Oxabenzomorphane: Synthese ZNS-wirksamer Hexahydro-2,7 ... · - ob sie nun morphiniihnliche...

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Oxabenzomorphane: Synthese ZNS-wirksamer Hexahydro-2,7-methano- 1,5 -benzoxazonine 1) Institut fiir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Ludwig-Maximilians- Universitiit Munchen, Sophienstral3e 10, D-8000 Miinchen 2 Das Dihydro-2,6-methano-benzoxocin 4a reagiert mit HN 3 zu den Tetra- hydro-2,7-methano-l,4-bzw. -1,5-benzoxazoninen 3a und 5, die Methyl- derivate 4b und c bilden jeweils nur ein Regioisomer (3b und c). Reduktion mit LiAIH. fiihrt zu den Aminen 6a, b und c bzw. 8a, Methylierung zu 6d und e bzw. 8b. Oxabenzomorphanes: Synthesis or eNS-effective Hexahydro-2,7-metha- no-l,S-benzoxazonines The reaction of the dihydro-2,6-methano-benzoxocin 4a with HN 3 produ- ces the tetrahydro-2,7-methano-l,4- respectively -1,5-benzoxazonines 3a und S. The methyl derivatives 4b and c, however, give only one regioiso- mer (3b and c, resp.). Reduction with LiAIH.leads to the amines 6a, band c or 8a, methylation to 6d and e resp. 8b. Seit der Strukturaufkliirung des Morphins hat man immer wieder ver- sucht, Analgetica herzustellen, die bei starker Schmerzlinderung weniger Nebenwirkungen besitzen. Die Literatur iiber diese oft mit viel Scharfsinn undAufwand durchgefiihrten Untersuchungen ist kaum noch iiberschau- bar. Der Erfolg allerdings war bisher, gemessen am Aufwand und bezogen auf die erhoffte Verbesserung, diirftig: Opiatrezeptoraffine Substanzen - ob sie nun morphiniihnliche Struktur besitzen oder nicht - zeigen bei an- algetischer Aktivitiit mehr oder weniger starke Nebenwirkungen 2 ), und auchbei ZNS-aktiven Analgetica mit anderen Mechanismen treten mei- stensentweder zusiitzliche, unerwiinschte Wirkungen auf, oder die analge- tische Kraft ist deutlich geringer als die des Morphins 3l Wir haben vor einiger Zeit gefunden, da/3 unsymmetrische Oxaanaloge des gut analgetisch, aber auch stark halluzino- gen wirksamen Phencyclidins (PCP) sich in Enantiomere trennen lassen, die im Tierversuch bei etwa gleicher Analge- sie unterschiedliche Nebenwirkungen zeigen: Beim (+ )-Iso- N I X R3 3: X = 0, R3 = H a: Rl, R2 = H b: R1 = CH 3 , R2 = H c: R1 = CH 3 , R2 = OCH 3 lb 40, b, c. R1, R2 wie bei 3 60, b. c, X = H 2 R3 = H R1, R2 wie bei 3 6: X = H 2 R3 = CH 3 d: R'. R2 = H e: R' = CH 3 , R2 = H H 70-c: NR2 = NH 2 N(CH 3 )2' NHC 2 H s , f\ N'-..JN-CH3 a: NoN 3 H 2 S0 4 , CH 3 COOH; b: LiAlH 4 THF bzw. LiAlH.vAlCl3' THF; c: CH 2 0. HCOOH; d: Amin, NaCNBH 3 mer waren erregende Eigenschaften nicht mehr zu erken- nen 2l Deshalb haben wir unsere Untersuchungen auf Morphin- derivate ausgedehnt und mit Benzomorphanen und Benzo- morphan-Homologen als Modellen (z. B.1 = Pentazocin und 2 = Eptazozin) Oxaanaloge dargestellt, sie im Tierve,r- such auf analgetische Aktivitiit und Abhiingigkeitsentwick- lung gepriift und bei wirksamen Substanzen die Opiatrezep- torbindung untersucht. Hier berichten wir iiber die Synthese dieser Substanzen. . HO HO N~CH3 CH 3 Pentozocin (1) N I CH 3 Eptozocin (2) X 5: X = 0. R = H lb 80: X = H 2 , R = H lc

