Majalah FarlMSi Indonesia, 17(3), 143 -148, 2006

Optimasi formula sediaan tablet lepas lambatteofilin dengan bahan matrik HPMC, Na CMC,dan xanthan gum

Optimization of theophylline sustained release tabletformula with HPMC,CMCNa and xanthan gum as matrixcomponent

Agus Siswanto 1) dan Sri Sulihtyowati Soebagyo 2)

1)Fakultas Farmas! Universitas Muhammadiyah Purwokerto2)Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta

Abstrak

Teofilin mempunyai waktu para eliminasi yang relatif pendek (8,1 jam)dan jendela terapetik yang sempit (10 - 20 IJg/mL). Formulasi teofilin dalamsediaan tablet lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasiteofilin dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidakfluktuatif. Sifat fisik tablet dan pelepasan obat dari sistem matrik hidrofildipengaruhi oleh sifat komponen penyusun matrik yaltu: HPMC (gellingagent), Na-CMC(tidak menunjukkan initialburst release) , dan xanthan gum( free flowing).

Penelitian dilakukan dengan model simplex lattice design (SLD)dengan 3 komponen yaitu : HPMC(A), Na-CMC (B), dan xanthan gum (C)sehingga didapatkan 7 rancangan formula yaitu : F1 (100% A), F2 (100%B), F3 (100% C), F4 (50% A & 50% B), F5 (50% B & 50% C), F6 (50% A &50% C), dan F7 (33,33% A, 33,33% B, 33,33% C). Kecepatan alir dankompaktibilitas massa tablet serta kecepatan pelepasan teofilin digunakansebagai parameter optimasi. Berdasarkan model SLD didapatkan persamaanuntuk masing - masing parameter tersebut, contour plot, dan superimposedcontour plot sehingga formula optimum dapat ditentukan.

Xanthan gum merupakan faktor yang berpengaruh sangat dominandalam meningkatkan sifat alir dan kompaktibilitas massa tablet teofilin.HPMC merupakan faktor yang sangat dominan dalam memperlambatkecepatan disolusi teofilin. Interaksi antara HPMC, Na-CMC, dan xanthangum sangat dominan dalam meningkatkan sifat alir dan kompaktibilitasmassa tablet. Interaksi Na CMC dan xanthan gum merupakan faktor yangdominan dalam menentukan disolusi teofilin yang mendekati orde nol.Berdasarkan superimposed contour plot didapatkan formula optimumteoritis dengan proporsi HPMC(2,3%), Na-CMC(18,6%), dan xanthan gum(79,1%).Kata kuncl: teofilin, HPMC,Na-CMC,xanthan gum, tablet lepas lambat

Abstract

Theophylline has a relatively short half-life (8,1 jam) with a narrowtherapeutic window (10 - 20 IJg/mL). Sustained-release formulation canproduce more uniform serum concentrations with less fluctuation in peak-trough levels. The physical properties of tablet mass and the release profileof drug from hydrophilic matrices are influenced by properties of matrixcomponents, i.e. HPMC(gelling agent), CMC-Na (did not show initial burstrelease), and xanthan gum (free flowing).

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006 143

Optimasi formula sediaan.............

The research was done with simplex lattice design (SLD) by using 3component, i.e. HPMC (A), CMC-Na (B), and xanthan gum (C). Sevenformula were obtained that are F1 (100% A), F2 (100% B), F3 (100% C), F4(50% A & 50% B), F5 (50% B & 50% C), F6 (50% A & 50% C), dan F7(33,33% A, 33,33% B, 33,33% C). The Optimization parameters oftheophylline sustained-release were flow rate of the tablet mass, thecompactibility of the tablet mass, and the release rate of theophylline.Basedon SLDmodel; equations, contour plots, and superimposed of contour plotswere obtained, by which the optimum formula was determined.

