Organische Nitrate –From bench to bedside and back

Medizinische Hochschule HannoverAbteilung für Molekulare und

Translationale Therapiestrategien;Klinik für Kardiologie und Angiologie

Thomas Thum

Circulation. 2000;101:948

Das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion geht zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen voraus

Endotheliale Progenitorzellen : Die endogene Reparaturreserve

Dimmeler et al., JCI, 2005

Background – Endothelial progenitor cells

Rosenzweig, N Engl J Med. 2003

EPC number is reduced in patientswith coronary artery diseaseVasa et al., Circ Res. 2001; Thum et al., JACC, 2005

EPC number predict future cardiovasculal events.Schmidt-Lucke et al., Circulation. 2005 Werner et al., NEJM. 2005

EPC function is impaired in a variety of cardiovascular diseases and during agingKissel et al., J Am Coll Cardiol. 2007; Thum et al., J Am Coll Cardiol. 2005; Heeschen et al., Circulation. 2004Thum et al., Circ Res. 2007; Thum et al., Diabetes, 2007

EPC are mobilised into the circulation and contribute to neovascularisation and subset damaged endothelium. Asahara et al., Science. 1997; Takahashi et al., Nat Med. 1999

Nitric oxide synthase inhibitors (e.g. ADMA) impair both endothelial and EPC function. Böger et al., Circ Res, 2000; Thum et al., J Am Coll Cardiol, 2005

PETN hemmt die Progression der atherosklerotischen Läsionsbildung

im Tiermodell

Kojda et al., Br J Pharmacol 2001;132:1707-1714

CHOL16 CHOL32CHOL32/PETN32

A

CHOL16CHOL320

7070

80

90

100 *n.s.

CHOL16 CHOL32CHOL32/PETN32

B

intim

al le

sion

are

a [ %

]

Hypothesen

• NO ist bedeutsam für das Funktionierenendothelialer Progenitorzellen

• Nitrate als Substanzen, die die NO Verfügbarkeiterhöhen, können die Mobilisation und Funktion von EPC verbessern

Effekte von Nitraten auf EPCIn vivo experiments –Circulating EPC levels

P<0.05P<0.05

minipump

continous infusionfor 4 days,43 µmol/kg/d

0

0,05

0,1

0,15

0,2

control ISDN PETriN

% E

PC

of

PB

MC

s

minipump

continous infusionfor 4 days

Effekte von Nitraten auf EPCIn vivo–

EPC Funktion und O2- Level

!

O2-

function

P<0.05 P<0.05

P<0.05 P<0.05

0

1000

2000

3000

control ISDN PETriN

eth

idiu

m f

luo

resc

ence

(a

rbit

rary

un

its)

0

50

100

150

control ISDN PETriN

mig

rate

d c

ells

/hig

h p

ow

er f

ield

Modulation der Stammzellzahl und –Funktion durch organische Nitrate –Eine klinische Pilotstudie

KHK-Patienten mit stabiler AP,Standard KHK-Behandlung +

day 0 day 14

Endothelfunktionstest, 6 ParameterEPC-Zahl, 7 ParameterEPC-Funktion, 4 ParameterEPC signaling mechanisms

PETN (2x 80mg)

ISDN (2x 40mg)

Long-termfollow up

Endothelfunktionstest, 6 ParameterEPC-Zahl, 7 ParameterEPC-Funktion, 4 ParameterEPC signaling mechanisms

Endo-PAT

Messung der Änderung des pulsatilen arteriellen Blutvolumens in der Fingerspitze

Periphere arterielle Tonometrie

Itamar Medical Ltd., Israel

Vergleich PETN versus ISDN -Veränderungen der Endothelfunktion

Zusammenfassung

Die Behandlung von KHK-Patienten mit PETN verbesserte die EPC-Zahl und hatte keine negativen Auswirkungen auf die Endothelfunktion.

ISDN zeigte negative Effekte auf EPC und war assoziiert mit einer Verschlechterung der endo-thelialen Funktion.

Jessup & Brozena, N Engl J Med. 2003.

cardiac fibrosis, hypertrophy, and dysfunction

1.

2.

MicroRNAs als neue Therapeutika in der Herzkreislaufmedizin ?

miR-21

Murine modelof heart failure

miR-21 upregulation in murine and human failing hearts

TAC

Thum et al., Nature, 456:980-4, 2008

First example of a miRNA-based therapeutic approach in cardiovascular medicine

Role of microRNAs inendothelial progenitor cells ?

Are there changes in microRNA expression during pathological conditions in endothelial progenitor cells ?

The endogenous NO synthase inhibitorasymmetric dimethylarginine (ADMA) mediates

functional impairment of EPC

UEA-1

dil-acLDL

control ADMA

p<0.001 p<0.0001

0

20

40

60

control ADMA 1µM 5µM 10µM

02468

101214

control ADMA 1µM 5µM 10µM

CF

Us

/ wel

l

p<0.05p<0.001

0

2

4

6

8

10

12

control ADMA 1µM 5µM 10µM

EP

C in

corp

ora

tio

n

p<0.05p<0.001

differentiation

proliferation

incorporation

J Am Coll Cardiol, 2005

Use ADMA to induce EPC dysfunction

Microarray-based miRNA profiling

Julius-Maximilians Universität WürzburgDepartment of Cardiology• Johann Bauersachs, Paolo Galuppo, Georg Ertl

A team approach !!!

Rockefeller Universität, New York, USA• Tom Tuschl, John Pena

BMBF/IZKF-Nachwuchsgruppe E-31http://www.izkf.uni-wuerzburg.de

Regulus Therapeutics, USA• Jürgen Soutschek

Felix Fleissner, Christian Wolf, Michal Kardasinski, Volker Wiebking, Julia Kapp, Anna Rüthlein

• Virginia Jazbutyte• Jan Fiedler• Kerstin Schmitter• Michaela Kümmel• Annette Horn• Andrea Leupold• medical students:

Rudolf-Virchow-Center Würzburg, Germany• Stefan Engelhardt

Imperial College London• Thomas Brand

Medizinische Hochschule HannoverZentrum für Molekulare und Translationale Therapiestrategien und Abt. für Kardiologie

Danke für Ihre Aufmerksamkeit !