PK-Merz Tabletten, Kapseln und Infusionslösungen bei ... · Aus der Neurologischen Klinik des St....

Aus der Neurologischen Klinik des St. Josef-Hospitals

Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Professor Dr. med. H. Przuntek

______________________________________

PK-Merz Tabletten, Kapseln und Infusionslösungen

bei Morbus Parkinson:

Korrelation von Pharmakokinetik

und motorischer Leistungsserie

Inaugural - Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Heidrun Winkler

aus Witten 2000

Seite 2

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. W. Kuhn

Koreferent: PD Dr. med. Durwen

Tag der Mündlichen Prüfung: 24.04.2001

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Meinen Eltern und meinen Kindern gewidmet

Seite 4

Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis ....................................................................................................................4

Abkürzungen ............................................................................................................................6

1. Einleitung ..............................................................................................................................7

2. Material, Methoden und Studiendesign.........................................................................12

2.1 Material.........................................................................................................................12

2.1.1 Geräte....................................................................................................................12

2.1.2 Plastikwaren.........................................................................................................12

2.1.3 Prüfsubstanzen....................................................................................................12

2.2 Methoden .....................................................................................................................12

2.2.1 Gewinnung und Aufbereitung der Blutproben.................................................12

2.2.2 Motorische Leistungsserie (MLS) .....................................................................13

2.2.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ....................................15

2.2.4 Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) und Clinical Global

Impression of Change (CGI-C)....................................................................................16

2.3 Studiendesign..............................................................................................................16

2.3.1 Studiendesign ......................................................................................................16

2.3.2 Studienvoraussetzungen....................................................................................19

2.3.3 Probanden ............................................................................................................20

2.3.3.1 Intent-to-treat Gruppe ......................................................................................21

2.3.4 Aufklärung und Einwilligung ...............................................................................21

2.3.5 Ethik .......................................................................................................................21

2.3.6 Statistische Methoden ........................................................................................21

3. Ergebnisse .........................................................................................................................22

3.1 Auswertung der Medikamentenkinetik ....................................................................22

3.1.1 Plasmaspiegelkonzentrationen der Amantadinbase......................................22

3.1.2 Plasmahalbwertszeiten.......................................................................................25

3.1.3 AUC .......................................................................................................................27

3.2 UPDRS .........................................................................................................................29

3.2.1 Verlauf der Mittelwerte der UPDRS..................................................................29

3.2.2 Statistische Auswertung .....................................................................................29

3.3 CGI................................................................................................................................31

3.4. MLS..............................................................................................................................32

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3.4.1 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation (Tab.

7-12 ) 34

3.4.2 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation

(Tab. 13-18 )...................................................................................................................40

3.4.3 Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation

(Tab. 19-24 )...................................................................................................................46

3.4.4 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach Medikation (Tab.

25-30 im Anhang) ..........................................................................................................52


31 - 36 im Anhang) ........................................................................................................52

3.4.6 Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation (Tab.

37- 42 im Anhang).........................................................................................................52

3.4.7 Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach Medikation

(Tab. 43- 48 im Anhang) ..............................................................................................52

3.5 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und MLS....................................................58

3.6 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und UPDRS ..............................................60

4. Diskussion: ...................................................................................................................611

5. Zusammenfassung ...........................................................................................................68

6. Literaturverzeichnis...........................................................................................................70

7. Anhang................................................................................................................................80

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Abkürzungen

AUC: Area under curve = Fläche unter der Kurve

Cmax: maximale Plasmakonzentration einer Substanz

NMDA-Rezeptor: N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor

MLS: Motorische Leistungsserie

UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

CGI-C: Clinical Global Impression of Change

CGI-S: Clinical Global Impression of Severity

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1. Einleitung

Als einer der häufigsten neurologischen Erkrankungen unserer Zeit ist der M.

Parkinson Gegenstand intensiver Forschungstätigkeit.

