Palliative Therapie Magenkarzinom - GI-Oncology · Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die...

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Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die Targeted Therapie schon Standard? Florian Lordick Chefarzt Medizinische Klinik III Hämatologie und Onkologie Klinikum Braunschweig

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Palliative Therapie Magenkarzinom Ist die Targeted Therapie schon Standard?

Florian Lordick

Chefarzt Medizinische Klinik III

Hämatologie und Onkologie

Klinikum Braunschweig

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Chemotherapie beim fortgeschrittenen

Magenkarzinom – Standards (I)

Wagner et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2903-9

• Chemo-Tx verlängert das Überleben

• Chemo-Tx verbessert die Symptomkontrolle

• Auch Ältere (>70 Jahre) profitieren

Trumper et al. Eur J Cancer 2006; 42: 827-34

Etabliert: Platin-Fluoropyrimidin-Kombination

• Zweitlinientherapie wirksam

Thuss-Patience et al. ASCO 2009

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• Oxaliplatin kann Cisplatin ersetzen Vorteile bei älteren Patienten?

• Capecitabin p.o. kann 5-FU i.v. ersetzen Gepoolte Analyse: höhere Effektivität

• Docetaxel als 3. Substanz erhöht die Wirksamkeit

(und die Toxizität)

Palliative Chemotherapie beim

Magenkarzinom – Standards (II)

Al-Batran et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1435-1442

Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46

Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 358: 36-46

Kang et al. Ann Oncol 2009; 20: 666-673

Okines et al. Ann Oncol 2009; 20: 1529-1534

Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 24: 4991-7

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News 2010: Her2 als Target

aus: Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358: 1160-1174

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Her-2neu als Target bei Magenkarzinom

3.807 Proben aus 24 Ländern (Asien, Europa, Lateinamerika)

Definition Her2-Positivität: FISH+* (pharmDX) und / oder IHC 3+ (HercepTest)

22,1% Her2 positiv

Gastro-ösophagealer Übergang 33,2% vs. Magen 20,9%

Intestinaler Typ 32,2% vs. Diffuser Typ 6,1%

Ergebnisse

ToGA-Sceening-Studie

* FISH+: HER2:CEP17 (centromeric probe 17) ratio ≥ 2

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

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Trastuzumab (Herceptin®) bei

Her2+ Magenkarzinom

R

A

N

D

O

M

Primärer Endpunkt: Überleben

(Überlegenheit)

N=584

Magen

und AEG

Stadium IV

Herceptin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen; Trastuzumab bis zur Progression

Cisplatin/FU oder Xeloda q3w 6 Zyklen

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

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Ansprechen

0

10

20

30

40

50

60

2.4% 5.4%

32.1%

41.8%

34.5%

47.3%

Intent to treat

p=0.0599

p=0.0145

F+C + Herceptin

F+C

p=0.0017 Patienten

(%)

CR PR ORR

ORR= CR + PR

CR, complete response; PR, partial response

Trastuzumab (Herceptin®) bei

Her2+ Magenkarzinom

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

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Time (months)

294

290

277

266

246

223

209

185

173

143

147

117

113

90

90

64

71

47

56

32

43

24

30

16

21

14

13

7

12

6

6

5

4

0

1

0

0

0

No.

at risk

11.1 13.8

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Event

FC + T

FC

Events

167

182

HR

0.74

95% CI

0.60, 0.91

p value

0.0046

Median

OS

13.8

11.1

Überleben

Trastuzumab (Herzeptin) bei

Her2+ Magenkarzinom

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

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Kardiale Toxizität

Trastuzumab (Herceptin) bei

Her2+ Magenkarzinom

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

Cardiac event, n (%) F+C

n=290

F+C + trastuzumab

n=294

All Grade 3/4 All Grade 3/4

Cardiac AEs, total 18 (6) 9 (3) 17 (6) 4 (1)

Cardiac failure 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 1 (<1)

LVEF drops*

<50% and by ≥10% 2 (1.1) 11 (4.6)

Cardiac AEs

leading to death

2 (<1)

Cardiac arrest;

cardio-respiratory arrest

2 (<1)

Acute MI;

cardiac failure

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ToGA Subgruppenanalyse

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

Risk ratio

0.2 1 2 5 0.4 0.6 3 4

All All 584 0.60, 0.91 0.74

GEJ Primary site 106 0.42, 1.08 0.67 Stomach 478 0.60, 0.96 0.76

Region Asia 319 0.61, 1.11 0.82 C/S America 52 0.21, 0.90 0.44 Europe 190 0.44, 0.89 0.63

