Palliative Therapie des kolorektalen Karzinoms

Susanna Hegewisch-Becker

Onkologische Schwerpunktpraxis Hamburg-Eppendorf

Advisory Role

Roche, Novartis, Pfizer, Merck-Serono

Disclosure of Potential Conflicts of Interest

Irinotecan, 5-FU,Leucoverin (IFL) +/- BevacizumabHurwitz et al. NEJM 2004

Irinotecan, 5-FU,Leucoverin (IFL) +/- BevacizumabHurwitz et al. NEJM 2004

FOLFOX / XELOX +/- Bevacizumab Saltz et al. JCO 2008

NO16966

p<0.001 p=0.0023

CRYSTAL Studie

FOLFIRI(q2w)

Cetuximab + FOLFIRIEGFR

exprimierendes mCRC

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

R

FOLFIRI ERBITUX

Irinotecan 180 mg/m2, Tag 1400 mg/m2 Initialdosis, dann

250 mg/m2 wöchentlich

5-FU400 mg/m2 Bolus, dann

600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2

LV 200 mg/m2, Tag 1

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin

Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen

N = 1198

OPUS Studie

FOLFOX4(q2w)

Cetuximab + FOLFOX4

EGFR exprimierendes

mCRC

Stratifizierungsfaktor:

ECOG PS 0-1, 2

R

FOLFOX4 ERBITUX

Oxaliplatin 85 mg/m2, Tag 1400 mg/m2 Initialdosis, dann

250 mg/m2 wöchentlich

5-FU400 mg/m2 Bolus, dann

600 mg/m2 Infusion, Tag 1 und 2

LV 200 mg/m2, Tag 1

ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; 5-FU: 5-Fluorouracil; LV: Leucovorin

Behandlung bis zur Progression, symptomatischen Verschlechterung oder nicht-akzeptablen Nebenwirkungen

N = 337

Response: CRYSTAL und OPUS im VergleichKRAS Wildtyp

xxxxx xxxxx

+16% +24%

CRYSTAL und OPUS: Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

CT

Anzahl Patienten

CT + ERBITUX 398 286 9 1

447 298 4 0

154

128

46

24

PFS

120 4 8 16 20

KRAS WildtypHR [95% KI]: 0,66 [0,55–0,80]p<0,0001

FOLFIRI / FOLFOX4 + Cetuximab: (n=398) Median 9,6 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=447) Median 7,6 Monate

Zeit (Monate)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

Bokemeyer ASCO 2010

+ 2 Mon.

CRYSTAL und OPUS: Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren

CT

Anzahl PatientenCT + ERBITUX 398 356 177 128 65 0

447 395 159 112 48 0

296

313

246

227

83

67

21

18

4

2

OS

180 6 12 24 6030 36 42 48 54Zeit (Monate)

KRAS WildtypHR [95% KI]: 0,81 [0,69–0,94]p=0,0062

FOLFIRI/FOLFOX4 + Cetuximab: (n=398) Median 23,5 MonateFOLFIRI/FOLFOX4: (n=447) Median 19,5 Monate

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9+ 4 Mon.

PRIME-Studie

Months

Prop

ortio

n Ev

ent-F

ree

0

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Patients at risk:Panitumumab Plus FOLFOX 325 313 294 284 254 243 204 187 156 145 111 94 73 57 39 28 22 14 10 4 1 0 0 0FOLFOX alone 331 321 296 281 242 231 185 172 127 113 82 65 41 36 29 22 16 12 10 2 2 1 1 0

Ereignissen (%)

Median (95% KI) Monate

Panitumumab + FOLFOX 199 (61) 9.6 (9.2–11.1)FOLFOX 215 (65) 8.0 (7.5–9.3)

HR = 0.80 (95% KI: 0.66–0.97) p-Wert = 0.02

PRIME-Studie: KRAS-Wildtyp: Signifikante Verbesserung des PFS

Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2009;7(3suppl):10LBA, Vortrag

PRIME-Studie KRAS-Wildtyp:Positiver Trend auf das Gesamtüberleben

19,7 (17.6-22,6) 190 (57)23,9 (20.3-28,3) 165 (51)

