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3/2006 Weichteilsarkome Onko logisch

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Weichteilsarkome

Onko logisch

Weichteilsarkome sind maligne Tumoren me-sodermalen Ursprungs und mit etwa 1% al-

ler Malignome im Erwachsenenalter selten. Für das pathohistologische und klinische Verständnis kommt erschwerend hinzu, dass zu den Weichteilsarkomen mehr als 50 verschiedene Subtypen gehören. Am häufigsten treten im Erwachsenenalter das Liposar-kom, das Fibrosarkom, das maligne fibröse Histiozy-tom, das Synovialsarkom und das Leiomyosarkom auf.

Die genaue pathohisto-logische Klassifikation maligner Weichteiltu-moren setzt aufgrund der relativen Seltenheit der einzelnen Entitäten viel Erfahrung voraus. Daher wurde am Institut für Pathologie in Jena ein internationales Re-

ferenzzentrum für die Diagnose von Weichteiltumo-ren aufgebaut.

Die größte Problematik bei der Diagnosestellung der Weichteilsarkome ist, bei einer Gewebeschwel-lung diese Tumorentität in Betracht zu ziehen und Probebiopsien bzw. Operationen bereits initial genau zu planen, um die Chance eines organerhaltenden Vorgehens oder einer optimalen Resektion nicht zu beeinträchtigen.

Viele Patienten mit zunächst „ausgeschältem Weichteiltumor“ oder nicht ausreichend weiter Re-sektion werden erst sekundär an entsprechend spe-zialisierte Zentren weitergeleitet.

Das therapeutische Konzept bei Weichteilsarkomen ist interdisziplinär und multimodal, sowohl die Ope-ration als auch die Strahlentherapie und die sys-temische Chemotherapie sind von Bedeutung. Die postoperative Bestrahlung nach Resektion der meistens an den Extremitäten gelegenen Tumoren mit entdifferenzierten Zellen und entsprechendem Grading ist die Standardbehandlung. Die adjuvante Chemotherapie ist zumindest für hoch maligne (G3) Tumoren bei entsprechender Primärtumor-größe (>5cm) mittlerweile ebenfalls eine etablierte Behandlungsstrategie, mit der die Heilungsraten um 5% bis 10% erhöht werden können. Beson-ders komplex ist das Management von Patienten mit primär irresektablen Weichteilsarkomen. Durch eine präoperative Therapie, d.h. durch eine Radio-therapie oder eine kombinierte Radio-Chemothera-pie, muss eine Tumorremission induziert werden, um eine sekundäre Resektabilität zu erreichen. In diesem Zusammenhang werden insbesonde-re auch intensivierte Chemotherapiekonzepte mit Wachstumsfaktoren und hoch dosierte Chemo-therapieprotokolle mit autologem Stammzellersatz untersucht.

Die Anzahl chemotherapeutisch wirksamer Sub-stanzen bei Weichteilsarkomen ist begrenzt; wich-tigste Chemotherapeutika sind Doxorubicin und Ifosfamid, von begrenzter Aktivität sind Gemcitabin und Dacarbazin/Temozolomid. Bei einzelnen Suben-titäten der Weichteilsarkome sind auch Taxane wirk-sam. Mit der Substanz Ecteinascidin (ET-743) kann bei einigen Patienten mit metastasierter Erkrankung eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden.

Weichteilsarkome – zielgerichtete Therapiekonzepte

[ „Die genaue pathohistologische Klassifikation maligner Weichteiltumoren setzt aufgrund der relativen Seltenheit der einzelnen Entitäten viel Erfahrung voraus.“

Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Hamburg

Onkologisch | 3/2006

2 EDITORIAL

Onkologisch | 3/2006

[ „Die Wirksamkeit einer präoperativen intensivierten Chemotherapie mit Wachstums-faktoren sowie hoch dosierter Chemotherapieprotokolle mit autologem Stammzellersatz werden untersucht.“

I n H A LT

04 Chemotherapie der Weichteilsarkome

PD Dr. Peter Reichardt, Berlin

08 Behandlungsstrategien bei Weichteilsarkomen

Dr. Bernd Kasper und Dr. Gerlinde Egerer,

Heidelberg

10 Ambulante Maximalversorgung

Im Gespräch mit

Dr. Markus Thalheimer, Heidelberg

12 Literatur

G-CSF-Schema beeinflusst

Thrombozytopenie

14 Aktuelles

Lenograstim in der supportiven Therapie

15 Service

Chugai Science Award 2006 –

Frühzeitige allogene Transplantation

15 Impressum

InHALT 3

Mit der pathohistologischen Klassifikation der gastro-intestinalen Stromatumoren (GIST-Tumoren) und dem Einsatz von Imatinib wurden Fortschritte in der Therapie der Weichteilsarkome erreicht. Die Behand-lung CD117-positiver GIST-Tumoren, die möglicher-weise aus den Cajal-Zellen des Gastrointestinaltrakts entstehen, ist mittlerweile das Paradigma einer mo-lekular basierten Therapie der Sarkome: Abhängig von der Art der zugrundeliegenden Mutation im C-KIT-Gen kann das Ansprechen auf eine molekulare Therapie mit Imatinib vorhergesagt werden. Weitere aktive Second-line-Präparate wie z.B. Sunitinib sind ebenfalls bereits klinisch verfügbar.

Wie die molekularbiologische Untersuchung verschiedener Weichteilsarkome zeigt, können ziel-gerichtete Therapien auch bei anderen Entitäten wie beispielsweise bei Dermatofibrosarcoma protuberans oder beim AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkom wirksam sein. Darüber hinaus werden neue molekulare Targets wie z.B. mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) bei Weichteilsarkomen untersucht. Weitere Fortschritte in der Behandlung der Patienten mit malignen Weichteil-tumoren werden erwartet. Wichtig ist, dass diese Patienten an Zentren behandelt werden, die in inter-disziplinären Tumorboards die entsprechenden multi-modalen Therapiekonzepte festlegen.

Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, II. Medizinische Klinik und Poliklinik,

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg

Die wirksamsten Substanzen bei der Therapie der Weichteilsarkome sind die Anthrazykline

Doxorubicin und Epirubicin sowie Ifosfamid. Unter diesen Therapieregimen können Remissionsraten von 18% bis 29% in der First-lineTherapie erreicht werden.

Dacarbazin und Doxorubicin

Es gibt nur wenige randomisierte Studien zum Ver-gleich verschiedener Monotherapien bei Patienten mit Weichteilsarkomen (Tabelle 1). Dacarbazin wur-de in verschiedenen Studien sowohl als Monothe-rapie als auch in Kombinationstherapieprotokollen untersucht. Die Ansprechraten in 3 Monotherapie-studien betrugen 17% bis 27%.

Den Ergebnissen randomisierter Studien zu-folge ist die Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Dacarbazin der Monotherapie mit Doxorubi-cin überlegen. Der Stellenwert von Dacarbazin in komplexeren Therapieregimen – insbesondere in Kombination mit Ifosfamid – ist aufgrund fehlender randomisierter Studien bisher nicht geklärt.