Xanthan gum was the most dominant factor in increasing flowabilityand compactibility of theophylline tablet mass. HPMC was the mostdominant factor in decreasing the dissolution rate of theophylline. The mostdominant interaction effect to increase flowability and compactibility was theinteraction of HPMC, CMC-Na, and xanthan gum. The most dominantinteraction effect to increase correlation coefficient of zero order kinetics wasthe Interaction HPMC and CMC-Na.Based on the superimposed contourplots, tablet formula consisting of HPMC(2,3 %), CMC-Na(18,6 %), andxanthan gum (79,1 %) is the optimum tablet formula.Keywords: theophylline,HPMC,CMC-Na,xanthangum,sustained-release

pendahuluanTeofilin memilikiwaktu paro yangrelatif

pendek (8,1 jam) dan jendela terapetik yangsempit yaitu 10 - 20 J.l.g/mL.Teofilin merupa-kan obat yang sering digunakan dalam terapiasma. Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan

lepas lambat diharapkan dapat menghasilkankonsentrasi obat dalam darah yang lebihseragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif.Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjaminkepuasan pasien terutama jika pasien kesulitanuntuk mengkonsumsi obat secara berulangselama serangan asma akut (Bayomi et aI.,2001).

Polimer hidrofilik secara luas digunakandalam formulasi bentuk sediaan lepas lambat(modified-release)peroral, diantaranya: HPMC,natrium karboksimetilselulosa (Na CMC) danxanthan gum. Sifat HPMC sebagai gelling agentsangat penting dalam mengontrol pelepasanobat. Bahan matrik Na CMC tidak menunjuk-kan pelepasan initial burst sebagaimana HPMCkarena bersifat sebagai polimer yangmengembang dan larut (Emami & Tavakoli,2004). Namun serbuk selulosa mempunyai sifatallr yang jelek karena tidak membentukgumpalan (angglomerate) dan mengalamideformasi plastik (Bolhuis & Chowhan, 1996).Xanthan gum sangat potensial digunakan sebagaibahan pembawa obat karena bersifat freeflowing,inert dan biocompatible.Kombinasi HPMC, NaCMC, dan xanthan gum diharapkan dapatmemberikan sifat - sifat sediaan tablet lepas

144

lambat teofilin yang ideal yaitu memenuhipersyaratan sifat - sifat fisiktablet dan mampumempertahankan pelepasan obat yang seragamselama waktu tertentu (kinetika pelepasan ordenol).

MetodologiBahanTeofilin (Jilin Province Shulan SyntheticPharmaceutical Factory), HPMC (Methocel K4MCR, Colorcon), Na CMC (Dai-Ichi Kogyo SeiyakuCo., Ltd), akuades (Asia Lab), xanthangum (DowChemical USA), magnesium stearat (PT AspheliaGracia Pratama), laktosa (DMV international),kaliumdihidrogen fosfat (p.a, E.Merk), NaOH (p.a,E.Merk).

AlatMesin tablet singlepunch (Korsch, Jerman),flowabilitJtester(Erweka), hardnesstester(Stokes Monsanto), alatdisolusi tipe dayung (Erweka DT 600),spektrofotometer UV (Genesys 10, Thermo), neracaanalitik (Sartorius BP 221S & Ohaus), pH meter(Hanna 8514), dan alat - alat gelas.

Jalan penelltlanRancangan formulaFormula secaraumum untuk 1 tablet(berat = 400 mg):Teofilin 200 mgLaktosa 46 mgMg stearat 4 mgHPMC, Xanthangumdan Na CMCmasingmasing 0 -150mg (0-1bagian).

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006

Agus Siswanto

Tabel I. Formula sediaan lepas lambat teofilin dengan matrik HPMC, NaCMC dan Xanthan gum

Keterangan : tiap formula dibuat tablet dalam 2 batch

Penentuan formula dengan model simplexlattice design dilakukan dengan menggunakanperbandingan HPMC (komponen A), Na CMC(komponen B), dan xanthan gunJ (komponen C)dalam proporsi tertentu (0 - 1 bagian). Dalam hal ini1 bagian = 150 mg dan ° bagian = ° mg.