James Parkinson ordnete erstmalig 1817 in dem „Essay on the Shaking Palsy“ sechs

in ihren Symptomen ähnlich erscheinende Krankheitsfälle dem Begriff der

Schüttellähmung (Paralysis agitans) zu (52). Die Ätiologie betreffend trennt man

heute die idiopathischen, von den symptomatischen und den mit

Systemdegenerationen einhergehenden Erkrankungen voneinander. Mit 80%-85%

der Gesamterkrankungen stellt das idiopathische Parkinsonsyndrom die weitaus

häufigste Form dar (27,43,65). In 70% der Fälle wird die Diagnose zwischen dem 50.

und 70. Lebensjahr gestellt, Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen. Kardinalsymptome der Erkrankung sind Bradykinese bzw. Akinese

(Minussymptome), Rigor und Tremor (Plussymptome). Weiter kommt es häufig zu

vegetativen (z.B. Seborrhoe, Störungen der Thermoregulation), psychischen (z.B.

depressive Verstimmung) und zu Wahrnehmungsstörungen (z.B. Störungen des

Kontrast- und Farbensehens). Im weiteren Krankheitsverlauf treten häufig zusätzlich

Stand- und Ganginstabilitäten auf und in bis zu 20% finden sich Hinweise auf

dementielle Prozesse.

Die Diagnostik des idiopathischen Parkinson-Syndroms kann sich vor allem im

Frühstadium der Erkrankung als sehr schwierig erweisen. Die Veränderungen im

Bereich des motorischen Systems fallen in der Regel am ehesten auf. Dabei sind vor

allem die kleinen Muskeln und Muskelgruppen, die bei der Durchführung komplexer

Bewegungen der distalen Extremitäten beteiligt sind, zuerst betroffen. Weiter zeigt

sich häufig eine Seitenbetonung der Symptome, und in der Hälfte der Fälle ein

Ruhetremor mit einer Frequenz von 4-8 Schlägen pro Sekunde der distalen oberen

Extremitäten (16,55).

Nach Ausschluß eines symptomatischen Parkinson-Syndroms wird zur Diagnose des

idiopathischen Parkinson-Syndroms das Vorhandensein von zwei

Kardinalsymptomen, eine anhaltende Seitenbetonung und eine Besserung der

Symptome nach dopaminerger Substitution gefordert (26). Mittels Rating Skalen

(z.B. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS), apparativen (z.B.

Motorischer Leistungsserie, MLS) und neuroradiologischen (Single-Photon-

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Emmissions-Tomographie, Positronen-Emissions-Tomographie mit z.B. Beta-CIT

bzw Jodbenzamid) Verfahren versucht man, eine möglichst frühzeitige, genaue und

reproduzierbare Diagnose zu stellen.

Pathophysiologisch liegt dem Parkinson-Syndrom ein umschriebener Ausfall

melaninhaltiger Nervenzellen in der Pars compacta der Substantia nigra und in

anderen pigmentierten Arealen wie z.B. dem Locus coeruleus, im dorsalen

Vaguskern, aber auch mit inkonstanter Beteiligung im Nucleus basalis Meynert und

anderen Neuronensystemen zugrunde (29). Als Folge der Schädigung

melaninhaltiger Neuronen in der Substantia nigra kommt es durch die nigrostriatale

Projektion dopaminerger Nervenzellverbindungen in das Striatum (Nucleus caudatus,

Putamen) zum striatalen Dopaminmangel. Dieser Prozess ist chronisch progredient.

Am ausgeprägtesten ist der Dopaminmangel im Putamen. Der striatale

Dopaminmangel als grundlegende Störung des Morbus Parkinson wurde erstmalig

1960 von Ehringer und Hornykiewicz beschrieben (17). Mit der Degeneration des

dopaminergen nigro-striatalen Systems kommt es dann zu einer funktionellen

Überaktivität striataler cholinerger Interneurone. Daneben kommt es als Folge des

striatalen Dopaminmangels zu einer glutamergen Überaktivität und damit wiederum

zur Hemmung thalamischer Kerne. Vor allem Bradykinese oder Akinese resultieren

hieraus (59).