Hinsichtlich einer reduzierten Toxizität wurden liposomale Anthrazykline als Alternative zu Doxo-rubicin untersucht. Pegyliertes liposomales Doxo-rubicin war in einer randomisierten Phase-II-Studie

der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) im Vergleich zu konven-tionellem Doxorubicin mit einer Ansprechrate von 10% versus 9% wirkungsäquivalent bei deutlich reduzierter Toxizität. Die Rate an Grad-3/4-neutro-penien betrug 6% unter pegyliertem liposomalen Doxorubicin im Vergleich zu 77% unter konventio-nellem Doxorubicin. Auch die Alopezierate war mit 6% versus 86% deutlich geringer.

Die geringere Hämatotoxizität und damit die höhere Sicherheit der Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin und Ifosfamid wurde in einer Phase-I-Studie belegt.

Für weitere Studien beträgt die empfohlene Dosierung 30mg/m² pegyliertes liposomales Doxo-rubicin und 9g/m² Ifosfamid.

Trofosfamid und Ifosfamid

Trofosfamid, ein oral verfügbares Oxazaphosphorin-derivat, das hauptsächlich in 4-Hydroxy-Ifosfamid metabolisiert wird, wurde in 3 klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie erreichten 3 von 12 nicht vorbehandelten Patienten eine partielle Remission. In den beiden anderen Studien wurden nur chemotherapeutisch vorbehandelte Patienten eingeschlossen. Die Ansprechrate betrug 18% bzw. 0%. In den Studien konnten unter Trofosfamid z.T. länger anhaltende stabile Erkrankungsverläufe be-obachtet werden.

Für Patienten, die nach einer Behandlung mit Anthrazyklinen und Ifosfamid in der Standarddosie-rung eine Progression der Erkrankung oder ein Re-zidiv haben, ist keine etablierte Therapie verfügbar. Aufgrund einer ausgeprägten Dosis-Wirkungs-Bezie-hung und der Möglichkeit, Ifosfamid in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren in sehr hoher Dosierung einzusetzen, ist dies eine Behand-lungsoption. Selbst nach einer Vorbehandlung mit Ifosfamid (5g/m²–6g/m²) sind unter hoch dosiertem Ifosfamid (12g/m²–14g/m²) Ansprechraten von etwa 30% zu erreichen.

Chemotherapie der WeichteilsarkomePD Dr. Peter Reichardt, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Robert-Rössle-Klinik, Charité Campus Buch, Berlin

Das histologische Grading (G1 bis G3) klassifiziert die Aggres-sivität des Tumors und ist von entscheidender Bedeutung für die Prognose und die Therapiestrategie bei Weichteilsarkomen. Etwa die Hälfte aller Patienten mit einem Weichteilsarkom verstirbt innerhalb von 5 Jahren – meist an Metastasen. Die 5-Jahres-Überlebensraten betragen stadienabhängig 80%, 65%, 45% und 10% (Stadium I bis IV). Die mediane Überlebens-zeit ab dem Zeitpunkt der Diagnose der Metastasen liegt bei etwa 12 Monaten. Zur chemotherapeutischen Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen sind nur wenige Medikamente verfügbar.

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4 ÜBERSICHTSBEITRAG

ÜBERSICHTSBEITRAG 5

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Taxane

Unter Paclitaxel konnten in 3 Studien bei Patienten mit Weichteilsarkomen Ansprechraten von 7% bis 12% erreicht werden. Patienten mit Angiosarkomen hatten hingegen Ansprechraten von 89%.

Unter Docetaxel wurden in 3 Phase-II-Studien Ansprechraten von 0% bis 17% nachgewiesen. In einer größeren randomisierten Phase-II-Studie wurde unter Docetaxel im Vergleich zu Doxorubicin sowohl bei nicht vorbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten keine Aktivität festgestellt.

Gemcitabin

Gemcitabin wurde ebenfalls in mehreren Studien un-tersucht. Die Ergebnisse sind mit Ansprechraten von 3% bis 18% sehr unterschiedlich.

Topotecan

Aufgrund einer Ansprechrate von 10% und einer Sta-bilisierung der Tumorerkrankung bei 41% der Pati-enten in einer Studie des national Cancer Instituts (nCI) Kanada wurde Topotecan in 3 weiteren Studi-en untersucht: In 2 Studien wurden keine objektiven Remissionen beobachtet. In einer Untersuchung bei nicht vorbehandelten Patientinnen mit Uterus-Leio-myosarkomen hatten 11% der Patientinnen eine partielle Remission.

Bei pädiatrischen Patienten mit chemothera-peutisch vorbehandelten Rhabdomyosarkomen war Topotecan in Kombination mit Cyclophospha-mid wirksam. 10 von 15 Patienten erreichten eine partielle Remission. Bei pädiatrischen Patienten mit therapierefraktären Ewing-Tumoren sprachen 6 von 17 Patienten auf eine Topotecan/Cyclophosphamid-Kombinationstherapie an.

Ecteinascidin

Die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des Zyto-statikums Ecteinascidin (ET-743) wurde in 3 multi-zentrischen Phase-II-Studien bei chemotherapeu-tisch vorbehandelten Patienten evaluiert. 8% der behandelten Patienten sprachen auf die Therapie an (gepoolte Analyse). Die progressionsfreie Über-lebensrate betrug nach 6 Monaten 18% und die 1-Jahres-Überlebensrate lag – je nach Vorbehand-lung – für die Second- und Third-line-Therapie bei 49% bis 55%. nach 2 Jahren lebten noch 29% der Patienten. In einer Studie mit nicht vorbehandelten Patienten betrug die Ansprechrate 17%.

PolychemotherapieDie Kombinationschemotherapie wurde in vielen Phase-II-Studien, aber nur in wenigen randomi-sierten Phase-III-Studien untersucht (Tabelle 2). Den Ergebnissen der Phase-II-Studien zufolge lagen die Ansprechraten bei 40% bis mehr als 50%. Etwa 10% der Patienten erreichten eine kom-plette Remission, die einer Analyse der EORTC zufolge mit einer verlängerten Überlebenszeit kor-reliert. Jedoch sind diese Therapieregime mit einer höheren Toxizität, insbesondere einer höheren Hämatotoxizität, assoziiert. Daher ist der routine-mäßige Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfak-toren erforderlich.

In einer Phase-III-Studie wurde eine Gemcita-bin-Monotherapie mit einer Gemcitabin/Docetaxel-Kombinationstherapie bei Patienten mit Weichteil-sarkomen verglichen. Aufgrund bekannter Daten erfolgte eine Stratifikation hinsichtlich der Leiomyo-sarkome und anderer Histologien. Die Ansprechrate lag unter der Kombinationstherapie bei 16% und unter der Monotherapie bei 8%. Das mediane pro-gressionsfreie Überleben betrug in der Intention-to- Treat-Analyse 3 Monate bei den Patienten unter der Monotherapie und 6,2 Monate bei den Pati-enten unter der Kombinationstherapie. Bei den mit Gemcitabin/Docetaxel behandelten Patienten wur-

Tabelle 1 ÿ Monotherapien bei Patienten mit Weichteilsarkomen – randomisierte Studien

Studiengruppe/ Substanzen Dosierungen Ansprechrate Autoren (mg/m²) (%)

EORTC Cyclophosphamid 1.500 8 Ifosfamid 5.000 18

EORTC Ifosfamid 5.000 10 Ifosfamid 9.000 25

EORTC Doxorubicin 75 25 Epirubicin 75 18

EORTC Doxorubicin 75 15 Epirubicin 150 17 Epirubicin 3 x 50 17

EORTC Doxorubicin 75 (alle 3 Wochen) 9 liposomales Doxorubicin 50 (alle 4 Wochen) 10

EORTC Doxorubicin 75 30 Docetaxel 100 0

Borden et al. Doxorubicin 70 18 Doxorubicin 20 (Tag 1–3), 16

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de ein Gesamtüberleben von 17,9 Monaten und bei den mit Gemcitabin therapierten Patienten von 11,5 Monaten beobachtet. Die Wahrscheinlichkeit einer Überlegenheit der Kombinationstherapie liegt dabei bei 0,98 (Bayesisches Modell).

