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Direktor Med. Klinik III Klinikum der Univ. München Wolfgang Hiddemann Personalisierte Medizin (Onkologie) in der Klinik

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Direktor Med. Klinik III

Klinikum der Univ. München

Wolfgang Hiddemann

Personalisierte Medizin (Onkologie)

in der Klinik

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Definition(modifiziert nach: wikipedia, April 2011)

Personalisierte Medizin ist ein Konzept, das die

Patientenorientierung der medizinischen

Versorgung betont.

Alle Entscheidungen und Anwendungen sind

nach Möglichkeit auf die individuellen Bedürfnisse

zugeschnitten.

In jüngster Zeit beinhaltet dies die systematische

Verwendung von genetischen Informationen über

einen individuellen Patient, um dessen präventive

oder therapeutische Versorgung zu optimieren.

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Entstehung einer Krebskrankheit

Normal- Krebs

gewebe

Wachstum

Differenzierung

Zelltod

Gleichgewicht Un-Gleichgewicht

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Onkogene

(Regulation von

Wachstum)

Tumorsuppressorgene

(Korrektur- und

Kontrollgene)

Entstehung einer Krebskrankheit

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Chronische myeloische Leukämie

Philadelphia-Chromosom

Zytogenetik:

Translokation t(9 ; 22)

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bcr-ablTyrosin-kinase

Sub-strat

Tyr

ATP

P

ADP

Veränderte Zell-Adhäsion Abnormales Wachstum Apoptosehemmung

Leukämie (CML)

Philadelphia-Chromosom: t(9;22) Bcr-abl-Fusionsprotein Dauer-aktive Tyrosinkinase Leukämie

Translokation t(9;22)

Zellmembran

Substrate sind verschiedene Signalproteine:

Crkl PI3K Ras Raf MAPK Src-Kinasen

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Sub-strat

Tyr

ATP

Imatinib

bcr-ablTyrosin-kinase Sub-

strat

Tyr

ATP

P

ADP

Leukämie (CML) Blockiert ATP-Bindungsstelle

Hemmung der Bcr-abl-Kinase durch Imatinib

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Imatinib versus Kombinationstherapie

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Analyse des Krebsgenoms

Auflösung der ungeheuren Komplexität der

Krebsentstehung durch umfassende genetische Analytik

und vertieftes Verständnis der Pathogenese

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Aktuelle Situation in der Krebs- Biologie

Zunehmende Einblicke in die Biologie und Pathogenese von spezifischen Krebserkrankungen

Zunehmende Anzahl von nachweisbaren genetischen Aberrationen

Erhebliche biologische und klinische Heterogenität innerhalb einzelnen Tumor-Entitäten

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Genomische Landkarte

eines Kolorektalen Karzinoms

80 mutations in one carcinoma (individual genome of every carcinoma)

Wood LD et al. (2007) Science 318: 1108-1113

Sequence analysis of 20857 transcripts of 18191 genes

Testset: 11 colon carcinomas; Validation: 24 + 96 colon

carcinomas

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Zweite Gliederungsebene

Dritte Gliederungsebene

(Jones et al., Science

2008)

Alteration weniger zentraler

Signalübertragungswege

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The key understanding of cancer lies in the

appreciation of a core set of pathways and

processes

The pathway components that are altered in any

individual tumor vary widely

The pathway perspective helps to bring order and

rudimentary understanding to a very complex

disease

The best hope for therapeutic development may lie

in the discovery of agents that target the

physiologic effects of the altered pathways and

processes rather than their individual gene

components

Jones et al. (2008) Science 321: 1801

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Paradigmen-Wechsel in der

onkologischen Diagnostik und Therapie

Gestern

Tumor definiert durch Lokalisation und Gewebspathologie

Mammakarzinom

Bronchialkarzinom

Pankreaskarzinom

Therapie durch Stahl, Strahl, Chemotherapie

Morgen Tumor definiert durch

molekulare Signatur

„RAS-Typ“„AKT/PTEN“-TypEGFR-Mutation„p53“-Typ

Molekulare Behandlung PersonalisiertBasierend auf Verständnis

der Pathogenese

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Therapie-erfolg

TumorgewebeMolekulare Diagnose

Signatur Signalweg 1“gute Prognose”