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Oxabenzomorphane: Synthese ZNS-wirksamer Hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonine 1)

Institut fiir Pharmazie und Lebensmittelchemie der Ludwig-Maximilians-Universitiit Munchen, Sophienstral3e 10, D-8000 Miinchen 2

Das Dihydro-2,6-methano-benzoxocin 4a reagiert mit HN 3 zu den Tetra-hydro-2,7-methano-l,4-bzw. -1,5-benzoxazoninen 3a und 5, die Methyl-derivate 4b und c bilden jeweils nur ein Regioisomer (3b und c). Reduktionmit LiAIH. fiihrt zu den Aminen 6a, b und c bzw. 8a, Methylierung zu 6dund e bzw. 8b.

Oxabenzomorphanes: Synthesis or eNS-effective Hexahydro-2,7-metha-no-l,S-benzoxazonines

The reaction of the dihydro-2,6-methano-benzoxocin 4a with HN 3 produ-ces the tetrahydro-2,7-methano-l,4- respectively -1,5-benzoxazonines 3aund S. The methyl derivatives 4b and c, however, give only one regioiso-mer (3b and c, resp.). Reduction with LiAIH.leads to the amines 6a, bandc or 8a, methylation to 6d and e resp. 8b.

Seit der Strukturaufkliirung des Morphins hat man immer wieder ver-sucht, Analgetica herzustellen, die bei starker Schmerzlinderung wenigerNebenwirkungen besitzen. Die Literatur iiber diese oft mit viel Scharfsinnund Aufwand durchgefiihrten Untersuchungen ist kaum noch iiberschau-bar.

Der Erfolg allerdings war bisher, gemessen am Aufwand und bezogenauf die erhoffte Verbesserung, diirftig: Opiatrezeptoraffine Substanzen- ob sie nun morphiniihnliche Struktur besitzen oder nicht - zeigen bei an-algetischer Aktivitiit mehr oder weniger starke Nebenwirkungen2), undauch bei ZNS-aktiven Analgetica mit anderen Mechanismen treten mei-stens entweder zusiitzliche, unerwiinschte Wirkungen auf, oder die analge-tische Kraft ist deutlich geringer als die des Morphins3l•

Wir haben vor einiger Zeit gefunden, da/3 unsymmetrischeOxaanaloge des gut analgetisch, aber auch stark halluzino-gen wirksamen Phencyclidins (PCP) sich in Enantiomeretrennen lassen, die im Tierversuch bei etwa gleicher Analge-sie unterschiedliche Nebenwirkungen zeigen: Beim (+ )-Iso-

NI XR3

3: X = 0, R3 = Ha: Rl, R2 = H

b: R1 = CH3, R2 = H

c: R1 = CH3, R2 = OCH3

lb

40, b, c.R1, R2 wie bei 3

60, b. c,X = H2• R3 = HR1, R2 wie bei 3

6: X = H2• R3 = CH3d: R'. R2 = H

e: R' = CH3, R2 = H

H

70-c: NR2 = NH2•

N(CH3)2' NHC2Hs,

f\N'-..JN-CH3

a: NoN3• H2S04, CH3COOH;

b: LiAlH4• THF bzw.

LiAlH.vAlCl3' THF;

c: CH20. HCOOH;

d: Amin, NaCNBH3

mer waren erregende Eigenschaften nicht mehr zu erken-nen2l•

Deshalb haben wir unsere Untersuchungen auf Morphin-derivate ausgedehnt und mit Benzomorphanen und Benzo-morphan-Homologen als Modellen (z. B. 1 = Pentazocinund 2 = Eptazozin) Oxaanaloge dargestellt, sie im Tierve,r-such auf analgetische Aktivitiit und Abhiingigkeitsentwick-lung gepriift und bei wirksamen Substanzen die Opiatrezep-torbindung untersucht. Hier berichten wir iiber die Synthesedieser Substanzen. .

