Pharmazeutische Chemie

Teil 6

Nichtopioide Analgetika

Anilin-Derivate

Phenacetin Paracetamol Flupirtin

Phenacetin

• Der ursprünglich eingesetzte Arzneistoff Phenacetin wurde schnell durch Paracetamol verdrängt,da man erkannte, dass Phenacetin in vivo zu Paracetamol metabolisiert wird.

Paracetamol

• Identitätsnachweis mit K2Cr2O7 und HCl

• Grenzprüfung auf p-Aminophenol, einem möglichen Syntheserückstand mit Nitroprussidnatrium

© Paul Wilhelm Elsinghorst

in vivo

H+ / H2O Ox.

Merocyanin

Dim.

Pyrazolinone, Pyrazolidindione

Pyrazol Pyrazolin-3-on Pyrazolidin-3,5-dion

Pyrazolinone Butazone

• Metabolismus von Propyphenazon

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Phenylbutazon

Phenazon

Aminophenazona.H.

Propyphenazon

Metamizol

Hydroxylierung

Ox. N-Demethylierung Hydroxylierung

Glucuronidierung der Betainstruktur

• Synthese von Propyphenazon, Aminophenazon und Metamizol

Nefopam

• Nefopam gleicht in seiner Struktur einem cyclisierten Diphenhydramin, einem H1-Antihista-minikum.

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Metamizol

Aminophenazon

CH2ONaHSO3

DMS

DMS

H2

(CH3)2CO

- H2O

- EtOH

H+/NO2-

Red.

C6H5CHODMSΔT/H2O

Propyphenazon

Nefopam Diphenhydramin

Salicylsäurederivate

• Biogenese von Salicylsäure

• Steigerung der Acidität durch Stabilisierung des Carboxylatanions

• Prodrugs

• QSAR der Salicylsäurederivate ergab, dass eine ortho-Hydroxysubstitution optimal und einepara-Substitution bei Aktivitätsminderung möglich ist.

• „In vivo“-Verhalten von Acetylsalicylsäure

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Esterasen5–10 min

Salicin Saligenin Salicylsäure

BenzoesäurepKa ~ 4,2

SalicylsäurepKa ~ 2,8

AcetylsalicylsäurepKa ~ 3,5

Salicylamid Ethenzamid Hydroxyethylsalicylat

Gentisinsäure

Phase IOx. CYP450

Thrombozyten-aggregations-

hemmer(Irr. COX-H.)

Antiphlogistikum(Komp. COX-H.)

Phase IIInaktive Metabolite

Salicylsäure -Etherglucuronid Salicylursäure

Salicylsäure -Esterglucuronid

• Mögliche allergene Verunreinigungen von Acetylsalicylsäure

• Cave bei Formulierungen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol, da die pheno-lische OH-Gruppe teilweise acetyliert werden kann.

• Kolbe-Schmidt-Synthese von Acetylsalicylsäure

• Der Einsatz von Natriumphenolat ist hier zwingend, da ein Kaliumion aufgrund seiner Größeden Angriff in die para-Position dirigieren würde.

• 5-Aminosalicylsäure und ihre Derivate

• Mesalazin • Olsalazin

• Sulfasalazin • Balsalzid

• Synthese von 5-Aminosalicylsäure

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Salicylsäureanhydrid

AcetylsalicylsäureanhydridAcetylsalicylsäuresalicylat

120-140°C5-6 bar

CO2

†

Ac2O

+

HSO3-

Anthranilsäurederivate

• Mefenaminsäure • Flufenaminsäure (a.H.)

• Etofenamat (Prodrug)

Aromatische und Heteroaromatische Essigsäurederivate

Diclofenac, Aceclofenac

• Synthese

• Metabolisierung

Indometacin

• Metabolisierung

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AlCl3

Na2CO3

ΔTEt3N

OH-/H2O

Aceclofenac

Diclofenac

10% in vivo

† Hydroxylierung, Glucuronidierung* Glucuronidierung

††

††

**

Ox. DemethylierungGlucuronidierung

Glucuronidierung

Spaltung

• Synthese (Fischer-Indol-Synthese)

Lonazolac

Phenylessigsäurederivate

• Felbinac • Bufexamac (Prodrug)

• Nabumeton (Prodrug)

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+

ZnCl2

180°C

Indometacin

- NH3

Phenyl- und Heteroaromatische Propionsäurederivate

• Ibuprofen • Naproxen

• Flurbiprofen

• Flurbiprofen ist ein Beispiel wie die gezielte Halogensubstitution mit Fluor oder Chlor möglicheHydroxylierungspositionen schützt und so die Halbwertszeit erhöht.