Median (95% KI) Monate

Ereignissen (%)

Siena S, et al. ASCO-GI 2010, #283, Vortrag

Monate

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

0

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36Patients at risk:Panitumumab+FOLFOX4FOLFOX4 alone

325 315 310 288 266 242 227 217 207 189 164 135 104 74 55 29 9 2 0331 320 301 281 265 242 223 207 188 170 145 116 77 56 36 21 9 3 0

HR=0.83 (95% KI: 0.67 - 1.02) p=0.07

Panitumumab + FOLFOX4

FOLFOX4

ARM A KONTINUIERLICHE CHEMOTHERAPIE (CT)Oxaliplatin- + Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie (OxFp)*Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

COIN - ARM A und ARM BStudiendesign

815

815ARM B KONTINUIERLICHE CT + CetuximabOxFp Chemotherapie + wöchentlich Cetuximab Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Progression, dem Auftreten nicht-akzeptabler Nebenwirkungen oder der Rücknahme des Einverständnisses

Irinotecan-haltige

Zweitlinien-chemo-therapie

*5-FU oder Capecitabin

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Einschlusskriterien: fortgeschrittenes CRC, 1st Line Therapie, keine vorausgegangene CT für metastasierte Erkrankung, keine EGFR IHC, Fit für CT

COIN-Studie: PFS für Patienten mit KRAS-wt

PFS

COIN-Studie: OS für Patienten mit KRAS-wt

Verlängerung des PFS u. OS

Rot = nicht signifikant Blau = nicht randomisiert

Anti-EGFR Strategie N Regime PFS (months) OS (months)CRYSTAL (KRAS-wt) 666 FOLFIRI +/- Cetuximab + 1.5 (9.9) + 3.5 (23.5)

OPUS (KRAS-wt) 179 FOLFOX +/- Cetuximab + 0.5 (7.7) ND

CRYSTAL + OPUS Gepoolt (KRAS-wt)

845 FOLFOX/FOLFIRI+/- Cetuximab

+ 2.0 (9.6) + 4.0 (23.5)

COIN (KRAS-wt) 729 XELOX/FOLFOX +/- Cet. + 0.4 (9.2) - 0.2 (17.0)Prime (KRAS-wt) 656 FOLFOX +/- Panitumumab + 1.6 (9.6) + 4.2 (23.9)

Antiangiogenese N Regime PFS (months) OS (months)Hurwitz 813 IFL +/- Bevacizumab + 4.4 (10.6) + 4.7 (20.3)

Saltz NO16966 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev + 1.4 (9.4) + 1.4 (21.3)Schmiegel AIO 0604 127 CapOx + Bev (10.4) (24.4)Schmiegel AIO 0604 120 mCapIri + Bev (12.1) (26.9)

Warum sind die Daten der COIN-Studieso schlecht?

COIN-Studie:Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Maughan et al. ASCO 2010, # 3502

Anteil Patienten, die eine Zweitlinientherapie erhielten

70

60

50

40

30

20

10

0

62%56%

50%44%

Patie

nten

mit

Zwei

tlini

enth

erap

ie (%

)

p=0,015 p=0,032

Beliebige Therapie

Irinotecan

Alle Patienten

Arm AArm B

70

60

50

40

30

20

10

0

65%

54% 53%

42%

Patie

nten

mit

Zwei

tlini

enth

erap

ie (%

)

p=0,006 p=0,008

Beliebige Therapie

Irinotecan

KRAS wt Patienten

Arm AArm B

Signifikant weniger Zweitlinientherapien im ERBITUX-Arm Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Vorab definierte Subgruppenanalysen

Alle Patienten

Geschlecht

Alter

Fp Therapie

Leukozyten

Subgruppe

männlich

weiblich

≤65 Jahre

>65 Jahre

XELOX

OxMdG

<10.000/l

≥10.000/l

581

408

173

338

243

351

391

190

428

153

n

0,92 (0,78-1,10)

0,87 (0,71-1,07)

1,02 (0,74-1,41)

1,00 (0,80-1,26)

0,81 (0,62-1,06)

1,07 (0,86-1,33)

1,02 (0,82-1,26)

