUROCHIRURGISCHE KLINIK UND POLIKLINIKZENTRUM FÜR NEUROONKOLOGIE - NOKUM

1. Arbeitgeber und Position: LMU Klinikum der Universität, Direktor der Klinik für Strahlentherapie

2. Berater und Expertenrolle für ELEKTA, Brainlab, Roche, MSD, ViewRay, AstraZeneca, MERCK, C-Rad

3. Aktienbesitz: Keine von AMGEN4. Patent, Copyright, Lizensierung: Patentanmeldung miRNA Muster

Hirntumoren5. Vortragshonorar: 1000 € wird nach Freigabe durch Rechtsabteilung

und Versteuerung regelhaft zur Finanzierung von Abteilungsobliegenheiten genutzt

6. Finanzierung von Forschungsprojekten: ViewRay, Brainlab, ELEKTRA7. Weitere finanzielle Beziehungen: keine

Interessenskonflikte

Stadien der Tumorerkrankung

loko- (regionäre) Erkrankung

Oligometastasierung(synchron, metachron)

Metastasierung

terminale Erkrankung

Hellman S. & Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10.

Beispiel: Prostatakarzinom-Patienten mit Oligometastasen

Fiktiver Patient A, 77 J. PCa, Gleason 3+4 iPSA 18 ng/ml 2 flaue ossäre Läsionen (PSMA-PET) im Bereich der Sitzbeine allenfalls fragliche ossäre Affektion im CT

Fiktiver Patient B, 62 J. PCa, Gleason 4+4 iPSA 74 ng/ml 4 ossäre Läsionen (Tc-Szinti-gramm) in der LWS und BWS klare ossäre Affektion im CT

→ gleiche Definition, aber völlig verschiedene Prognose

Oligometastasierung ≠ Oligometastasierung

• Annahme einer kaskadenartigen Hierarchie der Metastasierung • Kurativer Therapieansatz bei früher Kontrolle des Primärtumors in

Kombination mit einer definitiven Therapie der wenigen Metastasen

• Lokal ablative Therapien können die nach einer Systemtherapie persistierenden Metastasen eliminieren

• Die Faktoren Tumorlast, Befall unterschiedlicher Organsysteme, Zeit bis zum Auftreten und bislang nicht definierte biologische Parameter sind im Zusammenspiel von erheblicher Bedeutung

• Keine „harte“ und sauber parametrierte Definition• Klinische Faktoren und persönliche Einschätzungen sind somit bislang

von Bedeutung (→ interdisziplinäre Zusammenarbeit)

Hellman S. & Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10. Weichselbaum RR & Hellman S. Nat Rev Clin Oncol 2011; 8: 378-382.

Konzept der Oligometastasierung

Beispiel: Metastasierung des Prostatakarzinoms

Gundem G, et al. Nature 2015; 520:353-357.

→ Metastasierung ist ein hochgradig vernetzter Prozess → Prognose schwer vorhersagbar

Vernetzter Verlauf der Metastasierung

• ≤ 3–5 bildgebend detektierte Metastasen• Auf ein bis zwei Organsysteme beschränkt • Allerdings keine Berücksichtigung von Bildgebungsmodalität,

Primärtumor, bisherigen oder laufenden Therapien, Tumorvolumen ... Verzerrungseffekte in Studien zur Oligometastasierung

• Zunahme der Oligometastasierungsrate durch sensitivere Diagnostik(FDG PET-CT, PSMA PET-CT, PSA Diagnostik, MRT)

Hellman S. & Weichselbaum RR. J Clin Oncol 1995; 13: 8-10.

„Definition“ der Oligometastasierung

Potenzielle Vorteile

• Längeres Überleben

• Verzicht auf Systemtherapie

• Verzögerung bis zum Einsatz von Systemtherapie (positiv)

• Bessere Verhinderung von Tumor-Komplikationen (z.B. frühe Kontrolle statt chirurgischer Korrektur)

• Geringere Therapiekomplikationen durch gezielten Einsatz lokaler Optionen (z.B. Bestrahlung)

Potenzielle Nachteile

• Kein Einfluss auf das Überleben

• Verzögerung von Systemtherapie (negativ)

• Übertherapie

Behandlung von Oligometastasen: Potenzielle Vor- und Nachteile

• Begrenzte Lebermetastasierung beim kolorektalen Karzinom• Begrenzte Lungenmetastasierungen beim kolorektalen Karzinom• Begrenzte Lungenmetastasierung bei Weichteilsarkomen

• ca. 15-50 % 5-Jahresüberleben• abhängig von Histologie, Zeit bis zum Auftreten, Zahl

Lokaltherapie von Metastasen: „relativ“ akzeptierte Indikationen

Gomez DR, et al. Lancet Oncol 2016; 17:1672-1682.