HO HO

N~CH3

CH3Pentozocin (1)

NICH3

Eptozocin (2)

X

5: X = 0. R = H

lb80: X = H2, R = H

lc

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Bei den aus Acetessigester- und Benzylidenaceton-Deriva-ten darstellbaren Dihydro-2,6-methano-l-benzoxocinonen4a, 4b und 4e liel3en sich im Tierversuch ZNS-Aktivitiitennicht beobachten, die Amine 7a-e wirken von 50 mg/kg anmotilitiitssteigend, analgetische Eigenschaften waren jedochnicht feststellbarS).

Darauf haben wir den Cyclohexanonring in 4 zum Perhy-droazepinonring erweitert: Bei der Umsetzung von 4a mitHN3 (Schmidt-Umlagerung6) erhielten wir die beiden durchUmkristallisieren trennbaren Lactame 3a und 5 (und dane-ben das Isomer lla); die Methylderivate 4b und 4e liefertenjeweils nur ein Lactam-Regioisomer, und zwar 3b und 3e(bei der Umsetzung von 4b entstand aul3erdem das Isomerlib).

Die Formelzuordnung gelingt mit Hilfe der 'H-NMR-Spektren: EinIsomer zeigt neben einem Dublett bei 2.85 ppm fiir die -CO-CH2-Proto-nen (C-6) ein Multiplett bei 3.1-3.4 ppm, das nach D20-Zugabe als Du-blett auftritt und sich damit als Signal des Amidgruppennachbars (C-3) zuerkennen gibt. Zu diesem Spektrum pal3t die Formel5. - 1m Spektrum deszweiten Isomers spricht ein Singulett bei 2.8 ppm fiir eine -CO-CH2-Grup-pe ohne vicinalen Kopplungspartner (C-3), also fUr die Formel 3a.

Bei den so dargestellten Azepinonen 3 ist wegen der -HN-CO-Gruppie-rung und der Fixierung der 1,3-diaxialen Ringverkniipfung eine starre Ses-sel- oder Wannenform (3bA bzw. 3bB) zu erwarten.

turbeweis liefert das aus 3b mit Lawesson 's Reagenz 7) gebil-dete Thiolactam 9: 1m lH-NMR-Spektrum ist neben demveriinderten Signalmuster der C-3-Protonen (3.1 und 3.75ppm, 2d, zJ 3a, e = 15 Hz) das fiir die Sesselform charakteristi-sche H-6-Kopplungsmuster zu erkennen, das im Doppelre-sonanzexperiment (Einstrahlen bei 1.5 ppm, Entkopplungder CH3-Gruppe) zum Singulett (4.02 ppm) wird.

Beim Aufarbeiten der mit 4a bzw. 4b und HN3 entstande-nen Reaktionsansiitze erhielten wir neben 3a und 3b bzw. 5die Tetrahydro-2-azepinone l1a bzw. lIb. Da bei den Lacta-men 3 eine Retro-Michaeladdition weniger wahrscheinlichist als bei den Ketonen 10, ist anzunehmen, dal3 lla und lIbaus dem Cyclohexenonderivaten lOa und lOb entstandensind. Dafiir spricht auch, dal3 sich das Tetrahydroazepinonlib ohne Schwierigkeiten aus dem Cyclohexanon 10eS) ge-winnen liel3.Die Umsetzungen verliefen regioselektiv, Acyl-enamin-Bildung wurde dabei nicht beobachtet.