0,72 (0,53-0,98)

0,88 (0,72-1,08)

1,05 (0,75-1,46)

HR (95% KI)

10,25 4

≥2

KRAS/NRAS/BRAF-wt

0,5 2

0,222

0,036

0,103

0,411

Interaktions-p-Wert

0,381

Metastasen 230 0,73 (0,55-0,97)0/1

Um die Empfindlichkeit zu optimieren, wurden als Fallzahl gesamte wt Population und als Ergebnis PFS gewählt Vorteil zugunsten von ERBITUX Kein Vorteil zugunsten von ERBITUX

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

Warum sind die Daten der COIN-Studieso schlecht?

Im Vergleich zu anderen Studien

Ältere Patienten

Kränkere Patienten, hoher Anteil an synchroner Metastasierung

Niedriger Anteil an Zweitlinien-Therapien

Fazit: die Studie spiegelt englische Behandlungsrealität, ist aber nicht auf die europäische Situation übertragbar

Definition der Therapiestrategie und des Therapieziels

Zielgruppen:

Primär resektable Metastasen

20-40%

Potentiell resektable Metastasen

Nie resektabel (> 2 Organe) 60-80%

Indikation: Konversionstherapie

Rot = nicht signifikant Blau = nicht randomisiert

Anti-EGFR Strategie N Regime ORR

CRYSTAL (KRAS-wt) 666 FOLFIRI +/- Cetuximab + 18% (59%)

OPUS (KRAS-wt) 179 FOLFOX +/- Cetuximab + 13% (61%)

COIN (KRAS-wt) 729 XELOX/FOLFOX +/- Cet. + 7% (64%)

Prime (KRAS-wt) 656 FOLFOX +/- Panitumumab + 7% (55%)

Antiangiogenese N Regime ORRHurwitz 813 IFL +/- Bevacizumab +10% (45%)Saltz NO16966 1401 FOLFOX/XELOX +/- Bev + 2% (49%)Schmiegel AIO 0604 127 CapOx + Bev (53%)Schmiegel AIO 0604 120 mCapIri + Bev (56%)

1st line Therapie

Gibt es bei den KRAS-wt Patienten Subgruppen,die stärker oder schlechter von einer

Anti-EGFR-Strategie profitieren?

Analysen aus OPUS, Crystal, COIN

BRAF Analayse: CRYSTAL und OPUS

Die Serin-Threonin-Kinase BRAF ist ein direkter Downstream Effektor von KRAS, BRAF-Mutation prädiktiv?

KRAS-Status evaluierbaren Proben:

- 1063 (89%) aus der CRYSTAL Studie

- 315 (93%) aus der OPUS Studie

BRAF-Status in der KRAS Wildtyp Population 625/666 - -- 94% aus der CRYSTAL Studie

- 98% aus der OPAL-Studie

1Van Cutsem E. et al., N Engl J Med 2009, 360, 1408-1417; 2Bokemeyer C. et al., J Clin Oncol 2009, 27, 663-671

Ergebnis:BRAF Mutationen in 8,8% der KRAS Wildtyp Population

Gepoolte PFS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp Tumoren nach BRAF-Status

32 16 0 038 14 0 0

84

10

349 260 9 1381 264 4 0

141115

4521

KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,635 [0,514–0,783]p=0,001

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 10,9 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 7,7 Monate

KRAS Wildtyp/BRAF mutiertHR [95% KI]: 0,693 [0,362–1,329]p=0,267

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 7,1 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 3,7 Monate

PFS

Zeit (Monate)

CTCT + ERBITUX

CTCT + ERBITUX

0 4 8 2012 16Anzahl Patienten

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

+ 3.2 Mon.