49 Patienten mit oligometastatisiertem NSCLC (≤ 3 Metastasen):Stabil nach systemischer Therapie; Randomisierung für lokale Konsolidierung ([Chemo]Radiatio oder Resektion aller Läsionen) ± Erhaltungstherapie versus Erhaltungstherapie/Beobachtung

→ Verlängertes medianes progressionsfreies Überleben: 11,9 vs. 3,9 Monate(HR 0,35; p=0,005)

Eine aggressive lokale Therapie kann das PFS verlängern: NSCLC

Ruers T, et al. Ann Oncol 2012; 23:2619-2626.

119 Patienten mit nicht resezierbarem, lebermetastatisiertem Kolorektalkarzinom (EORTC 40004):• Maximal 10 Lebermetastasen, keine extrahepatischen Läsionen• Chemotherapie + Radiofrequenzablation (RFA) versus Chemotherapie

→ Deutlicher Überlebensunterschied nach 4-5 Jahren

Höhere OS-Rate durch RFA: Kolorektalkarzinom

NCCN-Empfehlung für eine lokale Therapie (Chirurgie) bei Patienten mit resektablen Oligometastasen bei:

• Kolorektalkarzinom• Nierenzellkarzinom• NSCLC• Sarkom• Keimzelltumoren• Pädiatrischen Tumoren

→ Die aktuelle interdisziplinäre Diskussion zur lokalen Therapie dreht sichin erster Linie um das WIE (Reduktion der Toxizitäten) und weniger OB

https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx.

NCCN Leitlinien 2017

Internationale Befragung von > 1000 Radioonkologen zum Einsatzvon SBRT bei Oligometastasen

Lewis SL et al. Am J Clin Oncol 2017; 40:418-422.

→ Fast alle der befragten Institutionen setzen bei Oligometastasierung SBRT ein

Stereotaktische Bestrahlung (SBRT) bei Oligo-Metastasierung

Status 2019:• Deutliche Zunahme der Therapieintensität• Relativ wenig Evidenz

Offene Fragen:• Welcher ist der richtige Patient?• Welche Verfahren?• In welcher Reihenfolge? • Welche Studien sollten zur Oligometastasierung durchgeführt werden?

Status und offene Fragen 2019

48 Mammakarzinom-Patientinnenmit Oligo-Knochenmetastasen> 10 Jahre nachbeobachtet

→ Hormonrezeptor-positive Patien-tinnen profitieren in besonderemMaße

→ Synchrone vs. metachroneMetastasierung war nicht prädiktiv

Milano MT, et al. Radiother Oncol. 2019; 131: 45-51.

→ SBRT kann für HR+ Mammakarzinom Patientinnen mitOligo-Knochenmetastasierung eine kurative Chance bedeuten

SBRT kann eine kurative Chance sein

24 Prostatakarzinom Patienten (20 kastrationsresistent) erhielten SBRT an unterschiedlichen Lokalisationen (n=39)

• Längeres Überleben bei ≤ 4 Läsionen vs. > 4 Läsionen:medianes OS: > 36 Monate vs. 11 Mo (p=0,02)

• Eine Salvage-Therapie mit Docetaxel war mit einem kürzeren Überleben assoziiert: medianes OS: 9 Monate vs. > 36 Mo (p=0,01)

→ SBRT kann beim oligometastasierten Prostatakarzinom das therapiefreie Intervall und damit die Lebensqualität verbessern

Azzam G, et al. Front Oncol 2015; 5:101.

SBRT kann das therapiefreie Intervall verlängern

Retrospektive Analyse von Prostatakarzinom Patienten

• 369 Patienten mit PCa T1-3a N0-NX M0 – 10 Jahre Follow up• 74 (20 %) Patienten entwickelten M1 (1 oder > 1 Organ)• Patienten mit ≤ 5 Läsionen besaßen eine deutlich bessere Prognose

als Patienten mit > 5 Metastasen:

→ Die frühe Erkennung und aggressive Behandlung von PCa-Patienten mit Oligometastasierung kann deren Langzeitüberleben verbessern

Singh D et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58:3-10.

