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Pharmakokinetik-Grundlagen, Teil 2 Thomas Schnider 29. M¨ arz 2016 1 Bisherige Betrachtung: Ein Kompartiment Modell . Ein Kompartiment Modell: Annahmen well stirred“ Ein Input Eine Elimination (-skonstante) Definiertes Volumen 1 Kompartiment: Bolus, Infusion Verlauf der Konzentration nach einer Bolusgabe und nach einer Bolusgabe mit anschliessen- der konstanter Infusion. Wie berechnet sich die Gr¨ osse des Bolus bei gegebenem Volumen und wie berechnet sich die Infusion damit die Konzentration konstant bleibt? Konzentration versus Zeit time Vereinfachte Betrachtung der Kinetik: Mit einer Bolusgabe wird die Konzentration Dosis V olumen erreicht. Konstante Infusion zur Aufrechterhaltung der Konzentration. 1

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Pharmakokinetik-Grundlagen, Teil 2

Thomas Schnider

29. Marz 2016

1 Bisherige Betrachtung: Ein Kompartiment Modell

.

Ein Kompartiment Modell: Annahmen

• ”well stirred“

• Ein Input

• Eine Elimination (-skonstante)

• Definiertes Volumen

1 Kompartiment: Bolus, InfusionVerlauf der Konzentration nach einer Bolusgabe und nach einer Bolusgabe mit anschliessen-

der konstanter Infusion. Wie berechnet sich die Grosse des Bolus bei gegebenem Volumen undwie berechnet sich die Infusion damit die Konzentration konstant bleibt?

Konzentration versus Zeit

time

Vereinfachte Betrachtung der Kinetik:

• Mit einer Bolusgabe wird die Konzentration DosisV olumen erreicht.

• Konstante Infusion zur Aufrechterhaltung der Konzentration.

1

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Toggenburger Anasthesie Repetitorium, PKPD 2

Die Medikamente verteilen sich aber nicht homogen im Korper. U.a Fett - und Wasserloslichkeitdes Medikamentes beeinflussen in welche ”Kompartimente“ es umverteilt wird. (Fett und Muskelsind wichtige anatomisch abgrenzbare Kompartimente)

Verlauf der Konzentration bei Umverteilung (Simulation)

Konzentration versus Zeit

time

Mit der Kombination von einem Bolus und einer konstanten Infusion kann keine konstanteKonzentration erreicht werden. Nach dem Bolus fallt die Konzentration ab und steigt wieder anbis zur . . . . . . . . . Konzentration.

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2 Mehrkompartiment Modelle

.Oft wird bei Medikamenten nur das Verteilungsvolumen und die Clearance beachtet, weil

diese Parameter einfach zu ermitteln sind (”area under the curve, AUC“). Auch wenn die Me-dikamente umverteilt werden, gibt es wie beim 1 Kompartiment Modell ein (totales) Volumenund eine ”metabolische“ Clearance.

Vdss und Cl reichen nicht!

Bei identischer Clearance und identischem Verteilungsvolumen kann aber der Verlauf derKonzentration sehr verschieden sein. Obwohl bei diesen Medikamenten die terminale Elimina-tion identisch ist, ist der initiale Verlauf der Konzentration versus Zeit Kurve sehr verschieden.Es spielen noch andere Faktoren fur den Verlauf der initialen Konzentration eine Rolle. DieVorstellung, dass die Medikamente sich in einem Volumen (oder Kompartiment) verteilen, istoffensichtlich zu simpel. Der Wirkverlust der Anasthetika ist vor allem nach Gabe eines einzel-nen Bolus bei oder bei kurzzeitiger Zufuhr in erster Linie durch deren Umverteilung bedingt.Fur die Erklarung dieser Umverteilung brauchen wir aber komplexere Modelle.

Multi Kompartiment Modell

PeripheresKompartiment

(V2)

ZentralesKompartiment

(V1)

Peripheres Kompartiment

(V3)

Cl2 Cl3

Input

MetabolischeClearance

(Cl1)

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Die Kompartiment Modelle werden aufgrund von Daten entwickelt. Je mehr Daten (Mes-sungen der Konzentration des Medikamentes im Blut) zur Verfugung stehen, desto eher besserwird man die Kinetik mit einem Mehr (z.B. Drei) -Kompartiment Modell beschreiben konnen.

3 Kompartiment Cylinder Modell

FettMuskel Blu

t

Eliminationsrate

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Ein-Kompartiment

C(t) = C0 · e−kt

Drei-KompartimenteC(t) = A1e

−λ1t +A2e−λ2t +A3e

−λ3t

Umverteilung und Elimination, mehrere Prozesse

Die Summe der von einander unterscheidbaren Prozesse (Elimination und Umverteilung)beschreiben das Verhalten einer Substanz. Alle unterscheidbaren Prozesse folgen dem Prinzipder linearen Kinetik. Insbesondere ist die Grosse der einzelnen Prozesse immer proportional zuraktuellen Konzentration.