Pembuatan tablet (1 batch =400 tablet)a) Pembuatan granul

Teofilin dan bahan matrik (HPMC, Na CMCdan xanthangum), serta laktosa dieampur hinggahomogen dalam cube nJixer selama 10 menitdengan keeepatan putar 90 rpm. Ditambahkanakuades sebanyak 74,0 mL ke dalam eampuranbahan sehingga terbentuk mass a granul basah.Massa granul basah diayak dengan ayakan 14mesh, dikeringkan dalam ovenpada suhu 60°Cselama 3 jam. Granul kering diayak denganayakan 16 mesh, dieampur dengan magnesiumstearat dalam cuhemixer selama 5 menit dengankeeepatan putar 90 rpm.

b) Uji sifat alir massa tabletMassa tablet 20 g dimasukkan lewat eorong alat

jlowahili!J tester. Waktu yang diperlukan untukmengalir semua granul dieatat sebagai waktualir.

e) Uji kompaktibilitas massa tabletMassa tablet dikempa pada volume dan tekananyang sarna, yaitu pada posisi punch bawah skala15,0 dan kedalaman punch atas pada waktu turunke ruang die (diameter 10 mm) pada skala 8,5.Tablet yang dihasilkan diukur kekerasannya.

d) PentabletanMassa tablet dieetak dengan berat 400 mg dankekerasan yang dikendalikan 7 - 8 kg.

Ujl dlsolusla) Medium dapar fosfat pH 7,2 500,0 mL

dimasukkan ke dalam labu disolusi, pengadukdayung diatur pada keeepatan 100 rpm denganjarak pengaduk dayung dari dasar adalah 2,5em. Tablet ditimbangdan dimasukkanke dalamlabu disolusi. Suhu pereobaan dipertahankanberada dalam kisaran37 ::!:0,5°C.

Majalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006

b) Sampel diambil pada menit ke 15, 30, 45, 60,90, 120, 180, 240, 300, 360 sebanyak 5,0 mL.Sampel yang diambil diganti dengan mediumdisolusibaru dalam jumlah yang sarna sehinggavolume medium disolusi tetap.

e) Sampel diukur serapannya pada spektrofoto-meter Ama.teofilin(272nm).

Hasil Dan PembahasanSlfat fisik massa tablet

Tabel II. Sifat fisik massa tablet lepas lambatteofilindalam berbagai formula

Keterangan:* waktu alir untuk 100 g massa tablet

Sifat aUrBerdasarkan data sifat alir massa tablet

maka diperoleh persamaan:

Y = 10,67 (A) + 12,13 (B) + 7,75 (q +11,08 (A)(B) + 6,16 (A)(q + 1,64(B)(q - 32,43 (A)(B)(q

Keterangan :Y =sifat alir massa tablet (detik,untuk 100 g

massa tablet)A =jumlah HPMC yang digunakan (bagian)B =jumlah Na CMC yang digunakan (bagian)C =jumlah xanthan gum yang digunakan

(bagian)

Berdasarkan nilai koefisien regresi makaxanthan gum (7,75) paling berpengaruh dalam

145

Formula Bahan (m2)Teofilin HPMC NaCMC Xanthan J!um Laktosa M stearat

Fl 200 150 ° ° 46 4F2 200 ° 150 ° 46 4F3 200 ° ° 150 46 4F4 200 75 75 ° 46 4F5 200 ° 75 75 46 4F6 200 75 ° 75 46 4F7 200 50 50 50 46 4

Waktu Alir* KompaktibilitasFormula

(detik)(kekerasantablet, k2)

Fl 10,67 ::!:0,68 1,91::!: 0,13F2 12,13 ::!:0,56 2,46 ::!:0,12F3 7,75::!: 0,27 13,39 ::!:0,38F4 14,17 ::!:0,41 1,63 ::!:0,24F5 10,75 ::!:0,52 3,69:!: 0,45F6 10,35 ::!:0,23 4,55 ::!:0,49F7 11,08 ::!:0,38 2,69 ::!:0,13

HPMC (A)

NA CMC (8) XANTHANGUM (C)

Gambar 1. Contourplot sifat alir (detik) untuk 100 gmassa tablet

meningkatkan sifat alir massa tablet. HPMC(10,67) dan Na CMC (12,13) relatif memper-jelek sifat alir massa tablet. Hal ini karenaxanfhan gum menghasilkan granul dengan beratjenis (BJ) yang lebih besar dibandingkan denganBJ granul yang dihasilkan oleh Na CMC danHPMC. Semakin besar persentase xanthan gummaka semakin baik sifat alir massa tablet.