Die Lactame 3a und 3b sowie 5 liel3en sich mit LiAlH4 inguten Ausbeuten zu den Perhydroazepinen 6a und 6b sowie8a reduzieren. Das Methoxylderivat 3e reagierte unter diesenBedingungen nicht und konnte erst nach Zusatz von AICl3und Verliingem der Reaktionszeit in das Amin 6e iiberge-fiihrt werden. Besser als die aufwendige Trennung der Lacta-me 3a und 5 mit anschliel3ender Reduktion verlief die Reduk-tion des Lactamgemischs mit nachfolgender chromatogra-phi scher Trennung der Amine 6a und 8a (sc oder mit demChromatotron).

CH,3

3b A

o / CH,3

R2

100: R1, R2 = Hb: R1 = CH,3' R2 = Hc: R1 = H, R2 = CH,35)

a: NaN,3' H2S04, CH,3COOH

40:R1,R2=Hb: R1 = CH,3' R2 = H

In den lH-NMR-Spektren der Methylderivate 3b und 3espricht das H-6-Signalmuster (m, nach DzO-Zugabe q) fiireine Kopplung mit benachbarten NH- und CHrGruppen.Der Karplus-Beziehung zufolge liil3t das auf eine Sesselkon-formation (mit iiquatorialer Methylgruppe in 6-Position)schliel3en, da nur so ein Diederwinkel von etwa 90° gebildetwird, wie das Raummodell zeigt. Einen zusiitzlichen Struk-

NH S

9

a: Lowessons Reog.

110, b, C,

R1, R2 wie bei 10

Die Amine 6a, 6b und 8a liel3en sich mit Formaldehyd undAmeisensiiure8)zu den N-Methylderivaten 6d, 6e und 8b um-setzen. 6b reagierte mit I-Phenyl-ethylisocyanat zum Ham-stotT 12.

H,3C N

O~ ACH,3

~ C6Hs

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a: 1 - Phenyl- ethyl- isocyanatArch. Pharm. (Weinheim) 321, 321-324 (1988)

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Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fUr die finanzielle Un-terstiitzung, Frau K. Fritsch fUr die engagierte Mitarbeit beim Experimen-tieren.

Allgemeine Angaben und Substanzen 4a, b und c, 7a, b und c sowie 10c:Lit.5)

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Lactame 3a, b, c und 5 sowielOa, b und c:

45 mmol Keton und 62 mmol Natriumazid wurden in 33 ml Eisessig trop-fenweise mit 6.6 ml konz. H2SO. versetzt. Naeh Aufh6ren des Sehiiumensund Zugabe weiterer 10 ml Eisessig wurde 20 min bei Raumtemp. und 2-3h bei 50°C geriihrt. Anschlie/3end wurde vorsichtig in 350 ml 10 proz.Na2CO,-L6sung gegeben, mit Diethylether ausgeschiitteit, der Extraktmit wenig 2N-NaOH gewascnen, getrocknet und i.Yak. einrotiert (=Fraktion I). Die gesammeiten wii13rigen Ausziige wurden neutralisiert, mitDiethylether extrahiert und der Extrakt eingedampft (= Fraktion 2).

5H-2,3.6. 7- Tetrahydro-2-methyl-2. 7-methano-J.4-benzoxazonin-5-on (5)

Aus 4a naeh oben angegebener Yorschrift: Fraktion I (5.08 g 3a + 5 = "52 %) wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, bis im IH-NMR Spektrumnur noch ein Methylsignal zu erkennen war. Farblose Kristalle, Schmp.165°C. - C13HI5N02 (217.3) Ber. C 71.8 H 6.96 N 6.4 Gef. C 71.7H 6.91 N 6.4 Mol.-Masse 217 (ms). - IR (KBr): 1650, 1580 em-I. - IH_NMR (CDCI,): 1.4 (s, 3H), 2.1 (d, J = 3 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 5 Hz, 2H),3.1-3.4 (m, 3H), 6.05 (m, IH, HID-Tausch), 6.7-7.3 (m, 4H).