Da beim drei Kompartiment Modell drei separate Prozesse beschrieben werden, gibt eslogischerweise auch drei verschiedene Halbwertszeiten. Die Beziehung zwischen diesen Halb-wertszeiten und der Clearance ist aber komplexer und soll in diesem Rahmen nicht behandeltwerden.

Klassische Bezeichnung und Bedeutung der verschiedenen Phasen

1. α -Halbwertszeit: Schnelle Verteilungshalbwertszeit. 1-2 Minuten.

2. β -Halbwertszeit: Langsame Verteilungshalbwertszeit. 10-20 Minuten.

3. γ -Halbwertszeit: ”Metabolische“ Halbwertszeit. Pento 10 h, Remifentanil 1 h.

Simulation

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Merken sie sich:

1. Die t 12

fur ein 1-komp. Modell lasst sich aus V und Cl direkt berechnen.

2. Mehrkompartiment Modelle beschreiben die gleichzeitig ablaufenden Prozesse von Elimi-nation und Umverteilung.

3. Es gibt nicht mehr nur eine bestimmte Halbwertszeit

4. Jeder weitere Abfall der Konzentration um 50% dauert immer langer!

5. Die Halbwertszeit (resp. die Geschwindigkeit des Konzentrationsabfalls) ist auch abhangigvon der Dauer der Infusion.(Stichwort: Context sensitive Halbwertszeit - Erklarung folgt)

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3 PK Modelle entwickeln

.

Ablauf einer PK Studie:

0.01

0.1

1

0 50 100 150 200 250 300 350Time

Concentration

Measured

Herleitung von PK Modellen basiert auf:

• Bekanntem Input (z.B. meist eine konstante Infusion) und gemessenen Konzentrationen

• Nichtlinearer Regression zur Bestimmung der Modellparameter: V1,V2,V3,Cl1,Cl2,Cl3

0.01

0.1

1

0 50 100 150 200 250 300 350Time

Concentration

Measured

Die Parameter werden vom Computer systematisch verandert. Nach jeder Anderung wirddie Abweichung der Kurve (Auf der Grafik einzeichnen!) von den gemessenen Konzentrationenberechnet. Diejenige Kombination von Parametern welche die gemessenen Konzentrationen ambesten beschreibt, bildet dann das Modell.

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Das Modell beschreibt also die Beziehung zwischen den gemessenen Konzentrationen unddem Input (z.B. eine 60 minutige konstante Infusion).

Die Annahme ist nun, dass mit Hilfe des Modells vorausgesagt werden kann wie der Verlaufder Konzentration nach einem beliebigen Input aussehen wurde.

Einbezug der Kovariate

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 etc. "Average"V1_ 2.93 4.75 5.33 6.41 2.78 3.33 2.62 ... 4.38 l.V2_ 11.29 29.03 36.02 33.74 13.55 20.24 5.72 ... 21.52 l.V3_ 145.00 302.30 677.81 211.96 164.70 518.38 140.36 ... 395.26 l.Cl1_ 1.40 1.69 2.65 3.39 1.46 1.33 1.49 ... 1.94 l/minCl2_ 0.90 1.54 1.68 2.27 0.70 0.98 0.80 ... 1.51 l/minCl3_ 0.71 0.84 0.89 0.76 0.54 0.88 0.95 ... 0.98 l/min

02468

101214

40 60 80 100 120

Weight (kg)

Vol

ume

1 (l)

010203040506070

0 20 40 60 80 100Age

Vol

ume

2 (l)

Einbezug der signifikanten Kovariate

z.B. V2 von Propofol

Cl = 18.9− 0.391(age− 53):

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4 Wirkort Konzentration

.

Am Wirkort direkte Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung:

Neuromuskulare Endplatte: Wo genau Ort wirkt das Medikament ohne jegliche zeitliche Verzogerung?Welche Konzentration ist fur die Wirkung verantwortlich (Gewebe, Spalt)?

Ubertragung des Signals:

Transduction Amplification Biological ResponseSignalRecognition

Synthesis of protein

Enzyme Activation

Drugin Blood

Time

Receptor

Es braucht Zeit bis sich die Wirkung, die mit einer bestimmten Plasmakonzentration korreliertsich etabliert hat.