+ 3.4 Mon

32 25 16 12 8 5 2 2 2 038 24 14 6 6 3 3 1 0 0

00CT

CT + ERBITUX

349 317 268 225 163 120 80 63 19 4381 350 283 212 149 107 63 46 17 2

00CT

CT + ERBITUX

KRAS Wildtyp/BRAF WildtypHR [95% KI]: 0,840 [0,710–0,993]p=0,041

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=349) Median 24,8 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) Median 21,1 Monate

KRAS Wildtyp/BRAF mutiertHR [95% KI]: 0,633 [0,378–1,060]p=0,079

FOLFIRI / FOLFOX4 + ERBITUX: (n=32) Median 14,1 MonateFOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) Median 9,9 Monate

Gepoolte OS Analyse Patienten mit KRAS Wildtyp/BRAF mutierten Tumoren

OS

Zeit (Monate)180 6 12 24 6030 36 42 48 54

Anzahl Patienten

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

+ 3.7 Mon.

+ 4.2 Mon.

Bedeutung des BRAF-Status: Gepoolte Analyse aus CRYSTAL und OPUS

BRAF Mutation alle Patientenbeliebige MutationKRAS Mutation

KRAS Wildtypalle wt

Mutationsstatus:

06

12

Med

iane

s PF

S (M

onat

e) Arm A Arm B

06

1218

Med

iane

s O

S (M

onat

e)57

340268

815367

28945

366297

815362

2920

1020

3040

2-Ja

hres

-OS

(%)

n

Prognostischer Einfluss des Mutationsstatus

wtn=581 (44%)

KRAS mtn=565 (43%)

NRAS mtn=50 (4%)

BRAF mtn=102 (8%)

Insgesamtn=1316 (81%)

554

1139

102

Population N (%) Arm A Arm B

ITT 1630 815 815

evaluierbar bzgl. Mutationen 1316 648 668

davon

- KRAS Mutation

- NRAS Mutation

- BRAF Mutation

565 (43)

50 (4)

102 (8)

268

18

57

297

32

45

KRAS wt 729 (55) 367 306

KRAS/NRAS/BRAF wt

(alle wt)581 (44) 289 292

COIN-Studie: Mutationen von KRAS, NRAS und BRAF:Verteilung und prognostische Bedeutung

Maughan T. S. et al., ASCO 2010, # 3502

COIN-Studie

Fazit aus Opus, Crystal und COIN:

BRAF Mutation ist prognostisch, aber nicht prädiktiv für eine Therapie mit Cetuximab

Basierend auf diesen Ergebnissen, kann der BRAF Mutationsstatus nicht als relevanter prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von Cetuximab in der Erstlinientherapie des mCRC angewendet werden

Mutationsanalyse nicht sinnvoll, da Patienten auch bei Nachweis der BRAF-Mutation profitieren

Arnold et al., ASCO GI 2008; WCGIC 2009

Bevacizumab + oxaliplatin-based CT(FUFOX, FOLFOX, XELOX)

Bevacizumab + irinotecan-based CT(AIO-IRI, FOLFIRI, XELIRI)

Oxaliplatin-based CT

Bevacizumab+ oxaliplatin-based CT

Irinotecan-based CT

Bevacizumab+ irinotecan-based CT

First line Second line

Progression (n=880)

Roche ML 18147Bevacizumab „beyond progression“

1° endpoint: Improvement of OS

PI: Stefan Kubicka

Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent (s/a) BEV

as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC)

the MACRO trial

J. Tabernero

E. Aranda, A. Gomez, B. Massutí, J. Sastre, A. Abad,

M. Valladares, F. Rivera, Mª J. Safont, E. Diaz-Rubio

On behalf of the Spanish Cooperative Group for the

Treatment of Digestive Tumors (TTD)

Study Design

ProgressionRCapecitabineOxaliplatin

Bevacizumabx6 cycles q3w

Bevacizumabuntil progression

N=480

CapecitabineOxaliplatin

Bevacizumabx6 cycles q3w

CapecitabineOxaliplatin

Bevacizumabuntil progression

Progression Free Survival ITT

LNI: 1.32

Follow-up median months (range) 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)

Patients at risk

Overall Survival ITT

Patients at risk

Follow-up median months (range) 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)

Summary of efficacy

XELOX-BEV(N=239)

s/a BEV

(N=241)HR (CI 95%)

PFS median

Events %

10.4 (9.3-11.9)

67%9.7 (8.5-10.6)

72%1.11 (0.89–1.37)

OS median

Events %

23.4 (20.0-26.0)

55%

21.7 (18.3-25.1)