Bei der Parkinson-Krankheit ist in den letzten Jahren neben dem sicherlich

wichtigsten neurochemischen Defekt des striatalen Mangels an Dopamin aufgrund

der Degeneration nigrostrialer Neurone auch der exzitatorische

Aminosäuretransmitter L-Glutamat zum Gegenstand intensiver Forschung geworden.

L-Glutamat wirkt über die Interaktion mit folgenden zur Zeit bekannten Rezeptoren:

1. über den N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptor

2. über den Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionat (AMPA)-

Rezeptor

3. über den Kainat-Rezeptor

4. über die metabotropen-Rezeptoren

Die ersten drei Rezeptoren sind mit Kationenkanälen gekoppelt, der metabotrope

Rezeptor aktiviert den intrazellulären Phosphoinositidolstoffwechsel.

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Zwei Hypothesen stellen den Zusammenhang zwischen gesteigerter glutamaterger

Transmission und M. Parkinson her. Die erste Hypothese besagt, daß es als Folge

des striatalen Dopaminmangels zur gesteigerten glutamatergen Transmission im

Nucleus subthalamicus und in den Ausgangskernen der Basalganglien (inneres

Pallidumglied, Substantia nigra pars reticularis) kommt. Diese gesteigerte Aktivität

soll entscheidend zur Entstehung der Akinese beitragen (1,8,31).

Die zweite Hypothese besagt, daß neurotoxische Wirkungen von Glutamat die

selektive Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra bedingen

(6,31,67).

Durch die lokale Injektion von Nanomol-Mengen von glutamatähnlichen Substanzen

in den vorderen Teil des Striatums, den Nucleus subthalamicus, das innere Pallidum

und die Substantia nigra pars reticulata bei Ratten konnte ein Parkinson-Syndrom

induziert werden. Dies unterstreicht die Hypothese einer gesteigerten glutamatergen

Transmission für die Entwicklung einer Parkinsonerkrankung (34). Das Ziel neuerer

Therapiekonzepte ist entsprechend die Dämpfung der gesteigerten Aktivität im

Nucleus subthalamicus und in den Ausgangsstationen der Basalganglien mittels

Glutamatantagonisten in Kombination mit herkömmlichen Parkinsonmitteln. Sowohl

NMDA-, als auch AMPA-Antagonisten potenzieren die Wirkung von L-Dopa und

Dopaminagonisten in Nagetier- und Primatenmodellen der Parkinson-Krankheit

(11,32,33,40).

1991 wurde entdeckt, daß Amantadin ein NMDA-Antagonist ist. Dabei konnte

bewiesen werden, daß Amantadin in physiologisch erreichbaren Hirnkonzentrationen

mit dem nicht-kompetitiven Antagonisten MK-801 um die Bindungsstelle am NMDA-

Rezeptor konkurriert (35).

Die bisherige Annahme, daß Amantadine dopaminomimetische Eigenschaften

besitzen indem sie die Dopaminfreisetzung präsynaptisch erleichterten und

gleichzeitig die Wiederaufnahme hemmen, mußte verworfen werden, und stellt sich

nun im Rahmen der oben genannten pathophysiologischen Zusammanhänge

folgendermaßen dar: Dopamin wirkt über D1-Rezeptoren und Glutamat über NMDA-

Rezeptoren gegensätzlich. D1-Agonisten und NMDA-Antagonisten wirken somit

funktionell gleichsinnig, sodaß NMDA-Antagonisten wie Amantadin

dopaminomimetisch erscheinen.

Amantadin ist eine Substanz, die vor über 35 Jahren zunächst nur als antivirales

Agens Anwendung gefunden hat (15). Die antivirale Wirkung erstreckt sich nur auf

Influenza-Viren, insbesondere auf die der Untergruppe A2 (19).

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Schwab et al entdeckten 1969 zufällig, daß sich bei einer 58-jährigen Patientin, die

zur Grippeprophylaxe Symmetril (Amantadinhydrochlorid) erhielt und bei der eine

leichte Ausprägung der Parkinson-Krankheit bestand, die Parkinsonsymptomatik

unter der Amantadinhydrochloridgabe deutlich besserte (63). Gut zwei Jahre später

veröffentlichten sie die Ergebnisse, die in einer Studie mit 430 Patienten gefunden

worden waren. So konnten sie eine günstige Beeinflussung der Akinese, des Rigors

und des Tremors bei guter Verträglichkeit nachweisen (64). Dies wurde im Laufe der

Jahre von mehreren Autoren bestätigt (20,51,70,71).