4H-2 ,3,6.7- Tetrahydro-2-methyl-2. 7-methano-J ,5-benzoxazonin-4-on(3a)

Aus 4a nach oben angegebener Yorschrift: Die bei 5 erhaltene Mutterlau-ge, (Ethylacetat) wurde eingeengt und der Niederschlag mehrere Male ausToluol umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 146°C. - C1,H1SN02(217.3) Ber. C 71.8 H 6:96 N 6.4 Gef. C 71.6 H 6.92 N 6.4 Mol.-Masse217 (ms). - IR (KBr): 1650, 1580 em-I. - IH-NMR (CDCI,): 1.5 (s, 3H),2.1 (d, J = 3 Hz, 2H), 2.8 (s, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, IH), 6.0 (m, IH, HID-Tauseh), 6.7-7.35 (m, 4H).

4 H-2,3,6, 7- Tetrahydro-2,6-Dimethyl-2. 7-methano-J ,5-benzoxazonin-4-on (3b)

Aus 4b wie oben angegeben: Fraktion I wurde aus Ethylacetat umkristal-lisiert. Farblose Kristalle, Sehmp. 164°C, Ausb. 6.34 g (61 %). -C1.H17N02 (231.3) Ber. C n.7 H 7.41 N 6.0 Gef. C 73.0 H 7.14 N 6.0Mol.-Masse 231 (ms). -IR (KBr): 1650, 1580 em-I. - 'H-NMR (CDCI,):1.3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.45 (s, 3H), 2.15 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.9(m, IH), 3.85 (m, IH), 5.2 (m, IH, HID-Tausch), 6.7-7.35 (m, 4H).

4 H-2 ,3 ,6,7- Tetrahydro-9-methoxy- 2.6 -dimethyl-2, 7-methano-J.5 -benzo-xazonin-4-on (3c)

Aus 4c wie oben angegeben: Fraktion I wurde aus Ethylacetat umkristal-lisiert. Farblose Kristalle, Schmp. 194°C, Ausb. 8.25 g (70.2 %). -C1SHI9NO, (261.3) Ber. C 68.9 H 7.33 N 5.3 Gef. C 69.12 H 7.15 N 5.4Mol.-Masse 261 (ms). - IR (KBr): 1655 em-I. - IH-NMR (CDCI,): 1.3(d, J = 7 Hz, 3H), 1.4 (s, 3H), 2.15 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.8 (s, 2H), 2.85-8m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.8 (m, IH), 5.45 (m, IH, HID-Tausch), 6.55 (m,2H), 6.8 (d, J = 2 Hz, 2H).

2,3,4.5.6.7 -Hexahydro-2-methyl-2.7-methano-J ,4-benzoxazonin (8a)

Zu 1.75 g (47 mmol) LiAlH. m 20 ml absol. THF lie/3 man unter Riihren

und Kiihlen 1.08 (5 mmol) 5 in 25 ml THF tropfen. Nach 1 h Riihren bei

Raumtemp. und 3 h Riickflu13sieden wurden 10 ml H20 zugetropft. Dannwurde filtriert, das Filtrat i. Yak. einrotiert und kugelrohrdestilliert. Far-blose FlUssigkeit, Sdpo.ool 120°C, Ausb. 0.79 g (77.5 %). - C13H17NO(203.3) Ber. C 76.8 H 8.43 N 6.9 Gef. C 76.7 H 8.51 N 6.9 Mol.-Masse203 (ms). - IR (NaCI): 1590 em-I. - IH-NMR (CDCI,): 1.4 (s, 3H), 1.67(s, breit, IH, HID-Tausch), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.65-3.3 (m, 3H), 2.95 (s,2H), 6.7-7.3 (m, 3H).