In einer retrospektiven Analyse der französi-schen Sarkom-Studiengruppe wurde bei Patienten mit Leiomyosarkomen unter Gemcitabin/Docetaxel eine Ansprechrate von 24% festgestellt. nur 10% der Patienten mit Weichteilsarkomen anderer Histo- logien sprachen auf die Therapie an.

Hochdosischemotherapie

Zur Hochdosischemotherapie mit Blutstammzell- oder Knochenmarksupport liegen bislang nur we-nige Phase-I- und -II-Studienergebnisse vor. Es wurden meist sehr inhomogene Patientenkollektive in die Studien eingeschlossen und unterschiedliche Therapieregime eingesetzt. Da bislang keine Daten randomisierter Studien vorliegen, kann der Stellen-

wert dieser Therapieverfahren nicht abschließend beurteilt werden. Die Hochdosischemotherapie bei Patienten mit Weichteilsarkomen ist ein expe-rimentelles Therapiekonzept, das außerhalb von klinischen Studien nicht indiziert ist.

Adjuvante Chemotherapie

Bei etwa 10% der Patienten mit Weichteilsarkomen liegen bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Me-tastasen vor. Bei 40% bis 60% der Patienten mit undifferenzierten (G2/3) Tumoren, die tief sitzend und größer als 5cm sind (Stadium III B), treten trotz lokaler Tumorkontrolle Metastasen, insbesondere in der Lunge (seltener Knochen und Leber), auf. Daher könnte eine adjuvante Chemotherapie von Bedeutung sein. Die Ergebnisse der bislang publi-zierten Studien zur adjuvanten Therapie bei Pati-enten mit Weichteilsarkomen, die unterschiedliche Einschlusskriterien hatten und in denen sowohl eine Doxorubicin-Monotherapie als auch verschiedene

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Tabelle 2 ÿ Polychemotherapien bei Patienten mit Weichteilsarkomen – Phase-III-Studien

Autoren Therapieregime Dosierungen Ansprechrate (%) Überleben (mg/m²) gesamt komplette (Monate) Remission

Schoenfeld et al. Doxorubicin 70 27 9,2 Doxorubicin/Vincristin/Cyclophosphamid 50/1,4/750 19 8,5 Actinomycin D/Vincristin/Cyclophosphamid 0,4/1,4/750 11 10,2

Omura et al. Doxorubicin 60 16 6 7,7 Doxorubicin/Dacarbazin 60/1.250 24 11 7,3

Borden et al. Doxorubicin 70 18 5 8 Doxorubicin/Dacarbazin 60/1.250 30 6 8

Borden et al. Doxorubicin 70 17 4 9,4 Doxorubicin/Vindesin 70/3 18 6 9,9

Edmonson et al. Doxorubicin 80 20 2 9 Doxorubicin/Ifosfamid 60/7.500 34 3 12 Doxorubicin/Cisplatin/Mitomycin 40/60/8 32 7

Santoro et al. Doxorubicin 75 23 2 12 Doxorubicin/Ifosfamid 50/5.000 28 3 12,8 Cyclophosphamid/Vincristin/Doxorubicin/Dacarbazin 500/1,4/50/750 28 4 11,8

Tursz et al. Doxorubicin/Ifosfamid 50/5.000 20 4 Doxorubicin/Ifosfamid 75/5.000 21 2

Antman et al. Doxorubicin/Dacarbazin 60/1.000 17 2 13,3 Doxorubicin/Dacarbazin/ 60/1.000/7.500 32 2 11,9 Ifosfamid

Jelic et al. Epirubicin 180 29 2 0% (3 Jahre) Epirubicin/Cisplatin 180/120 54 13 11% (3 Jahre)

ÜBERSICHTSBEITRAG 7

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Kombinationstherapien eingesetzt wurden, sind unterschiedlich. Deshalb wurde eine Metaanalyse aller 14 publizierten Studien basierend auf den Da-ten einzelner Patienten durchgeführt. Den Ergeb-nissen dieser Metaanalyse zufolge, beeinflusst die adjuvante Chemotherapie das rezidiv- und metas-tasenfreie Überleben, nicht aber das Gesamtüber-leben. Patienten mit Extremitätensarkomen haben jedoch auch einen Vorteil hinsichtlich des Gesamt-überlebens. Dieses Ergebnis wird durch die Daten einer randomisierten Studie der italienischen Sar-kom-Studiengruppe bestätigt, die bei Patienten mit Extremitätensarkomen (G3) unter einer aggressiven Kombinationstherapie mit Epirubicin und Ifosfamid einen Überlebensvorteil dokumentieren.

Ein genereller Einsatz einer adjuvanten Chemo-therapie nach einer potenziell kurativen Resektion eines Weichteilsarkoms kann derzeit nicht empfoh-len werden. Patienten mit Rhabdomyosarkomen in jüngerem Lebensalter und Patienten mit so genann-ten klein-, rund- und blauzelligen Sarkomen aus der Gruppe der Ewing-Tumoren sollten hingegen grund-sätzlich eine adjuvante Chemotherapie erhalten.

Identifikation therapierelevanter Subgruppen

Obwohl zu den Weichteilsarkomen mehr als 50 Sub- typen gehören, wurden diese bislang meist als ein-heitliche Tumorentität angesehen und entsprechend therapiert. Die molekulare Charakterisierung von gastrointestinalen Stromatumoren und die daraus abgeleitete zielgerichtete Therapie führte zu einer Identifizierung spezieller Subgruppen hinsichtlich klinischer Besonderheiten und Unterschiede im Ansprechen auf bestimmte Therapieverfahren.

Patienten mit Angiosarkomen sprechen gut auf Paclitaxel an, obwohl die Substanz bei Weichteilsar-komen im Allgemeinen unwirksam ist. nachdem in einer Phase-II-Studie bei 28 Patienten mit Weich-teilsarkomen nur bei 2 Patienten ein Ansprechen auf Paclitaxel beobachtet wurde – einschließlich einer kompletten Remission bei einem Patienten mit einem Angiosarkom der Kopfhaut – wurden in einer weiteren Studie 9 Patienten mit Angiosarkomen der Kopfhaut und des Gesichts mit Paclitaxel behandelt. 8 der 9 Patienten sprachen auf die Therapie an. Eigene, unpublizierte Daten bestätigen die spezi-fische Aktivität von Paclitaxel auch bei Angiosarko-men anderer Lokalisationen.