0–1 ECOG PS 527 0.56, 0.89 0.71 2 57 0.51, 1.79 0.96

279 0.84 <60 Age group 0.62, 1.14 >60 305 0.49, 0.88 0.66

Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 Capecitabine 511 0.60, 0.95 0.75

Category Subgroup N 95% CI HR

Diffuse GC type 51 0.56, 2.05 1.07 Intestinal 438 0.54, 0.88 0.69 Mixed 91 0.51, 1.46 0.86

1–2 No. metastatic sites 298 0.68, 1.26 0.93 >2 285 0.43, 0.77 0.57

No Yes

Prior gastrectomy 451 133

0.72 0.81

0.57, 0.91 0.49, 1.34

Favours T Favours no T

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ToGA Subgruppenanalyse

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

Risk ratio

0.2 1 2 5 0.4 0.6 3 4

All All 584 0.60, 0.91 0.74

GEJ Primary site 106 0.42, 1.08 0.67 Stomach 478 0.60, 0.96 0.76

Region Asia 319 0.61, 1.11 0.82 C/S America 52 0.21, 0.90 0.44 Europe 190 0.44, 0.89 0.63

0–1 ECOG PS 527 0.56, 0.89 0.71 2 57 0.51, 1.79 0.96

279 0.84 <60 Age group 0.62, 1.14 >60 305 0.49, 0.88 0.66

Fluoropyrimidine 5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 Capecitabine 511 0.60, 0.95 0.75

Category Subgroup N 95% CI HR

Diffuse GC type 51 0.56, 2.05 1.07 Intestinal 438 0.54, 0.88 0.69 Mixed 91 0.51, 1.46 0.86

1–2 No. metastatic sites 298 0.68, 1.26 0.93 >2 285 0.43, 0.77 0.57

No Yes

Prior gastrectomy 451 133

0.72 0.81

0.57, 0.91 0.49, 1.34

Favours T Favours no T

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Subgruppe Median OS

(months)

Alle 11.1 13.8 vs

Geplante Analyse

IHC0/FISH+

IHC1+/FISH+

IHC2+/FISH+

IHC3+/FISH+

IHC3+/FISH-

7.2

10.2

10.8

12.3

17.7

10.6

8.7

12.3

17.9

17.5

0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5

vs

vs

vs

vs

vs

0.92

1.24

0.75

0.58

0.83

0.48, 1.76

0.70, 2.20

0.51, 1.11

0.41, 0.81

0.20, 3.38

Hazard

ratio

95% CI

0.74 0.60, 0.91

Risk ratio Favors T Favors no T

584

61

70

159

256

15

N

Trastuzumab (Herceptin®) bei

Her2+ Magenkarzinom

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

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Subgruppe Median OS

(months)

Alle 11.1 13.8 vs

Geplante Analyse

IHC0/FISH+

IHC1+/FISH+

IHC2+/FISH+

IHC3+/FISH+

IHC3+/FISH-

7.2

10.2

10.8

12.3

17.7

10.6

8.7

12.3

17.9

17.5

Explorative Analyse

IHC0 or 1+/FISH+

IHC2+/FISH+ or IHC3+

8.7

11.8

10.0

16.0

vs

vs

0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5

vs

vs

vs

vs

vs

0.92

1.24

0.75

0.58

0.83

0.48, 1.76

0.70, 2.20

0.51, 1.11

0.41, 0.81

0.20, 3.38

Hazard

ratio

95% CI

0.74 0.60, 0.91

1.07

0.65

0.70, 1.62

0.51, 0.83

Risk ratio Favors T Favors no T

584

61

70

159

256

15

131

446

N

Trastuzumab (Herceptin®) bei

Her2+ Magenkarzinom

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

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Explorative Subgruppenanalyse

Her-2 positive Karzinome

Bang Y et al. Lancet 2010; submitted

11

3

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Time (months)

11.8 16.0

FC + T

FC

Events

120

136

HR

0.65

95% CI

0.51, 0.83

Median

OS

16.0

11.8

Pro

babili

ty

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

218

198

4

0

5

3

12

4

20

11

228

218

196

170

170

141

142

112

122

96

100

75

84

53

65

39

51

28

1

0

0

0

No.

at risk 39

20

28

13

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Therapiealgorithmus 2010

fortgeschrittenes Magenkarzinom

Immunhistochemie Her2

IHC Score 0/1 IHC Score 2 IHC Score 3

FISH-Test Her2

FISH - FISH +

Platin-Fluoropyrimidin-(Docetaxel) Trastuzumab (Herceptin®)

+ Cisplatin-Fluorpyrimidin

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Her-2neu als Target bei Magenkarzinom

Intestinal (gland forming) type Signet ring type

Fokale Färbung bei 33% der Magenkarzinome!