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Bedeutung von ke0:

Pharmacokinetics

Dose Blood Concentration

Pharmacodynamics

EffectBiophase ConcentrationLink(ke0)Pharmacokinetics

Dose Blood Concentration

Pharmacodynamics

EffectBiophase ConcentrationLink(ke0)

Der zeitliche Verlauf der Wirkung folgt verzogerungsfrei dem Verlauf der Wirkortkonzentra-tion. (Achtung: Wenn Verlauf der Wirkortkonzentration und Verlauf der Wirkung auf derselbenGrafik gezeichnet werden, sind die Kurven meist NICHT deckungsgleich!) Wenn die Wirkort-konzentration ansteigt, steigt die Wirkung an und umgekehrt. Diese zeitliche Verzogerung wirdmit der Transferkonstanten ”ke0“ beschrieben.

Konzentrationsgradient:

Konsequenzen

• Es gibt keine eindeutige Beziehung zwischen Plasmakonzentration und Wirkung.

• Die Wirkortkonzentration hat eine direkte und eindeutige Beziehung zur Wirkung.

• Der Wirkort ist ein zusatzliches Kompartiment in dem die Konzentration nicht gemessenwerden kann.

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• Wirkortkompartiment Konzept ist einfach ein Kompartiment Modell mit einem zusatzlichenParameter ke0

• Nach stoppen der Zufuhr eines Medikamentes sinkt die Blut/Plasma Konzentration. DieWirkort Konzentration kann aber weiter ansteigen!

Kompartiment Modell mit Wirkort

PeripheresKompartiment

(V2)

ZentralesKompartiment

(V1)

Peripheres Kompartiment

(V3)

Cl2 Cl3

Input

MetabolischeClearance

(Cl1)Wirkort(VE)

keO

Bei der Beschreibung der Pharmakokinetik wurde auf die Konzentration des Medikamentesim Blut resp. Plasma Bezug genommen. Die Anasthetika entfalten ihre Wirkung aber nichtim direkt im Blut in einem anderen Kompartiment z.B. im Gehirn. Es braucht aber Zeit bisdas Medikament vom Blut in dieses Kompartiment aufgenommen ist. Es gibt also ein weiteresKompartiment, den Wirkort, das wir in unsere Uberlegungen einbeziehen mussen.

Input, Konzentration, Wirkung

Abbildung: Wirkeintritt: Hohe Konzentration im Blut.

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Wirkverlust ⇐ Konzentration

Abbildung: Hohe Konzentration am Wirkort: Umgekehrter Konzentrationsgradient.

Beobachtungen:

• Nach einer Bolus Gabe fallt die Konzentration ab, die Wirkung nimmt aber weiter zu.

• Die meisten Anasthetika wirken nicht im Blut.

• Es braucht Zeit bis das Medikament vom Blut am eigentlichen Wirkort ankommt.

• Der zeitliche Verlauf der Konzentration im Blut ist verschieden vom Verlauf am Wirkort.

Hysteresis

Die Abbildung zeigt die Beziehung zwischen der Plasmakonzentration und der Wirkung (Elec-troencephalografischer Parameter) eines Hypnotikums. Trotz ansteigender Konzentration von0 - ca. 30 ist noch keine Wirkung erkennbar. Den Pfeilen folgend erkennt man, dass, wenn dieKonzentration 40 betragt sich das EEG verlangsamt (abnehmende Frequenz.) Nach Stoppender Infusion zuerst keine Abnahme der Wirkung. Die Wirkung bei einer Konzentration von 40ist abhangig davon ob die Konzentration ansteigt oder abfallt. Offensichtlich ist der zeitlicheVerlauf der Wirkung verschieden vom zeitlichen Verlauf der Plasmakonzentration.

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5 Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung

.Die statische Beziehung zwischen der Konzentration und der Wirkung beschreibt die Phar-

makodynamik. Die Beziehung ist statisch, weil sie Zeit unabhangig ist.(Wenn wir von Toleran-zentwicklung resp. Adaptation absehen.)

Pharmakodynamik

Wichtige Defintionen:

Pharmakokinetik beschreibt, was der Korper mit dem Medikament macht.

Pharmakodynamik beschreibt, was das Medikament mit dem Korper macht.

Pharmakodynamik - Begriffe

• Agonist, Antagonist, part. Antagonist, inverser Agonist

• Potenz

• Efficacy

• Steigung

Potenz, Efficacy

EC50,A EC50,BEC50,C

Efficacy

Potency 50% ofmaximalEffect

MaximalEffect

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Agonist, partieller Agonist

0.0

0.5

1.0

partieller Agonist

Konzentration

Wirk

ung

EC50A EC50B EC50PEC50C

Das MAC Konzept

Saidman & Eger; Anesthesiology 1964

Das MAC Konzept beschreibt nur die Beziehung zwischen der Wirkortkonzentration vonvolatilen Anasthetika und der Wirkung. Die Endtidale Konzentration ist nicht die Wirkortkon-zentration. Erst im ”Steady State“ ist die Endtidale Konzentration gleich der Konzentration imZNS! - Dies braucht Zeit - welche die Pharmakokinetik beschreibt