Bei Patientinnen mit Leiomyosarkomen des Uterus war die Kombination Gemcitabin/Docetaxel wirksam, obwohl beide Substanzen, zumindest als

Monotherapie, nur eine geringe Effektivität bei Weichteilsarkomen haben. Bei 34 behandelten Patienten – einschließlich 29 Patientinnen mit Leiomyosarkomen des Uterus – wurde eine An- sprechrate von 53% nachgewiesen. Diese unter-schied sich dabei nicht wesentlich zwischen vor-behandelten und nicht vortherapierten Patienten. Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression lag bei 5,6 Monaten, die mediane Überlebenszeit bei 72 Wochen.

Alveoläre Weichteilsarkome wurden erst 1952 als eigenständige Tumorentität beschrieben und sind mit einem Anteil von etwa 1% aller Weichteil-sarkome sehr selten. Besondere Merkmale sind die weitgehende Resistenz gegenüber einer Chemothe-rapie und das häufige Auftreten von Metastasen im zentralen nervensystem.

Endometriale Stromasarkome mit einem nied-rigen Grading sind fast immer hormonrezeptorpo-sitiv. Die Ergebnisse mehrerer Untersuchungen be-stätigen die Wirksamkeit von Aromatasehemmern bei Patienten mit dieser Tumorerkrankung.

In mehr als 90% der Dermatofibrosarcoma pro-tuberans – einem extrem seltenen, meist kutanen Weichteilsarkom – liegt eine t(17;22) Translokation vor, die zu einem Fusionsonkogen unter Beteiligung von PDGFB (Platelet-Derived Growth Factor Beta) führt. Studienergebnissen zufolge ist die zielgerich-tete Therapie mit Imatinib bei dieser Tumorentität wirksam.

Derzeit werden molekulare Therapieansätze in Studien evaluiert, um die Behandlungsstrategien bei Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen zu verbessern. ■❚

Literatur beim Verfasser

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8 STUDIEnBEITRAG

Durch genetische Untersuchungen wurden bei Subtypen von Sarkomen spezifische chromo-

somale Veränderungen festgestellt, beispielswei- se bei Ewing-Sarkomen (EWS-FLI-1), bei myxoiden Liposarkomen (TLS-CHOP) oder bei Synovialsarko-men (SYT-SSX). Diese genetischen Alterationen führen zur Aktivierung spezifischer Tyrosinkinasen, die wiederum gezielt durch neue Medikamente inhi-biert werden können. Die Klassifizierung der Weich-teilsarkome anhand biologischer Eigenschaften wird neue therapeutische Strategien ermöglichen.

Neue Therapiekonzepte und aktuelle Studien

Der Standard in der First-line-Therapie bei fortgeschrit-tenen und/oder metastasierten Weichteilsarkomen im Erwachsenenalter ist Doxorubicin als Monotherapie oder in Kombination mit Ifosfamid. Der Stellenwert der neoadjuvanten und der adjuvanten Chemotherapie konnte bisher nicht eindeutig geklärt werden. Die Ergeb- nisse der Studie EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) 62931 zur adju- vanten Therapie, in der randomisiert die Kombina- tionsbehandlung Ifosfamid/Doxorubicin versus keine adjuvante Therapie untersucht wird, sind noch nicht publiziert.

In der neoadjuvanten Weichteilsarkom-Studie (neo- WTS) zur Therapieoptimierung werden Patienten mit hohem Risiko (Weichteilsarkom ≥5cm, G 2/3) mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, gefolgt von einer Operation und einer intraoperativen Be-strahlung, einer lokalen nachbestrahlung sowie einer anschließenden adjuvanten Chemotherapie behandelt. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Chemotherapie werden in dieser Studie Positronen-emissionstomographie-Untersuchungen durchgeführt (Abbildung 1).

Um neue chemotherapeutische Ansätze zu eva-luieren, wurden 122 Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen in einer multizentrischen SARC (Sarcoma Alliance through Research and Collabo-ration)-Phase-III-Studie mit Gemcitabin bzw. mit der Kombination Gemcitabin/Docetaxel behandelt [1]. Die Randomisierung erfolgte dynamisch je nach Therapieansprechen in den entsprechenden Stu-dienarmen. Die Studienergebnisse zeigen einen Vorteil für die Kombinationstherapie bezüglich der Ansprechrate, des krankheitsfreien Überlebens (6,2 Monate versus 3 Monate) sowie des Gesamtüberle-bens (17,9 Monate versus 11,5 Monate); allerdings wurde unter der Kombinationstherapie eine höhere Toxizität beobachtet [1]. Bei refraktären Weichteil-sarkomen kann demzufolge eine Behandlung mit Gemcitabin plus Docetaxel in Betracht gezogen werden.

Der selektive Inhibitor des vaskulären endothelia-len Wachstumsfaktor-Rezeptors (VEGFR) GW786034 wird in der Phase-II-EORTC-62043-Studie bei 78 Pa-tienten mit refraktären Weichteilsarkomen untersucht; Ergebnisse werden in Kürze erwartet.

Gefitinib, ein oral applizierbarer Tyrosinkinase-Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezep-tors (EGFR), wurde in der EORTC-62022-Phase-II- Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten, synovialen, EGFR1-ex- primierenden Weichteilsarkomen untersucht [2]. Jedoch konnte unter Gefitinib bei keinem Patien-ten ein objektives Ansprechen beobachtet werden,

Behandlungsstrategien bei WeichteilsarkomenDr. Bernd Kasper und Dr. Gerlinde Egerer, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg

Weichteilsarkome – maligne Tumoren des nicht epithelialen Gewebes – sind mit etwa 1% aller Malignome im Erwachse-nenalter selten. Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Weichteilsarkomen beträgt 50% bis 60%. Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind die Größe, der Malignitätsgrad sowie die Lokalisation des Tumors. Doxorubicin als Monothe-rapie oder in Kombination mit Ifosfamid ist seit mehr als 30 Jahren der therapeutische Standard in der First-line-Therapie. Es werden Ansprechraten zwischen 20% und 30% erreicht. Unter Kombinationstherapien und dosisintensivierten Regimen konnten zwar höhere Ansprechraten, aber keine Verlängerung des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden.

STUDIEnBEITRAG 9

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bei 7 Patienten kam es zu einer Krankheitsstabi- lisierung.

Da RAF-Proteine die Zellproliferation, -teilung und -differenzierung regulieren, ist die Anwendung von Substanzen, die wie Sorafenib (BAY 43-9006) Inhibitoren von B-RAF und C-RAF sind, ein viel ver- sprechender Therapieansatz bei Patienten mit Weichteilsarkomen. Derzeit werden in 3 Phase-II-Studien mehr als 200 Patienten rekrutiert, um die Wirksamkeit von Sorafenib zu evaluieren.

Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) ist eine Serin-/Threoninkinase, die bei vielen zellulären Funk-tionen, wie beispielsweise Translation und Zellteilung, von Bedeutung ist. In einer multizentrischen Phase-II-Studie wurden 213 Patienten mit Weichteilsar- komen und Knochensarkomen mit dem gut verträg-lichen mTOR-Inhibitor AP23573 behandelt [3]. Den Studienergebnissen zufolge konnte bei 5 Patienten eine partielle Remission erreicht werden; bei 49 Patienten stabilisierte sich die Erkrankung.