2.3.4,5.6,7- H exahydro-2 -methyl-2. 7-methano-J ,5 -benzoxazonin (6a)

1.08 g (5 mmol) 3a wurden wie bei 8a beschrieben umgesetzt. FarbloseFlUssigkeit, Sp 0.001 120°C (Kugelrohr), Ausb. 0.73 (74 %). -C13HI1NO (203.3) Ber. C 76.8 H 8.43 N 6.9; Gef. C 76.5 H 59 N 7.1Mol.-Masse 203 (ms). - IR (NaCI): 1590 em-I. - IH-NMR (CDCI,): 1.5(s, 3H), 1.73 (s, breit, IH, HID-Tausch), 1.9 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.15 (m,2H), 2.6-3.4 (m, 5H), 6.75-7.35 (m, 4H). - Trennung von 8a und 6a: 1.08(5 mmol) des Gemisehs 5 und 3a wurden, wie bei 8a beschrieben umge-setzt. Dann wurde se getrennt (Kieselgel 60 (Merck), CHCI/Methanol8:2, Fraktionen zu 15 ml): Nach 300 ml YorlaufFraktionen 6-18 = 320mg 8a, F"raktionen 19-45 = 190 mg 6a.

2.3,4.5.6.7 -H exahydro-2.6-dimethyl- 2.7 -methano-J.5 -benzoxazonin (6b)

1.15 g (5 mmol) 3b wurden wie bei 8a beschrieben umgesetzt. FarbloseFliissigkeit, Sdp-o"OO5145°C (Kugelrohr), Ausb. 0.69 g (63.5 %). -C1.HI9NO (217.3) Ber. C 77.4 H 8.81 N 6.4 Gef. C 77.3 H 9.02 N 6.3Mol.-Masse 217 (ms). - IR (Nact); 1490 em-I. - IH-NMR (CDCl,): 1.25(s, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.5 (s, breit, IH, HID-Tausch), 1.85-2.25(m, 4H), 2.7-3.3 (m, 4H), 6.7-7.35 (m, 4H).

2.3,4.5.6.7 -H exahydro-9-methoxy- 2.6-dimet hyl-2, 7-methano-J.5 -benzo-xazonin (6c)

1.3 g (5 mmol) 3c wurden wie bei 8a besehrieben umgesetzt, jedoch unterZusatz von 0.67 g (5 mmol) AICI,. Es wurde 12 h riickflie13end erhitzt.Farblose Kristalle, Schrnp. 61°C, Sdp.o.ol 160°C (Kugeirohr), Ausb.0.67 g (54.3 %). - ClsH21N02 (247.3) Ber. C n.8 H 8.56 N 5.6 Gef.C 72.9 H 8.51 N 5.7 Mol.-Masse 247 (ms). -IR (NaCI): 1605 em-I. _IH_NMR (CDCI,): 1.2 (d,J = 7 Hz, 3H), 1.35 (s, breit, IH, HID-Tausch), 1.4(s, 3H), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.65-3.2 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 6.65 (d, J = 2 Hz,IH), 6.8 (s, 2H).

2.3.4,5.6,7- H exahydro- 2 ,4-dimethyl- 2.7 -methano-J.4-benzoxazonin (8b)

Zu einer L6sung von 1.01 g (5 mmol) 8a in 3 ml Ameisensiiure lie13man6.5 ml Formaldehyd16sung (37 %) tropfen und riihrte 90 min bei 95°C.Dann wurde mit NaOH alkalisiert, mit Diethylether ausgeschiittelt, derExtrakt einrotiert und der Riickstand kugelrohrdestilliert. Farblose FlUs-sigkeit, Sdp.o.ol 110°C, Ausb. 1.0 g (92 %). - C1.HI9NO (217.3) Ber.C 77.4 H 8.81 N 6.4 Gef. C 77.2 H 8.79 N 6.6 Mol.-Masse 217 (ms). - IR(NaCI): 1590 em-I. - IH-NMR (CDCI,): 1.5 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 4H),2.33 (s, 3H), 2.4-3.2 (m, 5H), 6.7-7.3 (m, 4H).