Hohe Amplifikation Keine Amplifikation

Bild mit freundlicher Genehmigung von Targos, Kassel

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News 2010: Anti-angiogene Therapie

Magenkarzinom

Präklinische Rationale

Phase II - Ergebnisse

Jain, Science 2005: 307: 58-62

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AVAGAST-Studie

R

A

N

D

O

M

Primärer Endpunkt: Überleben

(Überlegenheit, Hazard Ratio 0,78)

N=774

Magen

und AEG

Stadium IV

Avastin + Cisplatin/FU oder Xeloda q3w

Cis 6 Zyklen; Bevacizumab + FU/Cape bis Progression

Cisplatin/FU oder Xeloda q3w Cis 6 Zyklen; FU/Cape bis zur Progression

Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007

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AVAGAST-Studie

Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007

Überleben: primärer Endpunkt

387

387

343

355

271

291

204

232

146

178

98

104

15

19

XP + Placebo

XP + Bev

Number at risk

54

50

0

0

XP + Placebo

XP + Bev

HR = 0.87

95% CI 0.73–1.03

p = 0.1002

Survival rate

3 9 15 18 21 24 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

6 12

Study month

10.1

12.1

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AVAGAST-Studie

Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007

Tumoransprechen: sekundärer Endpunkt

XP + Plazebo

N=387

XP + Bev

N=387

Messbarer Erkrankung 297 311

Gesamtansprechen 111 (37%) 143 (46%)

95% CI 31.9–43.1 40.3–51.7

P Wert(2) 0.0315

Komplette Response 3 (1%) 5 (2%)

Partielle Response 108 (36%) 138 (44%)

Stabile Erkrankung 90 (30%) 93 (30%)

Progress 63 (21%) 44 (14%)

Nicht auswertbar 33 (11%) 31 (10%)

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AVAGAST-Studie

Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007

Progressions-freies Überleben: sek. Endpunkt

387

387

279

306

145

201

86

123

55

71

32

38

3

3

15

11

0

0 XP + Placebo

XP + Bev

Number at risk

XP + Placebo

XP + Bev

HR = 0.80

95% CI 0.68–0.93

p = 0.0037

Progression-free survival rate

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

3 9 15 18 21 24 0 6 12

5.3

6.7

Study month

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AVAGAST-Studie

Kang YK et al. ASCO 2010; LBA 4007

Wirksamkeit: Subgruppen

Region

XP + Placebo

Median, mo

XP + Bev

Median, mo

Delta,

mo

Hazard

Ratio

95% CI

OS Asien 12.1 13.9 1.8 0.97 0.75–1.25

Europa 8.6 11.1 2.5 0.85 0.63–1.14

Amerika 6.8 11.5 4.7 0.63 0.43–0.94

PFS Asien 5.6 6.7 1.1 0.92 0.74–1.14

Europa 4.4 6.9 2.5 0.71 0.54–0.93

Amerika 4.4 5.9 1.5 0.65 0.46–0.93

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Anti-angiogene Therapie

(AVAGAST)

Folgerungen

Überleben durch Bevacizumab nicht signifikant verbessert

Zunächst keine Änderung des Therapiestandards

Subgruppen haben offenbar einen Benefit

Weitere Studien sinnvoll

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Aszites

EpCAM als Target

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Aszites

EpCAM als Target

• Bindet an drei Zelltypen:

• Tumorzellen via EpCAM

• T-Lymphozyten via CD3

• Fcg R I positive akzessorische Immunzellsen

Macrophagen, dendritische Zellen

=> Phagocytose

• Fcg R III positive akzessorische Immunzellen

natural killer [NK] Zellen => ADCC

CD3 Tumor

Antigen

(EpCAM)

Fc receptor

Catumaxomab: bispezifischer, trifunktionaler EpCam-Antikörper

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Aszites

EpCAM als Target

Punktions-freies Überleben (Parsons et al. ASCO 2008)

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Weitere Targets - In Phase III Prüfung (Noch kein Standard!)

Target Substanz Studie

EGFR Cetuximab EXPAND (AIO)

Panitumumab REAL-3

Her-2 Lapatinib LoGIC

mTOR Everolimus GRANITE

VEGF Bevacizumab MAGIG-B

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