PATIENTENSTRATIFIZIERUNG: WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN DIAGNOSTIK UND THERAPIEDiagnostische Studien im FokusHANS J TRAMPISCHMEDIZINISCHE FAKULTTMedizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

Diagnostische Studien im Fokus | 04. Feb. 2011 |

Gliederung

Medizinische Informatik, Biometrie und EpidemiologieHANS J TRAMPISCH

Randomisierte klinische Studie (RCT) mit Bercksichtigung von Kovariablen: diagnostische Tests (Marker)

Interaktion (Wechselwirkung) zwischen Behandlung und Marker qualitivative und quantitative Interaktion (prdiktiver Marker)

Nutzen eines Marker

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PPopulation

E+ E-

OR**

Erfolg E

Effekt OR*

V+ V-Behandlung Randomisierung

Struktur bei einem RCT*

*RCT:randomisiertekontrollierteStudie

**OR:OddsRatio

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RCT bei Patienten mit Rckenbeschwerden

Prferenz(M)Anzahl[%]

M+43(29%)

M107(71%)

Insgesamt150

Behandlung(V) V+ V- V+ V- V+ V-

AnteilErfolg[%] 73% 37% 30% 78% 48% 69%

OddsRatio(OR) 0.2 8.1 2.3

KlaberMoffettJAetal.(2005): Randomisedtrialofabriefphysiotherapyintervention comparedwithusualphysiotherapyforneckpainpatients:outcomesandpatients preference.BMJ330(7482),7578.

PrdiktiverMarker: OR+1

Zielgre:NorthwickParkneckpainquestionnaire(NPQ)

Interaktionsdesign

V+: Psychotherapie,V-: konventionellePhysiotherapieM+: PatientenprferenzfrV+

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PPopulation

E++ E+- E-+ E--

OR+ OR-

Erfolg E

Effekt OR**

M+ M-Marker M Eigenschaft

V+ V- V+ V-Behandlung V Randomisierung

OR+ > 1 OR- < 1Nutzen M Qualitative Interaktion

*RCT:randomisiertekontrollierteStudie**OR:OddsRatio

Struktur eines RCT* mit Marker

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Zwischenbemerkungen

Medizinische Informatik, Biometrie und EpidemiologieHANS J TRAMPISCH

Diagnose / Prognose ist eine Eigenschaft (Kovariable) des Patienten und kann nicht zufllig zugeteilt werden (wie eine Therapie)

ICH E9 Expert Working Group (1999): Bercksichtigung von Kovariablen CPMP Points to Consider (PtC)*

on Adjustment for Baseline Covariates (2003) z. B.: baseline Kovariable bereits in den Randomisierungsprozess (typischerweise durch stratifizierte Randomisierung) einbeziehen

*Grouin,JM;Coste,M;Lewis,J(2005):Title:Subgroupanalysesinrandomizedclinicaltrials:Statisticalandregulatoryissues. JBPS15(5):869882

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Kraemer,H.C.Frank,E.Kupfer,D.J.(2006):Moderatorsoftreatmentoutcomes Clinical,research,andpolicyimportance.JAMA296(10):12861289

Forthelasthalfcentury,randomizedclinicaltrials(RCTs)have beenthegoldstandard ofevaluatingtheefficacyoreffectiveness ofclinicalinterventions.

Twoconcernsstandout:statisticalvsclinicalsignificanceandheterogeneityofeffectsizes.

Possiblemoderatorsmightinclude:sex,age,ethnicity,socioeconomicclass,initialseverity, genotype,biomarkers,orthesubtypeofthedisorderunderinvestigation

Moderator fr Ergebnis von Behandlung

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Signifikanter Test auf Interaktion (=0.05)

Prdiktiver MarkerQualitative Interaktion BehandlungxMarker

Morrow,DA(2001):AbilityofMinorElevationsofTroponinsIandTtoPredictBenefit FromanEarlyInvasiveStrategyinPatientsWithUnstableAngina andNonSTElevation MyocardialInfarction.JAMA286:240512

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Prdiktiver Marker Quantitative Interaktion BehandlungxMarker

Stenose(M)Anzahl[%]

M+229(18%)

M1.046(82%)

Insgesamt1.275

Behandlung(V) V+ V- V+ V- V+ V-

AnteilErfolg[%] 68% 53% 77% 78% 75% 69%

OddsRatio 0.5 1.0 0.9

PrdiktiverMarker: OR+50%imUltraschall

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PPopulation

OR+ > 1 OR- < 1Nutzen M Qualitative Interaktion

E++ E+- E-+ E--

OR+ OR-

Erfolg E

Effekt OR

M+ M-Marker M Eigenschaft

V+ V- V+ V-Behandlung V Randomisierung

Prdiktiver und prognostischer Marker

OR+ OR-

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Aussage von GRADE* zur Testgte

Recognising that test results are surrogates for patient-important outcomes is central to this approach. The application of the approach requires a shift in clinicians thinking to clearly recognise that, whatever their accuracy, diagnostic tests are of value only if they result in improved outcomes for patients.

*Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

http://www.gradeworkinggroup.org

6.Workshop"GRADE LevelsofEvidence08. 09.April2011,Freiburg

Schnemann H et al. (2008): GRADE: grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ (336): 1106-1110.

http://www.gradeworkinggroup.org/

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PPopulation

0.96 0.84 0.16 0.04

0.22 0.22

Erfolg E

Effekt OR

M+ M-Marker M Eigenschaft

V+ V- V+ V-Behandlung V Randomisierung

Prognostischer Marker

OR+ OR-=Kein Nutzen M Keine Interaktion

Erfolg E+ 0.90 0.10

Sensitivitt P(M+|E+) 90%Spezifivitt P(M-|E-) 90%positiver prdiktiver Wert P(E+|M+) 90%negativer prdiktiver Wert P(E+|M+) 90%

Kein Nutzen von M !

DiagnostischeValiditt

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"Prognostic markers classically identify patients with differing risks of a specific outcome, such as progression or death. ...

A prognostic marker can distinguish populations into groups where different treatment options are appropriate (possibly including no treatment), but it cannot guide the choice of a particular therapy. ...

A predictive marker is a marker that predicts the differential efficacy (benefit) of a particular therapy based on marker status (eg, only patients expressing the marker will respond to the specific treatment or will respond to a greater degree than those without the marker). A predictive marker could, therefore, guide the choice of therapy."

Sargent DJ et al. Clinical Trial Designs for Predictive Marker Validation in Cancer Treatment Trials. J Clin Oncol 2005; 23:2020-2027.

Prognostische und prdiktive Marker

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Schlussfolgerungen.und ein Blick in die Zukunft

Diagnostik ist kein Selbstzweck

Diagnostische Genauigkeit ist zwar eine notwendige, aber keine hinreichende Voraussetzung fr den Nutzen eines diagnostischen Test

Einbettung diagnostischer Test in therapeutische Strategie ist notwendig

Einbettung diagnostischer Tests in randomisierte kontrollierte Therapiestudie (RCT) ist leicht mglich

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Aufgabe fr die kommenden Generationen

"Although randomisation in diagnoslic research is slowly becoming more accepted, it appears that the value of randomised trials is still disputed. All aspects that used to be seen as challenges to the use of randomisation for assessing medical interventions in the 1970s, such as the difficulties of performing randomised trials, their adequacy and their conclusiveness, are now being raised as arguments against randomised trials of diagnostic techniques."

Van Tinteren H et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004; 31: 129-32

P

M+ M+

V+ V- V+

E++ E--

Population

Marker

Erfolg

Effekt

Randomisiert

M- M-

OR+ OR-

E++ E+- E-+ E--

Behandlung Nicht randomisiert

In general less efficient

Interaction cannot be assessed negative result ?

Unbiased answer to a pragmatic question

Harms of marker based strategy can be assessed

Screening design

S+ S-

E(S+) E(S-)

Durchfhrung

V-

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Patientenprferenz als prdiktiver Marker

Prferenz(M)Anzahl[%]

M+43(29%)

M107(71%)

Insgesamt150

Behandlung(V) V+ V V+ V V+ V

Anzahl 24 19 40 67 64 86

Erfolg 19 7 12 52 31 59

AnteilErfolg[%] 73% 37% 30% 78% 48% 69%

OddsRatio(OR) 0,2 8,1 2,3

KlaberMoffettJAetal.(2005): Randomisedtrialofabriefphysiotherapyintervention comparedwithusualphysiotherapyforneckpainpatients:outcomesandpatients preference.BMJ330(7482),7578.

PrdiktiverMarker: OR+1

Zielgre:NorthwickParkneckpainquestionnaire(NPQ)V+:Danaparoid,V:Placebo

M+:Karotisstenose>50%imUltraschall

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Prdiktiver Marker Quantitative Interaktion BehandlungxMarker

Stenose(M)Anzahl[%]

M+229(18%)

M1.046(82%)

Insgesamt1.275

Behandlung(V) V+ V V+ V V+ V

Anzahl 120 109 525 641 641 86

Erfolg 82 58 409 482 482 59

AnteilErfolg[%] 68% 53% 77% 78% 75% 69%

OddsRatio 0.5 1.0 0.9

PrdiktiverMarker: OR+50%imUltraschall

Diagnostische Studien im Fokus | 04. Feb. 2011 |

PPopulation

0.73 0.37 0.55 0.50

0.22 0.82

Erfolg E

Effekt OR

M+ M-Marker M Eigenschaft

V+ V- V+ V-Behandlung V Randomisierung

OR+ OR-