Ecteinascidin-743 (ET-743) ist ein Seescheiden-Toxin, das durch eine Blockade des Zellzyklus das Tumorzellwachstum verlangsamen oder inhibieren kann. In Phase-II-Studien wurden Ansprechraten von 10% bei vorbehandelten sowie von 18% bei nicht vorbehandelten Patienten mit Weichteilsar- komen dokumentiert. Die mittlere Ansprechdauer be-trug 10 Monate. Die Wirksamkeit konnte besonders bei Patienten mit Leiomyosarkomen und Liposar- komen nachgewiesen werden. Bei myxoiden Lipo- sarkomen, die durch die Translokationen t(12;16) (q13;p11) oder t(12;22)(q13;q12) mit dem Fusions-produkt TLS-CHOP oder EWS-CHOP gekennzeich-net sind, wurde eine Ansprechrate von 50% erreicht; der Wirkmechanismus ist allerdings noch unklar [4].

Dermatofibrosarkome sind Weichteilsarkome niedrigen Grades und betreffen etwa 0,1% aller Tumoren der Haut. Sie sind zu 90% durch die Trans- lokation t(17;22) charakterisiert, die zu einer Aktivie-rung des Platelet-Derived Growth Factor Receptor Beta (PDGFRB) führt, der ein mögliches therapeutisches Ziel für Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib ist. In einer Phase-II-Studie konnten bei 10 Patienten mit Dermatofibrosarkomen durch eine Therapie mit Ima-tinib (800mg/Tag) 4 komplette und 5 partielle Remis-sionen sowie eine Krankheitsstabilisierung erreicht werden [5]. Weitere Studienergebnisse belegen die Aktivität dieser Substanz bei diesen Patienten [6].

Zusammenfassung

Fortschritte in der Erforschung molekularer Charak- teristika der Weichteilsarkome erlauben die Unter-

suchung und den Einsatz spezifischer therapeu-tischer Maßnahmen. In zukünftigen Studien wer-den gezielt Patienten mit bestimmten Subtypen der Weichteilsarkome behandelt werden, um die Wirk-samkeit entsprechender Substanzen zu überprüfen. Wenn es auch derzeit noch zu früh ist, den tatsäch-lichen Benefit spezifischer zielgerichteter Substanzen zu beurteilen, könnten diese Therapieergebnisse in Zukunft die Standardbehandlung der Patienten mit Weichteilsarkomen beeinflussen, sodass das Über-leben der Patienten verbessert wird. ■❚

Weitere Informationen: Dr. Bernd Kasper, Tel. 06221/568008 oder

unter www.sarkome.de/eortc bzw. www.sarcomaca.asco.org

Literatur[1] Maki RG et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 523s, # 9514

[2] Blay J et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 524s, # 9517

[3] Chawla SP et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 521s, # 9505

[4] Grosso F et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 522s, # 9511

[5] McArthur GA et al. (2005) J Clin Oncol 23: 866–873

[6] Ugurel S et al. (2006) Proc Am Soc Clin Oncol 24: 535s, # 9561

Abbildung 1 ÿ Design der neoadjuvanten Weichteilsarkom-Studie (Neo-WTS-Studie)

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10 InTERVIEW

ambulante Leistungen keine Abrechnungsmög-lichkeit. In diesem Bereich wurden jedoch einige Regelungen liberalisiert. Die Krankenhäuser haben mittlerweile einen größeren Verhandlungsspiel-raum mit den Krankenkassen, um Leistungen der ambulanten Maximalversorgung kostendeckend abzurechnen. Ein weiterer Grund für die zuneh-mende ambulante Behandlung ist das DRG (Diag-nosis Related Groups)-System, das deutlich mehr Transparenz in die stationäre Behandlung ge-bracht hat und damit die Entscheidung, ob eine medizinische Leistung auch ambulant durchgeführt werden kann, erleichtert. Außerdem ist eine ambu-lante Behandlung für viele Patienten angenehmer als eine stationäre Therapie.

■ Welche medizinischen Leistungen in der Hämatologie/Onkologie werden zunehmend ambulant durchgeführt?Thalheimer: Ein Beispiel in der Hämatologie/On-kologie ist die autologe Stammzellgewinnung, die in Heidelberg seit etwa zwei Jahren erfolgreich am- bulant durchgeführt wird. Mittlerweile können auch autologe Stammzelltransplantationen ambulant erfolgen. Dies erfordert allerdings eine gut funk-tionierende Logistik, um die Patienten keinem er-höhten Risiko auszusetzen. Die Patienten müssen beispielsweise in den ersten 14 Tagen nach der Transplantation intensiv ambulant betreut werden. Weitere Indikationen für eine ambulante Maximal-versorgung sind komplexe Antikörpertherapien, aggressive Chemotherapien oder die Gabe von Spender-Lymphozyten bei allogen transplantierten Patienten. Wichtig ist, dass in kritischen Behand-lungsphasen jederzeit die Möglichkeit besteht, den Patienten unverzüglich stationär aufzunehmen.

■ Was bedeutet die zunehmende ambulante Behandlung für den Patienten?Thalheimer: Wir ersparen vielen Patienten lange stationäre Behandlungsphasen. Die Patienten müssen nicht mehr sechs Wochen ununterbro-chen stationär therapiert werden, sondern können

■ Warum findet die Umstellung auf eine ambu-lante Maximalversorgung gerade jetzt statt?Thalheimer: Die Verlagerung aufwändiger medizi-nischer Leistungen in den ambulanten Bereich er-folgt im Rahmen der multimodalen Therapie. Der Tumorpatient wechselt im Verlauf der Behandlung zwischen den verschiedenen Sektoren – in be-stimmten Behandlungsphasen wird er ambulant, in anderen stationär oder teilstationär behandelt. In diesem ständigen Wechsel gibt es immer mehr medizinische Leistungen, die ambulant durch-führbar sind, ohne den Patienten einem erhöhten Risiko auszusetzen. Zudem wird die Krankenge-schichte jedes Patienten in einem interdisziplinär zusammengesetzten Tumorboard besprochen.

Darüber hinaus sind der Kostendruck und die zunehmende Öffnung der Krankenhäuser für den ambulanten Bereich von Bedeutung. In der Ver-gangenheit gab es beispielsweise für bestimmte

Ambulante Maximalversorgung

Immer mehr medizinische Leistungen, die in der Ver-gangenheit ambulant nicht durchführbar waren, werden heute in der so genannten ambulanten Maximalversor-gung in Spezialambulanzen erbracht. Ein Beispiel aus der Hämatologie/Onkologie ist die autologe Stammzellgewin-nung, die seit etwa zwei Jahren in der hämatologischen Spezialambulanz der Heidelberger Universitätsklinik erfolgreich durchgeführt wird.

Interview mit Dr. Markus Thalheimer, Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg

InTERVIEW 11

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zwischenzeitlich – abhängig von der Behandlungs- phase – einige Wochen ambulant betreut werden. Jedoch muss der Patient während einer ambulan- ten Betreuung selbstständig erkennen, wann er medizinische Unterstützung benötigt, und an die Kontrolluntersuchungen denken. Die meisten Pa- tienten akzeptieren dies – nach unseren Erfah- rungen – gerne zugunsten einer verkürzten sta-tionären Behandlung. Ein ambulant behandelter Patient fühlt sich meist gesünder, was sich positiv auf seine psychische und meist auch physische Verfassung auswirkt.