Der schon von Schwab et al 1972 beschriebene Wirkungsverlust des

Amantadinhydrochlorids nach 4-8 Wochen wurde von einigen anderen Autoren

bestätigt (12,28,42). Dagegen postulierten andere Studiengruppen keine Abnahme

des therapeutischen Effektes (10,69,71). Für diese unterschiedlichen Ergebnisse

wurden unter anderem die Verwendung unterschiedlicher Amantadinsalze, dem

Amantadinhydrochlorid, bzw. dem Amantadinsulfat und die unterschiedlich hohen

Dosierungen verantwortlich gemacht (10,71). Bis zur Abklärung durch weitere

Studien wird diese Frage weiter offen bleiben müssen.

Konsens besteht darüber, daß Amantadin, intravenös gegeben, aufgrund des

schnellen und sicheren Wirkungseintrittes das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung

der akinetischen Krise ist. Die seit langem bekannte vigilanzsteigernde Wirkung des

Amantadins nutzt man zudem bei komatösen Patienten, bei Z.n.

Schädelhirntraumata und bei Bewußtseinsstörungen unterschiedlicher Genese

(22,38).

Des weiteren wurde 1975 erstmals auch über therapeutische Erfolge mit Amantadin

in der Behandlung des Herpes zoster berichtet. In den seither durchgeführten

Studien fanden sich durchweg deutliche Reduktionen der Akutphase, sowie der

Inzidenz der postzosterischen Neuralgie (7,14,46). Zunächst wurde dieser Effekt auf

die virustatische Wirkung von Amantadin zurückgeführt. Mittlerweile ist jedoch

bekannt, daß Amantadin zwar gegen Influenzaviren, nicht aber gegen Herpesviren

wirkt. Nun sind exzitatorische Neurotransmitter wie Glutamat aber wesentlich an der

Genese neuropathischer Schmerzen in den Ganglienzellen beteiligt. Nach

Entdeckung des NMDA-Antagonismus des Amantadin, welcher die

glutamatinduzierte Acetylcholinfreisetzung hemmt, ist der therapeutische Effekt bei

Herpes zoster über die Hemmung sensibler Impulse und ihrer Potenzierung zu

erklären.

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Die bislang über das Amantadin durchgeführten pharmakokinetischen Studien

beschäftigten sich vor allem mit der Dosisfindung zur Influenza A Prophylaxe. Dabei

wurde vorwiegend Amantadinhydrochlorid untersucht, das sich in

pharmakokinetischer Hinsicht leicht von Amantadinsulfat unterscheidet (70).

Pharmakokinetische Studien über Amantadinsulfat zur Dosisfindung und Behandlung

der Parkinsonkrankheit wurden bisher nur an sehr kleinen Patientenkollektiven

und/oder mit zeitlich und numerisch geringen Plasmakonzentrationsbestimmungen

durchgeführt (10). Auch lagen bislang keine ausreichenden Daten über das

pharmakokinetische Verhalten von Amantadinsulfat bei intravenöser versus oraler

Applikation vor. Weiter interessierte uns, ob eine Korrelation zwischen

Amantadinsulfatplasmakonzentration, -kinetik und UPDRS und MLS gefunden

werden konnte, um somit aus einfach durchführbaren klinischen Untersuchungen

Rückschlüsse auf Amantadinsulfatplasmakonzentrationen ziehen zu können.

