Pharmakogenetik und Antidepressive TherapiePharmakogenetik und Antidepressive Therapie

Symposium: Symposium: Personalisierte Therapie der DepressionZürich, 29. 1. 2009

Max-Planck Institute of Psychiatry

Elisabeth Binder

Familien und Zwillings StudienFamilien und Zwillings Studien

• Sehr wenige

• Trizyklika: Pare et al., 1962; Angst et al., 1961.

• MAO-Is: O‘Reilly et al., 1994

• SSRIs: Franchini et al., 1998 Serretti et al., 1998

Trotz fehlender Evidenz

Boom in Pharmakogenetik

1- Gen-Produkte beeinflussen Therapieansprechen

2- Sequenzierung der humanen Genoms

The Human Genome Project The Human Genome Project

3,000,000,000 Basen

46 Chromosomen (diploid)

25,000 Gene

1000 - > 100,000 bp/Gen

Single nucleotide polymorphism (SNP)CGTAA-T-CGTAACGTAA-C-CGTAA

Repeat Sequenzen (VNTR, STR, Microsattelites)

CGGT-CG-CG-CG-CG-CG-TTA

Deletion/Insertion/DuplikationATGGTTAATCCTATGGTGCCTAATCCTATGGTGCC-GCCTAATCCT

Copy number variation (CNV)

Beeinflussen Plasma Spiegel

Therapeutic drugmonitoring

Kandidaten-Systeme für PharmakogenetikKandidaten-Systeme für Pharmakogenetik

• Pharmakokinetik– Absorption– Distribution– Metabolismus z.B. CYP2D6 – Elimination– Blut Hirn Schranke z. B. drug

transporter

• Pharmakodynamik– Interaktion mit Ziel Molekülen

Gene und PharmakokinetikGene und Pharmakokinetik

Phase I:OxidationReductionHydrolysis

Phase II:ConjugationSulfatationMethylationAcetylation

Cytochrome P450 gene familyEpoxide hydrolasesFlavine-dependent mono-oxygenase 3Alcohol dehydrogenaseButyrylcholinesteraseDihydropyrimidine dehydrogenase

Arylamine N-acetyltransferase 2 (NAT2)UDP glucuronosyl transferase 1A1Glutathione S-transferases (GST M1, T1, P1, Z1)Catechol O-methyltransferaseThiopurine S-methyltransferaseSulfotransferases (SULT 1A1, SULT 1A2)

AbsorptionBlood brain barrier

ABC drug transporter(p-glycoprotein = MDR1)

Kirchheiner et al., 2004

Vorschlag einer Antidepressiva Dosis Anpassung Vorschlag einer Antidepressiva Dosis Anpassung nach CYP2D6 Genotypnach CYP2D6 Genotyp

PM = 7% Europäer

TZATZA SSRI, SNRI etc…SSRI, SNRI etc…

• Pharmakokinetik– Absorption– Distribution– Metabolismus z.B. CYP450 – Elimination– Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter

• Pharmakodynamik– Interaktion mit Ziel Molekülen

Beeinflussen Plasma Spiegel

Therapeutic drugmonitoring

Kandidaten-Systeme für PharmakogenetikKandidaten-Systeme für Pharmakogenetik

Endothelialcells

Capillary

Brain(extracellular fluid)

tight junctions

Endocytosisaminoacids

glucose

P-Glycoprotein

passive diffusion

ATP

P-Glycoprotein - ABCB1 Gen

Brain/plasma concentrationratios following 11 day adm.

abcb1a

abcb1b

trimipramineamitryptilinecitalopramvenlafaxineparoxetine

fluoxetinemirtazapine

+ -

Uhr et al., 2004

Welche Antidepressive sind Substrate von P-glycoprotein ?Welche Antidepressive sind Substrate von P-glycoprotein ?

SNPs in ABCB1 und Therapie-AnsprechenSNPs in ABCB1 und Therapie-Ansprechen

Uhr et al., 2008, Neuron

rs2032583 C = 20% aller PatientenAber9.5% aller non-Remitter nach 4 Wochen45% aller Remitter nach 4 WochenOR = 7.7

rs2032583 rs2235015

Einfluss von SNPs nur wenn Substrat(z. B. Citalopram, Venlafaxin, Paroxetin)

Vermehrte Aktivität von ABCB1 = Weniger Antidepressivum im ZNS?