54%1.04 (0.81–1.32)

Confirmed OR % 46% 49% 0.89 (0.62-1.27)*

*Odds Ratio

MACRO-Studie: PFS

Tabernero J, et al. ASCO 2010

Safety: Treatment-related NCI Grade 3-4* AEs

XELOX-BEV N=238 s/a BEV N=238

N % N %

NEUROPATHY SENSORY 59 24.8 18 7.6

DIARRHEA 26 10.9 33 13.9

HAND FOOT SKIN REACTION 29 12.2 16 6.7

FATIGUE 24 10.5 10 4.2

HYPERTENSION 9 3.8 17 7.1

PROTEINURIA 1 0.4 4 1.7

THROMBOSIS 2 0.8 3 1.3

PERFORATION, GI 2 0.8 1 0.4

BLEEDING 1 0.4 1 0.4

OBSTRUCTION/GI . . 1 0.4

CARDIAC ISCHEMIA . . 1 0.4* Include grade 5

Arbeitsgemeinschaft Internistische OnkologieArbeitsgruppe “Kolon-/Rektum-/Dünndarmkarzinom”

5FU / Cape + Beva

arnold@aio-portal.de

Beva alleine

FOLF ( -OX? ) XEL ( -OX? )

Bevacizumab

FOLFOX / XELOX

Bevacizumab

PFSPFS on treatment

TFS maintenance

Rand

Pts: no PD, no resect.

TFS maintenance

Maintenance: FU und / oder Bevacizumab? Randomisierung für Maintenance-Patienten

TFS

Pause

PD

N=760N=152 pro Arm

- 40%

Reg

Biomarker

Biomarker

Prognostisch: Verlauf der Erkrankung?

Therapie ja-nein?

Prädiktiv: Vorhersage des Ansprechens

Welche Therapie?

Pharmakodynamisch: Welche Dosis?

„Target engagement“- Studien

Intelligenter Umgang mit den vorhandenen Medikamenten ?

VEGF(R) Pathway

Kopetz ASCO 2010

“Small Molecule“ VEGFR Inhibitoren beim mCRC

Ellis ASCO 2010

Weitere Targets der Angiogenese

Kopetz ASCO 2010

Antwort auf redundant vorhandene, möglicherweise hochregulierteproangiogenetische Pathways

Zielstrukturen des EGFR-Pathways

Messerschmith ASCO 2010

Zielstrukturen des EGFR-Pathways

Messerschmith ASCO 2010

TRAIL und TRAIL-R Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand

Durch AK-Bindung an TRAIL-R:Auslösung eines death-inducing signal complex

Salgia R, Semin Oncol 2009

Hedgehog Pathway: Stimulation der Fibroblastenproliferation im Tumorstroma

Rubin and de Sauvage Nat Rev New Drug Discover 2006

Standardtherapie für metastasierte CRC

KRAS-wt1st line FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Bevacizumab

FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Cetuximab

FP / Oxaliplatin + Panitumumab

2nd line FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Bevacizumab (wenn nicht bereits 1st line)

Irinotecan + Cetuximab (wenn EGFR AB nicht 1st line)

Folfiri + Panitimumab (wenn EGFR AB nicht 1st line)

3rd line Irinotecan + Cetuximab (wenn EGFR AB noch nicht verabreicht)

Cetuximab od. Panitumumab mono (wenn EGFR AB noch nicht verabreicht)

Standardtherapie für metastasierte CRC, Deutschland 2010

KRAS-mt1st line• FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Benacizumab

2nd line• FP / Oxaliplatin od. Irinotecan + Benacizumab (wenn nicht bereits 1st line)

3rd line Kein Standard, möglichst Studien

Weiterhin unklar Stellenwert von Bevacizumab beyond progression Dauer der Induktionstherapie Deeskalationsstrategien

Personalisierte Therapie

Berücksichtigung individueller Merkmale Alter

Komorbidität

ECOG

Lokalisation des Primarius

Zahl der Metastasenlokalisation 1 vs. > 2

Synchrone vs. metachrone Metastasierung

Behandlungsdauer

Ansprechen: CR vs. PR vs. SD