≤ 5 Läsionen > 5 Läsionen

OS /5 Jahre 73 % 45 %

OS / 10 Jahre 36 % 18 % P=0,02

Prognosefaktoren

• 50 Prostatakarzinom Patienten mit synchronen (7) oder metachronen(43) Oligometastasen in Lymphknoten, Knochen und viszeral

• Follow-up 31 Monate• Szintigraphie + Cholin-PET/CT• Radiatio + Androgendeprivation über median 12 Monate• Mediane Strahlendosis (NTD): 64 Gy (2 Gy, a/ß 2)

→ 3-Jahres biochemisches rezidivfreies Überleben (bRFS): 54,5 % → 3-Jahres OS: 92 %→ signifikant besseres bRFS bei 1 vs. > 1 Metastase: 66,5 % vs. 36,4 %

Schick U, et al. Acta Oncol 2013; 52:1622-1628.

Studie zur Bestrahlung von Oligometastasen

McCarthy M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019. pii: S0360-3016(19)30370-0.

→ PSMA PET/CT ist eine deutlich sensitivere Methode als Standard RestagingVerfahren

→ Die Auswahl der Diagnoseverfahren ist entscheidend für die Therapiewahl

Multizentrische Studie zum Restaging mittels of 68Gallium PSMA HBED-CC PET/CT nach Szintigraphie (BS) und CT:

BS + CT negativ

BS + CToligometastasiert gesamt

Patientenzahl 199 39 238

PSMA-HBED positiv 148 (74 %) 35 (90 %) 183 (77 %)

PSMA-HBED oligometastasiert 113 (57 %) 19 (49 %) 132 (55 %)

PSMA PET/CT zum frühen Nachweis von Oligometastasierung

McCarthy M, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019. pii: S0360-3016(19)30370-0.

→ Häufiger Befall der Lymphknoten und seltener des Knochens oder anderer Organe

Multizentrische Studie zum Restaging mittels of 68Gallium PSMA HBED-CC PET/CTnach Szintigraphie (BS) und CT:

Häufiger Befall der Lymphknoten beim (oligo)metastasierten PCa

De Bruycker A, et al. Eur Urol 2019; 75:826-833.

→ Mehr als 50 % der nodalen Rezidive sind außerhalb des kleinen Beckens

Untersuchung des Verteilungsmuster der Lymphknoten-Rezidive beim oligometastasierten PCa

Lymphknoten-Rezidive beim Prostatakarzinom

De Bruycker A, et al. Eur Urol 2019; 75:826-833.

→ Limited oder Standard extended Sentinel-Lymphadenektomie (sLND) sind als Salvage Behandlung beim PCa mit Lymphknoten-Rezidiven unzureichend

→ Wenn eine Oligometastasierung lokal therapiert wird, sollte sie im Gesamten angegangen werden, durch

• Radiatio (ENRT) oder • superextended sLND

Lymphknoten-Rezidive beim Prostatakarzinom (Forts.)

• Monozentrische, retrospektive Studie• 20 rezidivierte Prostatakarzinom Patienten nach radikaler

Prostatektomie• 68Ga-PSMA PET/CT-basierende Bestrahlung der Oligometastasen • Behandlung von 30 PSMA-positiven Läsionen:

18 Lymphknoten (60 %), 9 Knochenmetastasen (30 %), 3 viszerale Läsionen (10 %)

• Medianes Follow-up: 15 Monate

→ Rezidivfreies* Überleben nach 1 Jahr: 79 %, nach 2 Jahren: 53 % → Hormontherapie-freies Überleben nach 2 Jahren: 74 %

*biochem Rezidive

Artigas C, et al. World J Urol 2019; doi: 10.1007/s00345-019-02701-1.

PSMA-PET/CT-basierende Radiatio der Oligometastasen

Befragung von 111 italienischen Strahlentherapeuten zur nicht-palliativen Strahlentherapie des ab initio oligometastasierten Prostatakarzinoms

• Mehr als 80 % würden eine Bestrahlung (RT) der Prostata und aller Metastasen durchführen

• Meist bei bis zu 2-3 Metastasen• Mehr als 80 % würden eine RT an Lymphknoten- und

Knochenmetastasen vornehmen• Die meisten halten eine Cholin- oder PSMA-PET/CT für obligat, um eine

Metastasierung auszuschließen • Mehr als 50 % empfehlen eine RT mit einer

Androgendeprivationstherapie über mindestens 12 Monate

Timon G, et al. Radiol Med 2019; 124:211-217.