Genetik der PharmacokinetikGenetik der Pharmacokinetik

• Cyp450 – v.a. Cyp2D6, Cyp3A4, Cyp2C19… – starke Effekte bei TZA– Weniger bei SSRIs und SNRIs

• Flache Dosis-Wirkungskurve• Selbst bei Effekten auf Plasmaspiegel, wenig Effekte auf

Nebenwirkungen• Auch fragliche klinische Relevanz bei Medikamenten

Interaktionen– Therapeutic drug monitoring

• Transporter an Bluthirnschranke– Viel versprechend– Replikation– Prospektive Studien

• Pharmakokinetik– Absorption– Distribution– Metabolismus z.B. CYP450 – Elimination– Blut Hirn Schranke z. B. drug transporter

• Pharmakodynamik– Interaktion mit Ziel Molekülen

Beeinflussen Plasma Spiegel

Therapeutic drugmonitoring

Kandidaten-Systeme für PharmakogenetikKandidaten-Systeme für Pharmakogenetik

Genetik der PharmakodynamikGenetik der Pharmakodynamik

• Pb: weit weniger Wissen über Wirkmechanismus als über Pharmakokinetik

• Bis jetzt Kandidaten-Gen orientiert– Monoaminerges System– Stress-Hormon System– Neurogenese– Etc…

Gene die Pharmakodynamik beeinflussenGene die Pharmakodynamik beeinflussen

Gen Symbol Gen NameStudien mit positiven

Assoziationen

Gesamt N fϋr positive

Assoziationen

Studien mit negativen Assoziationen

Gesamt N negative

Assoziationen

Gute Evidenz in N > 2000

FKBP5 FK506 binding protein 5MARS, LMU[1] STAR*D[2]

*German[3] N = 2445 Spanish [4]

Chinese [5] only rs1360780 N = 159

HTR2A 5-hydroxytryptamine

(serotonin) receptor 2A

STAR*D[6], MARS**, Muenster**,

Japanese[7, 8], Korean[9], US[10],

*German[11]*UK[12]

*Japanese[13]

N = 3119

Italian [14] *Japanese[15]*Taiwanese[16]

*Korean[17]

N = 839

GRIK4glutamate receptor KA1

precursor STAR*D [18] MARS** N = 2300

Mögliche Evidenz N < 2000

SLC6A4 serotonin transporter

(5HTTLPR)

16 Studies, Caucasian + Asian (metanalysis)[27]

Korean (ss better)[28] N = 1536

STAR*D[29, 30], US geriatric[31] N =2215

COMT catechol-O-

methyltransferase

Italian-Spanish[40], German[41] [42]*Japanese[43]

*US[44]*Italy[45]

*Chinese(males)[46]

N = 1228

HTR1A 5-hydroxytryptamine

(serotonin) receptor 1A

Chinese[16, 33], US[10], Canadian[34],

Italian[35], Japanese[36]

*Japanese[37] *German[38]

N = 1030 Arias et al. 2005 N = 130

Probleme in der Praxisrelevanz Probleme in der Praxisrelevanz bisheriger Studienbisheriger Studien

• Sehr unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Kollektiven– Signifikante aber kleine Effekte - keine Praxisrelevanz

• Effekt auf Wirkung oder Nebenwirkung?

• Ethnische Unterschiede

• Einfluss der Äthiopathogenese der Depression auf Pharmakogenetik

STAR*DSTAR*DSequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression

• N = 4000, davon 1953 mit DNA

• Level 1 = Citalopram – nur hier Pharmakogenetik

• Level 2 = Switch oder Augmentation mit Sertralin, Venlafaxin, Bupropion, oder Kognitive Verhaltens Therapie

• Level 3 =– i) Mirtazapin oder b) Nortriptylin– ii) Augmentation a) Lithium oder b) Schilddrüsenhormon

(T3).