Signatur Signalweg 2“schlechte Prognose”

Medikament 2Medikament 1

Therapie-erfolg

Therapieversagen

Medikament 3 oder Chemotherapie etc.

periph. Blut

Paradigmen-Wechsel in der

onkologischen Diagnostik und Therapie

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#

1

1

#1

3

#

5

A

B

Morphologie Zytogenetik

PCR

FISH 24 Color FISH

MFC Gen Expression

Obligate molekulare (und genetische)

Diagnostik

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Akute Myeloische Leukämie

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balanced Aberrations (25%)

t (8;21); t (15;17); inv 16

un-balanced Aberrations (27%)

- 5,5q-; 7q-; complex Karyotype

including

NPM Mutations (62%)

FTL 3 Length-Mutations (35%)

MLL Tandem-Duplications (5%)

C/EBP Mutations (8-10%)

aberrant

(52%)

non-

aberrant

(48%)

AML Karyotyp

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AML Karyotyp

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WT27.50%

NPM1+28.39%

FLT3-ITD+

5.36%FLT3-TKD+

0.89%

MLL-PTD+4.64%

CEBPA+4.82%

NPM1+/FLT3-ITD+18.75%

NPM1+/FLT3-TKD+3.04%

NPM1+/CEBPA+0.36%

FLT3-ITD+/FLT3-TKD+0.36%

FLT3-ITD+/MLL-PTD+1.96%

FLT3-ITD+/CEBPA+1.07%

FLT3-TKD+/MLL-

PTD+0.54%

MLL-PTD+/CEBPA+0.18%

NPM1+/FLT3-ITD+/FLT3-TKD+0.89%

NPM1+/FLT3-ITD+/MLL-PTD+0.18%

NPM1+/FLT3-ITD+/CEBPA+0.71%

NPM1+/FLT3-TKD+/CEBPA+0.36%

AML - Biologische Subgruppen

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AML - Risikogruppen

balanzierte Translokationen

t (8;21); t (15;17); inv 16

normaler Karyotyp und NPM1 mut.

-5,5q-; 7q-; komplexe Aberrationen;

3(q21,q26), 11(q23), FLT3 mut., MLL

ITD

andere zytogenetische Aberrationen

normaler Karyotyp ohne NPM1

und/oder FLT3 mut. oder MLL ITD

niedrig

hoch

intermediär

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Gastro Intestinaler Stroma Tumor

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GIST

Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127-34.

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GIST - KIT Mutationen

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Debiec-Richter M et al., Eur J Cancer, 2006

GIST - KIT Exon 9 und 11 Mutationen

Imatinib 800 mg

Imatinib 400 mg

Imatinib 400 mg

Imatinib 800 mg

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Metastasiertes Kolon Karzinom

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Anti-EGFR-Antikörper

28 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis

Camp et al, Clin Cancer Res 2005

SrcA

ctPI-3K

AktMu

t

NucleusNucleus

EGFR MoAB

EGFR

Fak

RasM

ut

RafM

ut

MEK

Erk

PTENM

ut/Inact

ivaed

Survival Pathway Proliferativer

Pathway

40% CRC mutiert

Mut

aktivierende Mutationen

Codons 12, 13 (90%)

Codons 61, 63 (10%)

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EGF

TGF

Heregulins

NRG2

NRG3

Heregulins

Tyrosinkinasen-

Domäne

erbB-1

HER1

EGFR

erbB-2

HER2

neu

erbB-3

HER3

erbB-4

HER4

C-Terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren

gegen Tumorzell - Rezeptoren

Cetuximab

ErlotinibGefitinib

Trastuzumab

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Lambrecht D, et al. ASCO 2009

Häufigkeit von KRAS, BRAF, NRAS und PIK3CA

Mutationen beim Kolon Karzinom

Häufigkeit der

Mutationen

PFS: HR (WT vs Mutation)

P-Wert

KRAS 36.5% 0.542 <0.001

BRAF 5% 0.410 <0.001

PI3K (bei KRAS WT)

6% 0.848 0.338

KRAS

BRAF

PI3K

13% 0.538 <0.001

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Lambrecht D, et al. ASCO 2009