Nicht-palliative Radiatio bei Oligometastasierung

• Prospektiv, randomisierte Phase 2 Studie (NCT 01558427) • 62 Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom

(≤ 3 Metastasen)• Randomisierung (1:1):

Überwachung versus metastasengerichtete Therapie (OP oder SBRT)• 1 Endpunkt: ADT-freies Überleben

→ Medianes ADT-freies Überleben: 21 Monate vs. 13 Monate (HR 0,60; p=0,11)

Decaestecker, K et al. BMC Cancer 2014; 14:671.

STOMP Studie zur metastasengerichtetenTherapie beim oligometastasierten PCa

Radwan N, et al. BMC Cancer 2017; 17:453.

• Prospektiv, randomisierte Phase 2 Studie (NCT 02680587) • 54 Patienten mit oligometastasiertem Prostatakarzinom

(≤ 3 Metastasen)• Randomisierung (1:2): Überwachung versus SBRT• 1 Endpunkt: Progressionsrate 6 Monate nach Randomisierung

→ Progressionsrate nach 6 Monaten: 67 % vs. 29 % (SBRT)

ORIOLE Studie zur metastasengerichtetenTherapie beim oligometastasierten PCa

• Häufig langsamer Krankheitsverlauf

• Metastasierungsmuster oft differenzierbar

(Frühmetastasierung lymphogen – ossär)

• Frühdiagnose M1/rM1 durch PSA-Monitoring

• Verbesserte bildgebende Verfahren: PSMA-PET/CT

Oligometastasierung beim Prostatakarzinom

→ Nomogramme können helfen, Patienten mit einer besseren Prognose nach einer lokalen Therapie zu identifizieren

Tanadini-Lang, Radiother. Oncol. 2017

Nomogramm für die Patientenselektion

Die vier „Asse“ für ein längeres OS

Prädiktoren für ein längeres Überleben

Zusammenfassung

• Oligometastasierung ist bisher nicht genau definiert.Als Richtwert gelten 3–5 bildgebend detektierte Metastasen in 1-2 Organsystemen.

• Ziele einer lokal-ablativen Therapie bei Oligometastasierung sindLebensverlängerung, Reduktion der Systemtherapie und Minimierung von Komplikationen.

• Erste Studien zeigen, dass eine lokale Therapie der Oligometastasen bei bestimmten Entitäten das Überleben (PFS, OS) verlängern kann.

• Das alte Diktum „Lokale Therapie bei Metastasierung macht keinen Sinn“ wird zunehmend aufgeweicht.

• Der Bildgebung kommt eine bedeutsame Rolle zur Detektion von „Oligometastasierung“ zu (z.B. PSMA-PET beim Prostatakarzinom).

• Bislang fehlen qualitativ hochwertige Studien mit welchen die möglichen Indikation prospektiv abgesichert sind.

Transparenzinformation

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Oligometastasierung und Strahlentherapie -�Ein neues Kapitel in der Onkologie ?InteressenskonflikteStadien der TumorerkrankungOligometastasierung OligometastasierungKonzept der OligometastasierungVernetzter Verlauf der Metastasierung„Definition“ der OligometastasierungBehandlung von Oligometastasen: Potenzielle Vor- und NachteileLokaltherapie von Metastasen: �„relativ“ akzeptierte Indikationen Eine aggressive lokale Therapie kann das PFS verlängern: NSCLC Höhere OS-Rate durch RFA: KolorektalkarzinomNCCN Leitlinien 2017Stereotaktische Bestrahlung (SBRT) bei �Oligo-MetastasierungStatus und offene Fragen 2019SBRT kann eine kurative Chance seinSBRT kann das therapiefreie Intervall verlängernPrognosefaktorenStudie zur Bestrahlung von OligometastasenPSMA PET/CT zum frühen Nachweis von Oligometastasierung Häufiger Befall der Lymphknoten beim (oligo)metastasierten PCaLymphknoten-Rezidive beim ProstatakarzinomLymphknoten-Rezidive beim Prostatakarzinom (Forts.)PSMA-PET/CT-basierende Radiatio der OligometastasenNicht-palliative Radiatio bei OligometastasierungSTOMP Studie zur metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten PCaORIOLE Studie zur metastasengerichteten Therapie beim oligometastasierten PCaOligometastasierung beim Prostatakarzinom Nomogramm für die PatientenselektionPrädiktoren für ein längeres Überleben ZusammenfassungTransparenzinformation