• Level 4: Tranylcypromin oder Mirtazapin plus Venlafaxine

STAR*D vs. MARSSTAR*D vs. MARS

Demographic and clincal Characteristics

STAR*D1953 Outpatients

MARS 480 Inpatients

P-value 2 ort-test

N (%)

MaleFemaleCaucasian*Recurrent depressionAnxious depressionChronic depression#

Family history of depression**History of attempted suicide

1,043 (36.3)

1,833 (63.7)

2,180 (75.8) 2,019 (75.7)

1,530 (53.2) 720 (25.3) 1,585 (55.6) 515 (17.9)

212 (44.2)

268 (55.8) 480 (100%)

301 (62.7) 263 (54.8) 45 (9.4)

192 (40.0)

115 (23.8)

0.0320.115< 0.0010.1650.754< 0.001< 0.0010.013

Mean (SD)

Age (years)

Age at onset (years)

Number of previous episodesLength of current episode (month)

Length of illness (years)

HDRS (17-item) score at inclusion

40.8 (13.0)25.3 (14.4)

6.0 (11.4)

24.6 (51.7)

15.5 (13.2)

21.8 (5.2)

49.1 (14.0)

37.9 (15.4)

2.7 (5.5)

10.5 (17.8)

11.2 (12.0)

24.8 (6.3)

< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001< 0.001

FKBP5 – unterschiedliche EffektstärkenFKBP5 – unterschiedliche Effektstärken

FKBP4

GR GR

FKBP5

HSP90

dynein

cortisol

GR GRHSP90

FKBP4

AAAAA

FKBP5

Ultrashortfeedback

0

5

10

15

20

25

30

35

admission week 1 week 2 week 3 week 4 week 5

HA

M-D

sco

re

CCCTTT

MARS STAR*D

FKBP5 in MARS und STAR*DFKBP5 in MARS und STAR*D

Bei welchem Subtyp von Patienten ist FKBP5 besonders aussagekrBei welchem Subtyp von Patienten ist FKBP5 besonders aussagekrääftig?ftig?

Binder et al., 2004Binder et al., 2004 Lekmann et al., 2008Lekmann et al., 2008

Serotonin Transporter – 5-HTTLPRSerotonin Transporter – 5-HTTLPRWirkung oder Nebenwirkung?Wirkung oder Nebenwirkung?

Lesch 1998

Meta-Analyse Serretti et al,. 2007 Total N=1435Meta-Analyse Serretti et al,. 2007 Total N=1435

•We observed a significant association of the s/s variant of 5-HTTLPR with remission rate (P<0.0001)

•OR = 2.37 (1.56-3.58)•Also response and response at 4 weeks significant•Asian and Caucasian (v.a. Europa)

Copyright restrictions may apply.

Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:783-792.

HTTLPR Genotype- and Allele-Based Associations for Tolerance, Response, and Remission Phenotypes in the STAR*D Study Sample

SS Remitter = 18% und SS non-Remitter = 18%

Copyright restrictions may apply.

Hu, X.-Z. et al. Arch Gen Psychiatry 2007;64:783-792.

HTTLPR Genotype- and Allele-Based Association for Adverse Effect Burden in the STAR*D Study Sample and the White Non-Hispanic Subgroup

SS wenig NW = 17% und SS viele NW = 24%

Schlechteres Ansprechen von SS wg. mehr NW?

5HTTLPR: Therapie Ansprechen oder Nebenwirkungen?

Murphy, G. M. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:1163-1169.

Therapie Ansprechen Paroxetin

NW Paroxetin NW Mirtazapin

Ethnische Unterschiede im Therapie-AnsprechenEthnische Unterschiede im Therapie-Ansprechen

CRHR1 SNP (rs12942254) und Baseline und Exit QIDS ScoreCRHR1 SNP (rs12942254) und Baseline und Exit QIDS Score

White non-Hispanic

Baseline visit

AA

AC

CC

0

QID

S s

core

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Exit visit

Black non-Hispanic

0

QID

S s

core

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Baseline visit

Exit visit

AA

AC

CC

Hispanic

0

QID

S s

core

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Baseline visit

Exit visit

AA

AC

CC

Very similar recessive effect in Blacks and Hispanics, but not Whites (mean +- SE) Binder et al., in preparation

5HTR2A : Non-response Allel viel häufiger in Afro-AmerikanernFKBP5: Response Genotyp TT 10% in Europäern, 17% in Afro-Amerikanern5-HTTLPR: SS seltener in Afro-Amerikaners (9%) gg , etwa 20% bei Europäern

Verminderter monoaminerger Tonus

HyperaktivesStresshormon System

VerminderteNeurogenese

Genetisches Risiko Umwelt Faktoren

Depression

?

Dysfunktion in Kortico-limbischen

Kreisläufen

Gen x Umwelt InteraktionenGen x Umwelt Interaktionen

• Verschiedene Kombination von Gen- und Umweltfaktoren

• Unterschiedlicher Pathomechanismus

• Angepasste Therapiestrategien?