CRYSTAL Studie:FOLFIRI

FOLFIRI + Cetuximab

R

KRAS-Wildtyp FOLFIRIFOLFIRI + Cetuximab

P-Wert

N 350 316

Ansprechrate 40% 57% <0.0001

Medianes PFS (Mo) 8.4 9.9 0.0012

Medianes OS (Mo) 20.0 23.5 0.0094

KRAS-Mutation FOLFIRIFOLFIRI + Cetuximab

P-Wert

N 183 214 -

Ansprechrate 36% 31% -

Medianes PFS (Mo) 7.7 7.4 -

Medianes OS (Mo) 16.7 16.3 -

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Pathologische Diagnostik

KRAS-Mutation 40% KRAS-Wildtyp 60%

Bevacizumab1st- / 2nd-line

Cetuximab

1st- / 2nd-line

Bevacizumab1st- / 2nd-line

Panitumumab3rd-line

Kolon Karzinom - Therapiekonzepte

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Initiale Diagnostik

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Nicht Kleinzelliges Bronchial Karzinom

Überexpression von EGFR

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Epidermal Growth Factor Rezeptor

(EFGR)-Mutationen beim NSCLCReceptor L-domain

Receptor L-domain

Furin-like domain

Kinase domain

Transmembrane regionE18

E19

E20

E21

Substitutions

In-frame deletions

Duplications/insertionsSubstitutions

Substitutions (L858R)

6%

~480 / 2500 (20%) mutation positive

6%

46%

42%

Modified from T. Lynch, Boston

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EGF

TGF

Heregulins

NRG2

NRG3

Heregulins

Tyrosinkinasen-

Domäne

erbB-1

HER1

EGFR

erbB-2

HER2

neu

erbB-3

HER3

erbB-4

HER4

C-Terminus

100

100

100

44

82

33

36

59

24

48

79

28

Antikörper und Tyrosinkinase-Inhibitoren

gegen Tumorzell - Rezeptoren

Cetuximab

ErlotinibGefitinib

Trastuzumab

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EGFR mutations

8/9

0/7

Gefitinib responders

Non-responders

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EGFR-Mutationen und Outcome(IPASS trial, Tony Mok, NEJM 2009)

Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)

0 4 8 12 16 20 24

Time from randomisation (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Probabilityof PFS

Gefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)

Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-, mutation negative

Slide courtesy of Tony Mok, Hongkong

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Praxis-relevante Beispiele für eine

individuelle, zielgerichtete

KrebstherapieKrankheit Diagnostisches

GenZielprotein Medikament

CML Bcr-Abl (Philadelphia-Chromosom)

Abl-Kinase Imatinib, Dasatinib, Nilotinib

Kolon-Karzinom K-Ras (unmutiert!)

EGF-Rezeptor Cetuximab, Panitumumab

Nicht-kleinzelliges Bronchial-karzinom

EGF-Rezeptor-Mutationen

EGF-Rezeptor Erlotinib (Tarceva®)

Gefitinib (Iressa®)

Akute Promyelozytenleukämie (AML M3)

PML-RARalpha Retinsäure-rezeptor alpha

All-trans-Retinsäure (ATRA)

Brustkrebs Her2neu (Protein) Her2neu Herceptin

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Die Onkologie der Zukunft Personalisierte, „highly active anti-cancer

therapy“ (HAACT)

• Hochdifferenzierte, molekulare Diagnostik

• Analyse defekter Signalwege

• Entwicklung individueller Konzepte zur Prognose und Therapie für jeden Tumor und Patient

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COMPACT “Common Pathways for Cancer Therapy”

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Biologic

Features

Acute Leukemia

Clinical

Features

Characterization

of

Pathway

Alterations

LymphomaPancreatic CancerColon Cancer

Identification

of

Common

Pathways

Cross-Tumor

Target

Evaluation

Perspectives:

Pathway Alteration Screening and Biomarker Development

Definition of Biologic Tumor Subtypes

Cross Tumor Assessment of New/Old Agents

Preclinical Testing in Disease Models

New Clinical Trials

Translation

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TumorTherapie

Lebens-

qualität

Patient Arzt

Gesundheitssystem

Personalisierte Medizin

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TumorTherapie

Lebens-

qualität

Patient Arzt

Gesundheitssystem

ÖkonomieLeit-

linienMDK

Personalisierte Medizin

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