In der vorliegenden Arbeit wurden 30 Parkinson-Patienten mit Amantadinsulfat in

unterschiedlicher Galenik behandelt. Dieses Patientenkollektiv wurde in drei Gruppen

aufgeteilt. Allen Patienten wurde zunächst über drei Tage Amantadinsulfatinfusionen

verabreicht. Danach erfolgte eine zweite Behandlungsperiode von weiteren drei

Tagen, in denen je nach Gruppe die Amantadinsulfatgabe unter Verwendung

verschiedener Darreichungsformen fortgeführt wurde. Hierbei erhielt die erste

Behandlungsgruppe (Gruppe) weiter Amantadininfusionen, die zweite

Behandlungsgruppe (Gruppe B) Amantadintabletten und die dritte

Behandlungsgruppe (Gruppe C) eine neuartige Galenik von Amantadinkapseln, die

Amantadin schneller freisetzen sollten. Bei allen Patienten wurden in dieser Zeit zu

bestimmten Zeitpunkten Amantadinsulfatplasmakonzentrationen bestimmt, und die

entsprechenden Tests der MLS und UPDRS durchgeführt (Tabelle 1).

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2. Material, Methoden und Studiendesign

2.1 Material

2.1.1 Geräte -Zentrifuge -Infusomat -MLS-Gerät nach Schoppe

2.1.2 Plastikwaren

-Einmalspritzen: 2, 5 und 10 ml -Braunüle Vasofix : Durchmesser 1,1 und 1,3 mm -Butterfly -Li-Heparinat - Röhrchen

2.1.3 Prüfsubstanzen -200 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Kapsel -200 mg Amantadinsulfat als PK Merz Tablette -200 mg Amantadinsufat als PK Merz Infusion 500 ml

2.2 Methoden

2.2.1 Gewinnung und Aufbereitung der Blutproben

Die Gewinnung der Blutproben erfolgte zu den vorgegebenen Zeitpunkten aus einer

in der Cubitalvene gelegenen Verweilkanüle. Die ersten 3 ml des Blutes wurden

jeweils verworfen, dann 8 ml Blut in ein mit Heparinat gefülltes Blutröhrchen

abgenommen. Anschließend erfolgte die sofortige Kühlung des abgenommenen

Blutes, dann die Gewinnung von Plasma durch Zentrifugation mit 1500 g. Das

gewonnene Plasma wurde in vorab etikettierte Kunststoffröhrchen, die dann bei

minus 20° C gefroren gelagert wurden, pipetiert. Anschließend erfolgte die

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Verschickung der Proben an die Herstellungsfirma der Prüfsubstanz zur weiteren

Analyse.

2.2.2 Motorische Leistungsserie (MLS)

Das Gerät der motorischen Leistungsserie besteht aus einer Registriereinheit und

einer Arbeitsplatte (61). Die Arbeitsplatte ist eine 300 x 300 x 15 mm große - mit

Bohrungen, Fräsungen und Kontaktflächen versehene - Aluminium-Messing-Platte.

Rechts und links der Platte ist jeweils ein Griffel angeschlossen. Der rechte Griffel ist

schwarz, der linke rot. Mechanisch bewegte Teile sind nicht vorhanden.

Vollautomatisch sind Versuchsdurchführung und Zeitmessung.

Pro Versuchsperson wurden jeweils rechts- und links-händig folgende Testverfahren,

die unten noch näher erläutert werden, durchgeführt:

Fehler (FE) und/oder Trefferzählung (TR)

Aufsummierung der Berührungsdauer bei Fehlern bzw. Treffern (FD)

Gesamtdauer eines Versuchs (GD)

Liniennachfahren

Steadiness

Aiming

Tapping

Umstecken

Die folgenden Untersuchungen wurden nach den Orginalanweisungen der MLS

zuerst mit der rechten und dann mit der linken Hand durchgeführt (62,23).

Liniennachfahren:

Bei dieser ersten Aufgabe mußten die Patienten möglichst schnell mit einem Stift

einer gewundenen, ausgestanzten Linie folgen, ohne Wände und Boden zu

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berühren. Es wurden Fehler (LINIEN FE), Fehlerdauer (LINIEN FD) und

Gesamtdauer (LINIEN GD) registriert.