Daerah yang diarsir pada Gambar 1merupakan daerah kombinasi bahan matrik(HPMC, Na CMC, dan xanfhan gum) yangmemberikan sifat alir massa tablet yang baikyaitu tidak lebih dari 10 detik / 100 g (Fudholi,1983).

KompaktlbllltasBerdasarkan data kompaktibilitas massa

tablet maka diperoleh persamaan:

Y = 1,91A + 2,46 B + 13,39C - 2,22 AB -15,84 AC -13,5 BC + 7,47 ABC

Keterangan :Y =kompaktibilitas (kekerasan tablet, kg)A =jumlah HPMC yang digunakan (bagian)B =jumlah Na CMC yang digunakan (bagian)C =jumlah xanfhangum yang digunakan

(bagian)

Berdasarkan nilai koefisien regresi makaxanfhan gum (13,39) berpengaruh sangatdominan untuk meningkatkan sifat kompak-tibilitas massa tablet dibandingkan denganHPMC (1,91) dan Na CMC (2,46). Xanfhan gummemberikan kompaktibilitas yang baik karenadapat menghasilkan granul dengan ukuran yang

146

Optimasi formula sediaan.............

HPMC(A)

XANTHANGUM(C)

Gambar 2. Contourplotkompaktibilitasmassa tablet(kekerasan,kg)

relatif besar. Sedangkan HPMC yangmengalami deformasi elastik dengan pemberiantekanan dan menghasilkan granul dengan fineslebih banyak akan menurunkan kompaktibilitasmassa tablet. Daerah yang diarsir padaGambar 2 menunjukkan daerah yangmemenuhi syarat kekerasan tablet yaitu lebihdari 4 kg (Gordon efai, 1990).Kecepatan dlsolusl teofilin darl matrlk

Berdasarkan data kecepatan disolusiteofilin pada tablet formula 1 - 7 hingga menitke-180, didapatkan persamaan sebagai berikut:

Y = 0,205 A + 0,478 B + 1,062 C - 0,298AB + 1,122 AC - 2,356 BC - 4,143ABC

Keterangan :Y =kecepatan disolusi teofilin (mg/ menit)A =jumlah HPMC yang digunakan (bagian)B =jumlah Na CMC yang digunakan (bagian)C =jumlah xanfhan gum yang digunakan

(bagian)

TabeilII. Kecepatan disolusi teofilin hingga menitke-180 dari berbagai formula dalam daparfosfat pH 7,2

Majalah FarmasiIndonesia, 17(3), 2006

Formula Kecepatan disolusi(ml!./menit)

F1 0,205F2 0,478F3 1,062F4 0,267F5 0,914F6 0,181F7 0,258

Agus Siswonto

HPMC(A)

NACMC (8) XANTHANGUM(C)

Gambar 3. Contourplot kecepatan disolusi teofilin(mg/menit) hingga menit ke-180dalam pelarut dapar fosfat pH 7,2

HPMC(A)

NA CMC (B) XANTHAN GUM (C)

Gambar 4.Superimposedcontourplot sifat fisik massatablet &kecepatandisolusiteofilin

Berdasarkan nilai koefisien regresi daripersamaan tersebut maka xanthan gum (1,062)memberikan pengaruh paling besar dalammeningkatkan kecepatan disolusi teofilindibandingkan dengan Na CMC (0,478) danHPMC (0,205).