• Synthese von Ibuprofen

Diarylketone

• Ketoprofen

• Tiaprofensäure

• Ketorolac

• Alle Propionsäure-Derivate haben durch die stereochemisch fixierte Methylgruppe eine erhöhteAffinität zur Cyclooxygenase II, da so eine weitere Bindungstasche genutzt werden kann.

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NaNH2

CH3ICH2OHCl

ZnCl2

NaCN

OH- / H2O

Flurbiprofen an Cyclooxygenase II

Oxicame

• Piroxicam • Tenoxicam

• Meloxicam • Lornoxicam

• Oxicame werden aufgrund ihres sauren Strukturelementes auch als Enolsäuren bezeichnnet.Durch gezielte Chlorsubstitution konnte mit Lornoxicam erstmals ein Oxicam mit verhältnismä-ßig kurzer Halbwertszeit auf den Markt gebracht werden, da hier eine Hydroxylierung in para-Position am Pyridinring wesentlich schneller stattfindet.

• Ein weiterer interessanter Metabolit mit tetracyclischem Grundgerüst wurde für pyridinsubstitu-ierte Derivate gefunden.

• Synthese der Oxicame

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– H2O

DMF DMSONaMeO

DMS

XylolΔT

Coxibe

• Rofecoxib • Celecoxib

• Valdecoxib

Oxoprozasin

• Dieser strukturell den Coxiben verwandte Arzneistoff hat einen voll-kommen anderen Wirkmechanismus. Durch Hemmung der Ananda-mid-Hydrolase kommt es zu einer Akkumulation von Anandamid.Dieser körpereigene Ligand des Cannabinoid Rezeptors B vermag esanalog THC eine analgetische Wirkung zu vermitteln.

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Arachidonsäure

Anandamid

Anandamid-Hydrolase

Injektionsnarkotika

Barbitursäure-Derivate

• Thiopental • Methohexital

• Die beiden zur Injektionsnarkose verwandten Barbitursäuren zeigen typische Funktionen um diepharmakologischen Eigenschaften zu verbessern.

• Thiosubstitution und N-Methylierung führen durch eine Erhöhung der Lipohilie oder einVerhindern der Lactam-Lactim-Tautomerie zu verbesserter ZNS-Gängigkeit.

• Der Einbau von Allyl- und Acetylen-Gruppen ermöglicht einen schnelleren Metabolismusund somit kürzere Halbwertszeiten.

• Ihre Wirkung entfalten Hypnotika, Tranquillantien oder Sedativa über eine allosterischeErhöhung der GABA-Affinität des GAGAA-Rezeptors.

Liquid Ecstasy – GABA/GBH-Stoffwechsel

Sedativa

Chloralhydrat

• Trichloracetaldehydhydrat

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Red.

Ox.

H2OCl2

H2O

in vivo

GABA GBH

CO2, H2O

GABA-Transaminase Dehydrogenase

DehydrogenaseCytosol

Mitochondrien

TrichloressigsäureHWZ 4d

Trichlorethanol(aktiver Metabolit)

HWZ 8h

Benzodiazepin-Derivate

• Chlordiazepoxid

„Amidin“

• Diazepam

„Lactam“

• Nitrazepam • Flunitrazepam

• Oxazepam • Temazepam

• Lormetazepam • Fluvazepam

• Triazolam • Brotizolam

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• Metabolisierung

• N-Demethylierung• C3-Hydroxylierung zu Oxazepam-Analoga• Glucoronidierung

• Synthese am Beispiel des Diazepams

• Analytik

• Hydrolytische Retrosynthese zum Aminobenzophenonderivat, bei dem eventuelle Alkylrestephotolytisch entfernt werden können. Anschließend Nachweis des primären aromatischenAmins.

Ethanolamin-Derivate

• Diphenhydramin • Doxylamin

Lokalanästhetika

Atropin, Cocain

• Sowohl Atropin, als auch Cocain entfaltet seine Wirkung durch die Hemmung von Natriumkanä-len und des Noradrenalin- respektive Dopaminreuptakes.

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Diazepam

NaOMe

DMS

Pyridin

– H2O– EtOH

2-Amino-5-chlorbenzophenon

Glycinethylester

+

Nordazepam

Atropin CocainTropin Pseudotropin

• In Analogie zur Cocainstruktur entwickelte Löfgren das einfache Muster der klassischen Lokal-anästhetika, wie Procain, Tetracain oder Lidocain. Neben einem Aromaten bzw. bioisosteren He-terozyklus, findet man eine Ester- oder Amidbindung [X], gefolgt von einer kurzen Alkylkette[C2, C3], die von einem tertiären Amin abgeschlossen wird.

© Paul Wilhelm Elsinghorst