■ Welche Anforderungen muss der betroffene Patient erfüllen, um ambulant behandelt zu wer-den?Thalheimer: Der medizinische Zustand des Patienten muss bestimmte Mindestanforderungen erfüllen. Für Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, z.B. ei-ner schweren niereninsuffizienz, ist das medizinische Risiko einer ambulanten Behandlung zu hoch. Die Patienten müssen zudem nicht nur zur Eigenverant-wortung bereit sein, sondern auch in der Lage sein, diese umzusetzen. Des Weiteren sollte der Patient nicht zu weit entfernt von der Spezialambulanz woh-nen, um gegebenenfalls schnell vorstellig zu werden. Bei allein lebenden Patienten muss sicher gestellt sein, dass ihnen eine Vertrauensperson zur Seite steht, beispielsweise ein niedergelassener Arzt. Das Alter des Patienten ist für eine ambulante Maximal-versorgung nicht entscheidend.

■ Welche Voraussetzungen müssen in den Ambu- lanzen erfüllt sein, um eine qualitätsgesicherte ambulante Maximalversorgung zu gewährleisten?Thalheimer: In den Spezialambulanzen werden entsprechend qualifiziertes Personal – einschließ-lich eines Pflegeteams – eine umfangreiche Lo-gistik und geeignete apparative Einrichtungen benötigt. Es sollte eine 24-Stunden-Erreichbarkeit gewährleistet sein, sodass der Patient gegebenen-falls sofort medizinische Unterstützung erhält. Da-mit sich eine solche Spezialambulanz trägt, müs-sen bestimmte Patientenzahlen erreicht werden. Außerdem sollte ein leistungsfähiges Krankenhaus mit entsprechenden stationären Versorgungsmög-lichkeiten in unmittelbarer räumlicher nähe sein. Welche weiteren Standards im Einzelfall erfüllt sein müssen, ergeben sich aus den Qualitätskriterien der Fachgesellschaften und der Ärztekammer.

■ Wie sollte zukünftig die Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Ärzten aussehen?

Thalheimer: Verschiedene Voruntersuchungen oder nachkontrollen, die mit der ambulanten Maximalversorgung verbunden sind, können von einem niedergelassenen Arzt übernommen wer-den. Dies erleichtert die ambulante Behandlung, da der Patient nicht zwingend in die Spezialam-bulanz kommen muss. Eine wichtige Funktion hat der niedergelassene Arzt auch als Ansprechpartner bei möglichen Komplikationen; er kann eine erste Risiko-Einschätzung vornehmen und gegebenen-falls weitere Maßnahmen einleiten, notfalls kann er auch die Erstversorgung übernehmen. Solche Modelle sind zum Teil schon Realität. Mit einem kompetenten niedergelassenen Kooperations- bzw. Ansprechpartner können auch Patienten ambulant versorgt werden, die weiter entfernt wohnen. Po-tenzielle Kooperationspartner für die Spezialam-bulanz sind nicht nur Schwerpunktpraxen für On-kologie/Hämatologie, sondern im Einzelfall auch Hausarztpraxen.

■ In Heidelberg haben Sie bereits Erfahrung mit der ambulanten Maximalversorgung. Wie sieht das Heidelberger Modell aus?Thalheimer: In Heidelberg gibt es verschiedene Spezialambulanzen. Einige sind auf bestimmte Abläufe, z.B. auf die Stammzellgewinnung spezia- lisiert. Für die autologen Stammzelltransplanta- tionen hat Heidelberg bundesweit das größte Zent-rum. Andere Spezialambulanzen sind auf bestimm-te Krankheiten spezialisiert. In diesen erfolgen die notwendigen diagnostischen Maßnahmen und die entsprechenden Therapien werden eingeleitet. Zu- sätzlich gibt es eine zentrale Tagesklinik.

Die Spezialambulanzen, die Tagesklinik und der stationäre Bereich sind in einem Gebäude, sodass wir kurze Wege haben.

Unsere Erfahrungen mit diesem Modell zur am-bulanten Maximalversorgung sind gut, und die Ak-zeptanz bei den Patienten ist groß. Wir haben ein bundesweites Einzugsgebiet und im ersten Halbjahr 2006 ungefähr 13.000 Patienten in unseren Spezial-ambulanzen behandelt. ■❚

[ „Eine ambulante Behandlung ist für viele Patienten angenehmer als eine stationäre Therapie.“

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12 LITERATUR

G-CSF-Schema beeinflusst Thrombozytopenie

Eine prophylaktische Gabe von G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) nach einer Chemotherapie reduziert die Neutropenie. Nach Beendigung der G-CSF-Applikation haben die Progenitorzellen für weitere 2 bis 4 Tage eine erhöhte Proliferationsrate, sodass eine Chemotherapie in diesem Zeit-intervall zu einer stärkeren Myelosuppression – insbesondere zu einer Thrombozytopenie – führen kann. Vor allem bei dosis-dichten Chemotherapien könnte die rechtzeitige Beendigung der G-CSF-Gabe von Bedeutung sein.

kurz vor dem nächsten Chemotherapiezyklus. Da die hämatopoetischen Progenitorzellen nach Gabe von G-CSF noch für einige Tage vermehrt in der S-Phase des Zellzyklus sind, kann ein kurzes G-CSF-freies Intervall vor dem nächsten Chemotherapiezyklus die Ursache für die gesteigerte Myelotoxizität bei dosisintensivierten Chemotherapien sein. Ein kurzes G-CSF-freies Intervall vor dem nächsten Chemothe-rapiezyklus kann somit auch als G-CSF-Priming für den Folgezyklus interpretiert werden.

Timmer-Bonte et al. untersuchten den Einfluss von zwei verschiedenen G-CSF-Regimen auf die Thrombozytenwerte bei einer dosisdichten Chemo-therapie [1]. Das Studiendesign schloss ein intraindi-viduelles Crossover ein, wodurch jeder Patient seine eigene Kontrolle war. Diese Studienplanung ist bei Therapien geeignet, bei denen zwischen einzelnen Patienten Differenzen hinsichtlich des Ansprechens bestehen. Bei der Therapie mit G-CSF werden große interindividuelle Unterschiede beobachtet. Insbeson-dere bei der Mobilisierung peripherer Blutstammzel-len mit G-CSF können diese Abweichungen festge-stellt werden.

Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metas- tasiertem Mammakarzinom wurden mit einem inter- vallverkürzten, 2-wöchigen CMF-Schema (Cyclo- phosphamid 700mg/m2/Methotrexat 40mg/m2/5-Flu- orouracil 600mg/m2; jeweils Tag 1+2) behandelt. G-CSF wurde entweder an den Tagen 3 bis 10 oder an den Tagen 3 bis 13 appliziert (Abbildung 1). Bei der Gabe von G-CSF bis Tag 10 beträgt das G-CSF-freie Intervall bis zum nächsten Chemothera-piezyklus 5 Tage, bei der Applikation bis Tag 13 nur 2 Tage. Patientinnen der Gruppe A bekamen im ers-ten Chemotherapiezyklus G-CSF an den Tagen 3 bis 10, Patientinnen der Gruppe B erhielten zunächst die längere G-CSF-Prophylaxe. Aufgrund dieser Auftei-lung kann im Ergebnis ein kumulativer Toxizitätseffekt bedingt durch die Anzahl vorangegangener Chemo-therapiezyklen ausgeschlossen werden.