Xanthan gum merupakan matrik hidrofUyang mudah terhidrasi karena bersifat larutdalam air (parfitt, 1999) sehingga setelah kontakdengan medium akan mengembang danmengalami erosi hebat. Teofilin bersifat kuranglarut maka mekanisme pelepasannya dari matrikyang bersifat hidrofilik ditentukan oleh erosilapisan gel (Bhardwaj et aI., 2000). Na CMCbersifat mudah terdispersi dan mengembangdalam air membentuk larutan koloidal

(Anonim, 1995) sehingga menjadi faktor

Mojalah Farmasi Indonesia, 17(3), 2006

pembatas difusi obat keluar matrik. HPMCmerupakan bahan matrik yang mempunyaiviskositas tinggi sehingga lapisan gel yangterbentuk relatif soot dikikis oleh pelarut,matrik sulit mengalami erosi. Difusi teofilinkeluar dari matrik berjalan sangat lambat.Daerah yang diarsir pada Gambar 3 merupakandaerah kombinasi bahan matrik (HPMC, NaCMC, dan xanthan gum) yang memberikankecepatan pelepasan teofilin yang dikehendakiyaitu 0,516 - 1,033mg/menit.

Penentuan formula optimumBerdasarkan superimposedcontourplot pada

Gambar 4 diperoleh daerah optimum (daerahyang diarsir) dengan sifat fisik massa tablet danparameter disolusi yang memenuhi persyaratanyang telah ditetapkan.

Titik X merupakan salah satu formuladalam daerah optimum. Titik X mengandungproporsi HPMC (0,023 bagian), Na CMC(0,186 bagian), dan xanthan gum (0,791 bagian)sehingga diperoleh formula optimum untuk 1tablet yaitu :Teofilin 200 mgHPMC 3,49 mgCMC Na 27,91 mgXanthan gum 118,60 mgLaktosa 46 mgMg stearat 4 mg

Kesimpulan1. Xanthan gum merupakan faktor yang

berpengaruh sangat dominan dalammeningkatkansifatalirmassa tablet teofilin.

2. Xanthangum merupakan faktor yangsangatdominan dalam meningkatkan kompak-tibilitasmassatablet teofilin.

3. HPMC merupakan faktor yang sangatdominan dalam memperlambat kecepatandisolusiteofilindari matrik.

4. Berdasarkan superimposedcontour plotparameter - parameter yang diuji, proporsiHPMC 0,023 bagian (3,49 mg), Na CMC0,186 bagian (27,91mg), dan xanthangum0,791 bagian (118,60 mg) merupakanformula optimum yang menghasilkansifatalir = 9,083 detik/l00g, kompaktibilitas(kekerasan tablet) = 8,181 kg, kecepatandisolusi teofilin = 1,160 mg/ menit.

147

Optimasi formula sediaan.............

Daftar pustaka

Anonim, 1995, FarmakopeIndonesia,Ed. IV, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta,783 -784,175.

Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., and EI-Helw, A.M., 2001, Excipient-Excipient Interaction in theDesign of Sustained-Release Theophylline Tablets: In Vitro and In Vivo Evaluation,Dmg Dev. Ind. Pharm.,27(6), 499 - 506.

Bhardwaj, T.R., Kanwar, M., Lal, R., and Gupta, A., 2000, Natural Gums and Modified Gums asSustained-Release Carriers, Drug Dev. Ind. Pharm., 26(10), 1025 - 1038 .

Bolhuis, G.K., and Chowhan, Z.T., 1996, Material for Direct Compaction, in Alderborn, G., andNystrom, c., PharmaceuticalPowder Compaction Technology,Marcel Dekker Inc., New York,438 - 439.

Emami, ]., and Tavakoli, N., 2004, Formulation of Sustained-Release Lithium Carbonate MatrixTablets: Influent of Hydrophilic Material on The Release Rate and In Vitro-In VivoEvaluation,] PharmPharmaceutSci, 7(3) ,338-344.

Fudholi, A., 1983, Metodologi Formulasi Dalam Kompresi Direk, Medika, 7(9), 586 - 593 .Gordon, R.E., Rosanke, T.W., Fonner, D.E., Anderson, N.R., and Banker, G.S., 1990, Granulation

Technology and Tablet Characterization, in Lieberman, H.A.' Lachman, L., Schwartz,J.B., PharmaceuticalDosageForm: Tablet, 2nd Ed., Revised and Expanded vol 2, MarcelDekker Inc., New York, 327 - 332.

Parfitt, K., 1999, Martindale The CompleteDrug Reference,32nd Ed., Pharmaceutical Press, London,765 - 773, 1471 - 1475.

148 MajalahFarmasiIndonesia,17(3),2006