Steadiness:

Diese Messung wurde erst gestartet, als die Patienten ihre Position eingenommen

hatten. Dabei durften sie sich nicht mit dem Arm abstützen, die jeweilige Hand mußte

frei gehalten werden. Die Aufgabe bestand darin, daß in zwei Durchgängen ein Stift

senkrecht in Löcher mit den Durchmessern 4,8 (4.8) bzw. 8,5 mm (8.5) gehalten

werden mußte. Die Seiten und der Boden durften nicht berührt werden, Anzahl der

entstehenden Kontakte (STEADINESS FE) und die jeweilige Kontaktdauer

(STEADINESS FD) wurden registriert. Jede einzelne Messung dauerte 32

Sekunden, und begann mit dem Durchmesser 8,5 mm.

Aiming:

Bei dieser Aufgabe mußten die Patienten in kürzester Zeit mit einem Stift 20 kleine, waagerecht auf der Messplatte in einer Reihe angeordnete Kontakte treffen. Die Treffer (AIMING TR), die Fehler (AIMING FE), die Fehlerdauer (AIMING FD) und die Dauer des Durchlaufs (AIMING GD) wurden registriert. Tapping:

Bei dieser Aufgabe mußten die Patienten so schnell wie möglich mit einem Stift auf eine 4 mal 4 cm große Kontaktfläche tippen, ohne die Hand oder den Arm abzustützen. Die Messung erfolgte über 32 Sekunden, beginnend mit dem ersten Kontakt und erfolgte jeweils auf dem Quadrat der untersuchten Seite. Es wurde die Anzahl der Kontakte notiert (TAPPING TR1 und TR2). Plugging oder Umstecken:

Diese Aufgabe bestand darin 25 Metallstifte, die eine Länge von 5 cm und einen Durchmesser von 2,5 mm aufwiesen, aus einem 20 cm neben der Meßanordnung stehendem Ständer so schnell wie möglich in eine Reihe von Löchern (Durchmesser von 2,8 cm) auf der jeweiligen getesteten Handseite zu stecken. Die Messung begann mit dem Einstecken des ersten Stiftes in das unterste Loch und endete beim 25. Loch (UMSTECKEN GD).

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Quantifizierung der Daten :

Fehler und Treffer werden als direkte Zahl, Fehlerdauer und Gesamtdauer in der Zeiteinheit 0,1 sec angegeben.

2.2.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)

Zur Beurteilung des Schweregrades des klinischen Befundes wurde neben der MLS (Motorische Leistungsserie) auch die UPDRS, Version 3.0/1991 verwendet. Die UPDRS gilt als Skala mit guter Reliabilität und Validität. Der Schweregrad der motorischen Leitsymptome wurde anhand der Subskala „Motorik“ (UPDRS III), das entspricht den Items 18-31, eingestuft. Jedes Item wurde nach eingehender Untersuchung anhand einer vierstufigen Skala (0 = normal bis 4 = stärkste Ausprägung) beurteilt (57,68,41,18). Die Subskala UPDRS III besteht aus folgenden Items:

Nummer Item

18 SPRECHEN 19 GESICHTSAUSDRUCK 20 a RUHETREMOR GESICHT 20 b RUHETREMOR rechter/linker ARM 20 c RUHETREMOR rechtes/linkes BEIN 21 BEWEGUNGSTREMOR oder HALTETREMOR der HÄNDE rechts/links 22 a RIGIDITÄT NACKEN 22 b RIGIDITÄT OBERE EXTREMITÄTEN rechts/links 22 c RIGIDITÄT UNTERE EXTREMITÄTEN rechts/links 23 FINGERTAPS rechts/links 24 HANDBEWEGUNGEN rechts/links 25 schnelle ALTERNIERENDE BEWEGUNGEN der HÄNDE rechts/links 26 BEINBEWEGLICHKEIT 27 vom STUHL AUFSTEHEN 28 HALTUNG 29 GANGBILD 30 STANDFESTIGKEIT 31 KÖRPER-BRADYKINESE und -HYPOKINESE

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2.2.4 Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) und Clinical Global

Impression of Change (CGI-C)

Der Schweregrad der Krankheit wurde zu Beginn der Studie anhand des CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) beurteilt. 11 Patienten wurden in den Grad einer „mäßigen Erkrankung“, 16 in eine „deutlichen Erkrankung“ und vier Patienten in eine „schweren Erkrankung“ eingestuft (s. Tab. 53 im Anhang). Die Zustandsänderung des CGI-C (Clinical Global Impression of Change) wurde von Tag 1 bis Tag 8 erhoben. Die Zustandsänderung wurde bis auf einen Patienten als positiv beurteilt (s. Tab. 54 im Anhang).