2.3.4,5.6.7- Hexahydro- 2 .5-dimethyl-2. 7-methano-J ,5 -benzoxazonin (6d)

1.01 g (5 mmol) 6a wurden, wie bei 8b angegeben, umgesetzt. FarbloseFliissigkeit, Sdp,ool 123°C, Ausb. 0.93 g (86 %). - C1.H19NO (217.3)Ber. C 77.4 H 8.81 N 6.4 Gef. C 77.2 H 8.86 N 6.6 Mol.-Masse 217 (ms).- IR (NaCI): 1590 em-I. - IH-NMR (CDCI,): 1.45 (s, 3H), 1.75-2.2 (m,4H), 2.3 (s, 3H), 2.35-2.6" (m, 2H), 2.8-3.3 (m, IH), 2.9 (m, zentr., 2H)6.7-7.3 (m, 4H).

2.3.4.5.6,7- H exahydro-2 ,5 .6-trimethyl-2. 7-methano-J.5 -benzoxazonin(6e)

1.08 g 5 mmol6b wurden wie bei 8b angegeben umgesetzt. Farblose Fliis-sigkeit, SP'O.OI120 °e, Ausb. 0.94 g (82 %). - e lSH21NO (231.3) Ber.

C 77.9 H 9.15 N 6.0 Gef. C 77.8 H 9.24 N 6.1 Mol.-Masse 231 (ms). - IR

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(NaCl): 1590 cm-I. - tH-NMR (CDCI3): 1.28 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.4 (s,3H), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.4-3.1 (m, 4H), 6.7-7.35 (m, 4H).

4 H-2 ,3,6,7- Tetrahydro-2,6-dimethyl-2,7-methano-1,5-benzoxazonin-4-thion (9)

1.15 g (5 mmol) 3b wurden mit 2.5 mmol 1.01 g (Lawesson-Reagenz7) in 5ml HMPA 2 h bei 100°C erhitzt. Anschlie13end lie13man abkiihlen, gab 20ml Wasser zu und kristallisierte das abgeschiedene Produkt aus Ethylace-tat urn. Farblose Kristalle, Schmp. 198°C, Ausb. 1.12 g (92 %). - C14H17

NOS (247.4) Ber. C 68.0 H 6.93 N 5.6 S 12.9 Gef. C 68.0 H 6.84 N 5.7S 12.8 Mol.-Masse 247 (ms). - IR (KBr): 1590 cm-I. - IH-NMR(CDCI3): 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.5 (s, 3H), 2.15 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.9(m, IH), 3.1 (d, J = 15 Hz, IH), 3.75 (d, J = 15 Hz, IH), 4.0 (q, J = 8 Hz,IH), 6.75-7.3 (m, 4H).

2 H -3,4,5,6- Tetrahydro-6-(2 -hydroxyphenyl)-4-methyl-azepin- 2(1 H)-on(lIa)

Aus 4a nach der angegebenen Vorschrift: Die getrocknete Fraktion 2wurde i. Yak. einrotiert und aus Ethanol umkristallisiert. Farblose Kristal-Ie, Schmp, 187°C, Ausb. 2.05 g (21 %). - C13Ht,N02 (217.3) Ber. C 71.8H 6.96 N 6.4 Gef. C 71.5 H 7.02 N 6.5 Mol.-Masse 217 (ms). - lR (KBr):3280, 1660, 1610, 1590 cm-I. - tH-NMR (CDCI3): 1.8 (s, 3H), 2.6 (d, J =7 Hz, 2H), 3.5-4.1 (m, 3H), 6.1 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 4H), 8.7 (m, IH, HID-Tausch).

2 H-3,4,5 ,6- Tetrahydro-6-(2 -Hydroxyphenyl) 4,7 -imethyl-azepin- 2(1 H)-on (lIb)

Aus 4b nach der angegebenen Vorschrift: Die getrocknete Fraktion 2wurde i. Yak. einrotiert und aus Ethanol umkristallisiert. Farblose Kristal-Ie, Schmp. 173°C, Ausb. 0.42 g (4 %). - C I.H17N02 (23 1.3) Ber. C 72.7H 7.41 N 6.0 Gef. C 72.7 H 7.37 N 6.1 Mol.-Masse 231 (ms). - IR (KBr):1645, 1610, 1590 cm-I. - 'H-NMR (Pyridin-d5): 1.3 (d, 3H), 1.85 (s, 3H),2.45 (dd, J = 16/4 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 15/6 Hz, IH), 3.6-4.4 (m, 2H),6.25 (s, IH), 6.85-7.55 (m, 4H), 8.45 (m, 1H, HID-Tausch), 11.5 (m, 1H,HID-Tausch).