Es konnten 40 Chemotherapiezyklen ausgewer-tet werden. Die absoluten neutrophilenwerte (AnC) Abbildung 1 ÿ Studiendesign (modifiziert nach [1])

I n verschiedenen Studien wurde bei Patienten unter dosisdichter Chemotherapie eine erhöhte Myelo-

toxizität – insbesondere Thrombozytopenie – be-obachtet. In diesen Studien erhielten die Patienten prophylaktisch G-CSF an etwa 10 Tagen, d.h. bis

LITERATUR 13

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bzw. der WBC (White Blood Cell Count) unterschieden sich nicht zwischen den beiden G-CSF-Schemata. Bei der Applikation von G-CSF an 8 Tagen (Tag 3 bis 10) wurde ein AnC-nadirwert von 0,87 x 109/l im Ver-gleich zu 0,81 x 109/l bei der 11-tägigen G-CSF-Gabe beobachtet. Der nadir wurde bei allen Patientinnen im Median an Tag 10 gemessen. Die Hämoglobin (Hb)-Werte wurden nicht von den unterschiedlichen G-CSF-Regimen beeinflusst, sanken jedoch im Ver-lauf der Chemotherapie.

G-CSF-freies Intervall vor Chemotherapie wichtig

Die Thrombozytenwerte waren bei Patientinnen, die vor der Chemotherapie ein 2-tägiges G-CSF-freies Intervall hatten deutlich niedriger als bei Patientin- nen, die einen 5-tägigen Abstand zwischen G-CSF und Chemotherapie hatten (Tabelle 1). Der Unter- schied der nadirwerte der Thrombozyten zwischen einem 2-tägigen und einem 5-tägigen G-CSF- freien Intervall betrug durchschnittlich 45,7 x 109/l (p=0,0001). Zusätzlich wurde bestätigt, dass die Thrombozytenwerte mit der Anzahl der applizierten Chemotherapiezyklen abnehmen. Die Differenz zwi-schen den Thrombozytenwerten in Zyklus 2 versus Zyklus 5 lag bei 33,8 x 109/l (p=0,0003), war jedoch kleiner als der Unterschied in Abhängigkeit des G-CSF-Regimes. Die Thrombozytopenie wird haupt-sächlich durch das jeweilige G-CSF-Schema und das damit assoziierte G-CSF-freie Intervall vor dem nächsten Chemotherapiezyklus beeinflusst.

Ein Thrombozytenwert von <100 x 109/l wurde nach 20 Zyklen mit einem vorausgehenden 2-tägi- gen G-CSF-freien Intervall beobachtet und nach 11 Zyklen mit einem 5-tägigen Intervall. Werte von <25 x 109/l Thrombozyten wurden nach 4 Zyklen gemessen. Diesen Zyklen gingen 2-tägige G-CSF- freie Intervalle voraus. Auch die thrombozyten- bedingten Intervallverlängerungen wurden mehr- heitlich nach dem kürzeren G-CSF-freien Intervall festgestellt.

Eine erhöhte Thrombozytentoxizität wurde bereits in mehreren Studien mit intervallverkürzter Therapie und langer G-CSF-Gabe beobachtet. Die Intervall- verkürzung auf 2 Wochen bei dem ACE (Doxorubi- cin/Cyclophosphamid/Etoposid)-Regime mit G-CSF (1 Ampulle Granocyte® 34 pro Tag) an den Tagen 4 bis 14 verbesserte bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom die Rate der Komplettremissionen und die Überlebensraten [2]. Die intervallverkürzte Therapie führte jedoch bei 36% der Patienten zu einer Thrombozytopenie im Vergleich zu 25% bei Patienten unter dem 3-wöchigen Regime. Die neutropenierate war bei Patienten unter dem 2-wöchigen Therapie-regime mit G-CSF-Gabe deutlich geringer als bei Pa-tienten unter dem 3-wöchigen Vergleichsregime (21% versus 83%). Eine modifizierte G-CSF-Gabe könnte die Thrombozytopenie vermindern und so bei dosisinten-sivierten Therapien die nebenwirkungen reduzieren.

Fazit

Eine intervallverkürzte Therapie verbessert in ver-schiedenen Therapiesituationen das Behandlungs-ergebnis für die Patienten. Diese Therapieregime können nur mit einer G-CSF-Gabe durchgeführt wer-den. Die Thrombozytopenie wird häufig als wichtige nebenwirkung bei diesen Chemotherapien diagnos-tiziert. Meist wird die kumulative Chemotherapiedosis als Ursache der Thrombozytopenie angesehen. Den aktuellen Studienergebnissen zufolge ist der Einfluss des G-CSF-Schemas jedoch höher als der Einfluss der kumulativen Toxizität.

Timmer-Bonte et al. zufolge muss bei 2-wöchigen Chemotherapieregimen die G-CSF-Applikation recht-zeitig beendet werden, um die Thrombozytopenie zu reduzieren, und um die geplante Dosisintensität ein-halten zu können. ■❚

Tabelle 1 ÿ Durchschnittlicher Thrombozytenwert x 109/l nach einem 2- bzw. 5-tägigen G-CSF-freien Intervall (modifiziert nach [1])

Schema Vergleich von Vergleich von Zyklus II versus III Zyklus IV versus V

G-CSF- Zyklus II G-CSF- Zyklus III G-CSF- Zyklus IV G-CSF- Zyklus V frei frei frei frei (Tage) (Tage) (Tage) (Tage)

A 5 133,0 2 38,6 2 63,2 5 96,4

B 2 68,7 5 81,0 5 91,3 2 54,7

Literatur[1] Timmer-Bonte JnH et al. (2005) Breast Cancer Res Treat 93: 117–123

[2] Thatcher n et al. (2000) J Clin Oncol 18: 395–404

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14 AKTUELLES

Lenograstim in der supportiven Therapie

Der Wachstumsfaktor G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimu-lierender Faktor) hat in der Therapie hämatologischer Neopla-sien und solider Tumoren einen wichtigen Stellenwert. Nach einer zytostatischen Therapie kann die Dauer der Neutropenie durch den Einsatz des Wachstumsfaktors verkürzt und das Risiko infektionsbedingter Komplikationen reduziert werden. Aktuellen Empfehlungen zufolge sollte G-CSF bei einem individuellen Risiko von ≥20% für eine febrile Neutropenie prophylaktisch appliziert werden.

Anlässlich des Dresdner Symposiums für Hä-matologie und Onkologie stellte Hans-Heinrich

Wolf, Halle, eine aktualisierte Auswertung des Post Marketing Surveillance von Lenograstim (Grano-cyte®) vor. Analysiert wurden die Daten von 1.595 Patienten, die in 117 Zentren behandelt wurden. Die Beobachtungsstudie spiegelt die derzeit übli- che Praxis der Lenograstim-Verordnung in Deutsch-land wider.