Gen x Umwelt InteraktionenGen x Umwelt Interaktionen

Unterschiedliche Therapieantwort auf PsychotherapieUnterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapieabhängig von frühkindlichem Traumaabhängig von frühkindlichem Trauma

Nemeroff et al., PNAS 2003

Biologisches Substrat für diesen Biologisches Substrat für diesen Unterschied?Unterschied?

Unterschiedliche Therapieantwort auf PsychotherapieUnterschiedliche Therapieantwort auf Psychotherapieabhängig von frühkindlichem Traumaabhängig von frühkindlichem Trauma

5-HTTLPR und Lebensereignisse5-HTTLPR und Lebensereignisse

• Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study (New Zealand)• 847 individuals from 3-26 years examined in 2-3 year intervals

Caspi et al., Science 2003

Anzahl von Lebensereignissen Grad von Kindesmisshandlung

5-HTTLPR S und L – gleich häufig in Depression aber 5-HTTLPR S und L – gleich häufig in Depression aber unterschiedlicher Pathomechanismus?unterschiedlicher Pathomechanismus?

Uher Mol. Psychiatry 2008

S-Allel L-Allel

Verminderter5-HT Re-uptake

Serotonin

Ansprechen auf Psychotherapie Ansprechen aud SSRIs

Ausreichender Re-uptake

Serotonin

5-HTTLPR und Therapie Ansprechen5-HTTLPR und Therapie Ansprechen

• S-Allel – verminderter Serotonin Re-uptake

– Sensibel für Umwelteinflüsse• Negativ und positiv

– Besseres Ansprechen auf Psychotherapie

• L-Allel – Effizienter Serotonin Re-uptake

– Nicht sensibel für Umwelteinflüsse– Besseres Ansprechen auf SSRIs

Mögliche KombinationenMögliche Kombinationen

Kein Risiko Allel 5-HTTLPR S CRHR1 Risiko Beide Risiko AlleleGenetik

Umwelt Kein Missbrauch Missbrauch

Pathomechanismus

Behandlung

Korticale5-HT1A

Psychotherapie CRHR1 AntagonistenSSRIs

MonoaminMangel

CRH Überaktivität

Noch offene Probleme fNoch offene Probleme füür praktische Anwendung von r praktische Anwendung von PharmakogenetikPharmakogenetik

• Unterschiedliche Effektstärken in verschiedenen Studien– Wie klinisch relevant ist ein signifikanter genetischer Marker wirklich?

• Genetik Teil einer Reihe von Prädiktoren– Umwelt, Zeit haben Einfluss auf Therapie Ansprechen aber nicht auf

Genetik• Endokrine Messungen• Imaging….

• Welche genetische Variante?– Ein Gen, verschiedene Varianten assoziiert

• Suche nach kausalem Polymorphismus und besten genetischen Prädiktoren innerhalb eines Gens.

• Für welche Untergruppe von Patienten?– Genetische und biologische Heterogenität auch im Pathomechanismus der

Depression– Gene und Umwelt

• Ergebnisse von nicht Hypothesen-geleiteten Ansätzen (Genome-wide Associations)

– fehlen noch oder sind nicht klinisch relevant

MARS - The Munich Antidepressant Response Signature ProjectMARS - The Munich Antidepressant Response Signature Projectwww.mars-depression.de www.mars-depression.de

• Max-Planck Institut für Psychiatrie (München)– Prof Dr. Dr. Florian Holsboer

• Bezirkskrankenhaus Augsburg– Prof. Dr. Schmauss, Dr. Thomas Messer

• Klinikum Ingolstadt– Prof. Dr. Pollmächer, Dr. Heike Künzel

• Abteilung für Depressionsforschung, Schlafmedizin und Neurophysiologie- Universitäre Psychiatrische Kliniken UPK (Basel)

– Prof. Dr. Edith Holsboer-Trachsler

• Psychiatrische Universitäts-Poliklinik (Basel)– PD Dr. Martin Hatzinger

• St.Gallische Kantonale Psychiatrische Dienste Sektor Nord (St. Gallen)– PD Dr. Dr. Ulrich Michael Hemmeter

• Sanatorium Kilchberg Psychiatrische Privatklinik (Kilchberg)– Prof. Dr. Erich Seifritz