2 H- 3,4,5,6- Tetrahydro-6 -(2 -hydroxyphenyl)' 3,4 -dimethyl-azepin- 2-(1 H)-on (lIe)

Zu 45 mmol IOe und 62 mmol NaN 3 in 70 ml Eisessig lie13man unterKiihlung 6.6 ml H2SO •.conc. tropfen. Dann wurde 1 h bei 50°C geriihrt,nochmal 62 mmol NaN 3 und 6.6 ml Eisessig zugegeben und wieder 1 h bei50°C geriihrt. Es wurde dann vorsichtig zu 350 ml einer 10proz.

Na2C03-Losung gegeben, mit Diethylether ausgeschiittelt und der Ex-trakt i.Yak. einrotiert. Der Riickstand wurde aus Ethanol umkristallisiert.Farblose Kristalle, Schmp. 188°C, Ausb. 4.85 g (46.7 %). CI.H17N02

(231.3) Ber. C 72.7 H 7.41 N 6.0 Gef. C 72.4 H 7.39 N 6.3 Mol.-Masse231 (ms). - lR (KBr): 1645, 1610, 1600 cm-l. - IH-NMR (pyridin-d,):1.8 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 6.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 2.6 (dd, J =14 Hz, 6.5 Hz, IH), 3.55 (t, 2H), 4.15 (m, IH), 6.85-7.3 (m, 4H), 8.75 (m,1H), 11.5 (m, 1H).

5 -(2,3,4,5,6,7 -H exahydro-2 ,6-dimethyl- 2,7 -methano-1,5-benzoxazoni-nyl)-N-(1 -phenylethyl)-carboxamid (12)

Zu 0.43 g (2 mmol) 6b in 5 ml absol. Ethanol wurden unter N 2 0.31 g(22 mmol) Phenylethylisocyanat gegeben. Dann wurde bei Raumtemp. 30min geriihrt, i. Yak. einrotiert und aus Ethanol umkristallisiert. FarbloseKrista11e, Schmp. 45-48 DC, Ausb. 0.64 g (88 %). - C23HuN202 (364.5)Ber. C 75.8 H 7.74 N 7.7 Gef. C 75.8 H 7.81 N 7.6 Mol.-Masse 364 (ms).- IR (KBr): 1620, 1580 cm-I. - IH-NMR (CDCI3): 1.2 (d, J = 7 Hz, 3H),1.42 (s, 3H), 1.5 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.5 (m, IH), 1.8-2.2 (m, 4H), 2.9-3.5(m, 2H); 4.0-4.7 (m, 2H), 5.1 (m, lH), 6.7-7.5 (m, 9H).

1 123. Mitt. iiber Untersuchungen an Pyranderivaten; 122. Mitt. F. Ei-den und M. Schmidt, Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 1099 (1987).

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. 4 F. Eiden und M. Schmidt, Arch. Ph arm. (Weinheim) 320, 130 (1987).5 F. Eiden und P. Gmeiner, Arch. Pharm. (Weinheim) 320, 213 (1987).6 K. F. Schmidt, Ber. Dtsch. Chern. Ges. 57, 704 (1924); J. Krapcho

und C. F. Turk, J. Med. Chern. 9, 191 (1966).7 S. 0. Lawesson, S. Scheibye und B. S. Pedersen, Bull. Soc. Chim. Belg.

87,223 (1978).8 F. Moller und R. Schroter in Houben-Weyl-Miiller, Methoden der Or-

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