2.3 Studiendesign

2.3.1 Studiendesign

Die vorliegende Untersuchung wurde als offene, kontrollierte, randomisierte und monozentrische Studie durchgeführt. Es sollte die Pharmakokinetik von PK-Merz Kapseln, Tabletten und Infusionen mit den Ergebnissen in der UPDRS sowie der motorischen Leistungsserie (MLS) verglichen werden. Weiterhin sollten eventuell bestehende Unterschiede in den Konzentrationsanstiegen der drei Medikamentengruppen gezeigt werden. Das Gesamtkollektiv sollte aus 30 Probanten bestehen. Es wurden drei Gruppen mit jeweils 10 Patienten gebildet, diese wurden zufällig den folgenden Sequenzen zugeordnet: Die Verteilung erfolgte über eine balancierte Randomisierung in Sechserblöcken mit Hilfe des Programms RANCODE (IDV-Datenanalyse und Versuchsplanung, Gauting/München).

Gruppe 1: Infusionen - Kapseln Gruppe 2: Infusionen - Tabletten Gruppe 3: Infusionen - Infusionen

In der Studie wurde folgende Prüfmedikation verwendet:

100 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Kapsel 100 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Tablette 200 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Infusionslösung

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Die Applikation wurde folgendermaßen durchgeführt: PK-Merz Kapseln als dreitägige Applikation jeweils eine Kapsel um 8 und eine Kapsel um 9 Uhr morgens. PK-Merz Tabletten als dreitägige Applikation jeweils eine Tablette um 8 und eine Tablette um 9 Uhr morgens. PK-Merz Infusionslösung als dreitägige Applikation mit Infusionsbeginn jeweils um 8 Uhr und Infusionsende jeweils um 11 Uhr. Die orale Medikation war nüchtern und mit 100 ml Mineralwasser einzunehmen. Die Infusionslösungen wurden mit Hilfe eines Infusomates über eine Verweilkanüle oder eine Butterfly infundiert. Die Blutentnahmen wurden über eine Verweilkanüle durchgeführt, bei Applikation der Infusionslösung erfolgten die Blutentnahmen an dem jeweils anderem Arm. Die Studie umfaßte zwei Phasen. Die erste Phase bestand aus den Tagen 1-3, die zweite aus den Tagen 4-6. In der ersten Phase erhielten alle Probanten als Prüfmedikation Amantadininfusionen. In der zweiten Phase wurden der ersten Gruppe Infusionen (Gruppe A), der zweiten Gruppe Tabletten (Gruppe B) und der dritten Gruppe Kapseln (Gruppe C) verabreicht. An Tag 0, sowie an allen Versuchstagen wurde eine halbe Stunde vor Medikamentengabe eine MLS durchgeführt. An den Tagen 1, 3, 4 und 6 auch zusätzlich 3 Stunden und 10 Stunden nach Medikation. Parallel hierzu wurden die Patienten an Tag 0, an allen Versuchstagen eine halbe Stunde vor Medikamentengabe sowie an den Tagen 1, 3, 4 und 6 jeweils 10 Stunden nach Medikation zusätzlich mittels UPDRS getestet (Tabelle 1). An den Tagen 1, 3, 4 und 6 erfolgte unmittelbar vor den Medikamentenapplikationen die erste Blutabnahme. An Tag 1 und 4 dann halbstündliche Blutentnahmen bis 3 Stunden, dann 5 und 10 Stunden nach Medikamentengabe. An Tag 3 und 6 dann Blutentnahmen vor Medikamentengabe, stündlich über 3 Stunden, dann nach 5 und 10 Stunden. An den Tagen 2 und 5 wurden keine Blutentnahmen durchgeführt. Sicherheitsparameter: An den Tagen 0, 1, und 8 wurden folgende Sicherheitsparameter bestimmt: Hämatologie, Differentialblutbild und chemisches Labor. Tabelle 1 zeigt zusammenfassend noch einmal die Zeiten der Applikation der Prüfmedikation, der Blutentnahmen, die der Durchführung der motorischen Leistungsserie, die der UPDRS und der Sicherheitsparameter.