Die häufigsten Grunderkrankungen dieser Patienten waren Mammakarzinome mit 31,6% und non-Hodg-kin-Lymphome (nHL) mit 30,1%. Das mediane Alter der Patienten lag bei 60 Jahren, 33% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Das durchschnittliche Körpergewicht betrug 70kg und die durchschnittliche Körperoberfläche 1,8m2 (Tabelle 1). Bei 96,1% der Behandlungszyklen wurden 263µg Lenograstim (1 Ampulle Granocyte® 34 pro Tag) eingesetzt.

Beginn der G-CSF-Prophylaxe

Die Dauer der Zytostatikaapplikation beeinflusste den Beginn der G-CSF-Prophylaxe. Ein 1-tägiges Chemotherapieregime erhielten 65,6% der Patienten und ein 2- bis 4-tägiges Chemotherapieregime 22,5% der Patienten. 11,9% der Patienten wurden mit The-rapieschemata behandelt, die für 5 oder mehr Tage appliziert wurden.

Einer vorausgegangenen Analyse der Daten von 1.043 Patienten zufolge, wurde bei 15% der Chemo-therapiezyklen Lenograstim bereits ab Tag 1 bis 3 nach Beginn der Chemotherapie verabreicht (Zahner J, Kasper C, 2004, J Cancer Res Clin Oncol 130, Suppl 1: #PO843). Bei etwa der Hälfte der Patienten (49%) wurde die Lenograstim-Behandlung an den Tagen 4 bis 8 und bei 36% der Patienten mehr als 8 Tage nach Beginn der Chemotherapie initiiert.

Dauer der G-CSF-Prophylaxe

Die durchschnittliche Dauer der Lenograstim-Gabe pro Chemotherapiezyklus war bei Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren mit 4,6 Tagen im Vergleich zu Patienten mit anderen Tumorentitäten am kürzes-ten. Die längste durchschnittliche G-CSF-Behandlung erhielten Patienten mit nHL oder Morbus Hodgkin (5,8 Tage). 68,3% der Patienten erhielten Lenogras-tim bis zu 5 Tagen und 31,7% der Patienten mehr als 5 Tage. Die mediane Dauer der Lenograstim-Gabe lag bei allen Patienten – unabhängig von der Tumor-erkrankung – bei 5 Tagen. ■❚

Tabelle 1 ÿ Post Marketing Surveillance – Patientencharakteristika und Lenograstim-Gabe (modifiziert nach Wolf H-H, Vortrag anlässlich des Dresdner Symposiums für Hämatologie und Onkologie, September 2006)

Mamma- NHL/ Bronchial- andere gesamt karzinom/ Morbus karzinom Malig- Ovarial- Hodgkin nome karzinom

Patienten 629 559 127 280 1.595

Körperoberfläche (m2) 1,73 1,84 1,80 1,85 1,80

Körpergewicht (kg) 68,0 73,8 73,8 72,0 70,0

Therapiezyklenmit Lenograstim 2.864 3.099 542 1.041 7.546

durchschnittliche Dauer der Lenograstim-Behandlung (Tage) 4,6 5,8 5,1 5,7

≤ 5 Tage (%) 75,8 60,6 72,5 66,2 68,3

> 5 Tage (%) 24,1 39,5 27,5 31,7 31,7

SERVICE / IMPRESSUM 15

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Der mit 5.000 Euro dotierte Chugai Science Award wurde von Gerhard

Ehninger anlässlich des Dresdner Sym-posiums für Hämatologie und Onkologie am 23. September 2006 überreicht.

Uwe Platzbecker untersuchte den Stellenwert einer frühzeitigen allogenen Stammzelltransplantation bei Hochrisiko-patienten mit akuter myeloischer Leukä-mie (AML) [1]. 26 Patienten erhielten nach median 40 Tagen seit Diagnosestellung eine allogene Stammzelltransplantation. Die Konditionierung mit reduzierter Inten-sität zur Vorbereitung der Transplantation erfolgte in der Aplasiephase nach der In-duktionschemotherapie.

Gesamtüberleben

Das Gesamtüberleben und das krank-heitsfreie Überleben betrugen 73% bei einer medianen nachbeobachtungszeit von 22 Monaten. Der Karnofsky-Index dieser Patienten lag bei der jeweils letz-ten Untersuchung im Median bei 80% (70%–100%).

Die frühzeitige allogene Stammzell-transplantation bei AML-Hochriskopati-enten wird derzeit in einer multizentrischen

Studie der deutschen Studieninitiative Leukämie (DSIL, AML 2003) weiter unter-sucht.

Bewerbungsfrist für den Chugai Science Award 2007 ist der 31. Mai 2007. Weitere Informationen: www.chugaipharma.de ■❚

Chugai Science Award 2006

Frühzeitige allogene Transplantation

Uwe Platzbecker, Dresden, wurde für seine Arbeit zum Stellenwert einer frühzeitigen allo-genen Transplantation bei Hochrisikopatienten mit akuter myeloischer Leukämie mit dem Chugai Science Award 2006 ausgezeichnet. Der Preis wird jährlich für herausragende wissen-schaftliche Leistungen auf dem Gebiet der klinischen und experimentellen Knochenmark- und Stammzelltransplan- tation verliehen.

Basara, Nadežda, Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum LeipzigEhninger, Gerhard, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, DresdenHo, Anthony D., Medizinische Klinik und Poliklinik V, Universitätsklinikum HeidelbergLink, Hartmut, Medizinische Klinik I, Westpfalz-Klinikum GmbH, KaiserslauternSchmitz, Norbert, Abteilung Hämatologie, Asklepios Klinik St. Georg, HamburgStraka, Christian,Medizinische Klinik – Innenstadt,Ludwig-Maximilians-Universität München

Herausgeber:Chugai Pharma Marketing Ltd., Frankfurt am Main

Springer Medizin Verlag GmbHWissenschaftliche Kommunikation Tiergartenstraße 17 69121 Heidelberg

Corporate Publishing:PD Dr. Beate Fruhstorfer (Leitung), Ulrike Hafner (verantwortlich), Katharina Finis, Dr. Friederike Holthausen, Sabine Jost, Dr. Ingeborg König, Dr. Claudia Krekeler, Dr. Christine Leist, Dr. Sabine Lohrengel, Katrin Stobbe

Redaktionelle Mitarbeit: Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen

© Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2006

Grafische Konzeption & Design:Künkel+Lopka MedienentwicklungLayout: buske-grafik, Heidelberg Druck: Wörmann & Partner, MannheimTitelbild: Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Sarkomzellen, Steve Gschmeissner/SPL/Agentur Focus

online: www.chugaipharma.de www.onkodin.de

Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der An- nahme, dass solche namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

IMPRESSUM

EDITORIAL BOARD

Abbildung ÿ Preisverleihung – Gerhard Ehninger (links) und Uwe Platzbecker (rechts)

Literatur[1] Platzbecker U et al. (2006) Reduced

intensity conditioning allows for up-front

allogeneic hematopoietic stem cell trans-

plantation after cytoreductive induction

therapy in newly-diagnosed high-risk acute

myeloid leukemia. Leukemia 20: 707–714