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Tab. 1:

Zusammenfassung der Untersuchungszeitpunkte von UPDRS und MLS, sowie

Zeitpunkte der Medikation und der Blutentnahme

Untersuchungs-zeitpunkt (d)

Untersuchungs- zeitpunkt (h)

Medikation

Blutentnahme

UPDRS

MLS

1 -0.5 x x 0 x x 0.5 x 1 x 1.5 x 2 x 2.5 x 3 x x 5 x 8 x 10 x x x

2 -0.5 x x 0 x

3 -0.5 x x 0 x x 1 x 2 x 3 x x 5 x 10 x x x

4 -0.5 x x 0 x x 0.5 x 1 x 1.5 x 2 x 2.5 x 3 x x 5 x 8 x 10 x x x

5 -0.5 x x 0 x

6 -0.5 x x 0 x x 1 x 2 x 3 x x 5 x 10 x x x

Die Untersuchungszeitpunkte beziehen sich auf die jeweiligen Zeitintervalle vor oder nach der morgentlichen Substanzgabe

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2.3.2 Studienvoraussetzungen

Die vorliegende Monocenterstudie wurde im St. Josef Hospital Bochum durchgeführt. Die Patienten befanden sich vor Studienbeginn in stationärer Behandlung, und erfüllten die untenstehende Kriterien. Die schriftliche Einwilligung der Patienten zur Durchführung der Studie erfolgte nach einem ärztlichen Aufklärungsgespräch. Vor Beginn der Studie wurde eine körperliche ärztliche Untersuchung, und weiterhin die Überprüfung von Ein- und Ausschlußkriterien vorgenommen. Die zuvor bestehende Medikation wurde beibehalten, und auch die normale Klinikkost wurde zu den üblichen Zeiten verabreicht, so daß die Resorption der Medikamente unverändert regelmäßig erfolgen konnte. Vor Abschluß der jeweiligen Studie fand eine Schlußuntersuchung statt. Einschlußkriterien waren:

- Männliche und weibliche M. Parkinson-Patienten im Alter von 50 und 75 Jahren

mit ausschließlich altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion. - Stadium 3-4 der Klassifikation nach HOEHN und YAHR (25) - Stadium 3 : Vorliegen einer leichten bis mäßigen bilateralen Erkrankung mit

leichter Haltungsinstabilität ; volle Unabhängigkeit in allen Alltagsverrichtungen. - Stadium 4 : Schwere Beeinträchtigung bei voll ausgebildetem Parkinson

Syndrom; beginnende Hilfsbedürftigkeit bei Alltagsverrichtungen. Ausschlußkriterien waren :

- Niereninsuffizienz - Schwangerschaft/Stillperiode - Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat - schwere Verwirrtheitszustände - Engwinkelglaukom - Patienten mit Hyperkinesen und Dyskinesen - Patienten mit "on-off"-Phänomenen, insbesondere Yo-Yoing - Alkohol-, Drogen- und Medikamentenabhängige - akute schwere Stoffwechselentgleisungen - (z.b. "entgleister Diabetes", hypertensive Krise etc.) - Patienten, die nicht geschäftsfähig sind und/oder ihre Teilnahme verweigern

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Ausgeschlossen waren ebenfalls Patienten, die auf folgende Therapie eingestellt waren:

- Nootropika bzw. die cerebrale Durchblutung fördernde Mittel - Neuroleptika (außer Atosil®) - Schlafmittel außer Chloraldurat und einem Benzodiazepin mit kurzer Halbwertzeit - Anticholinergika - reserpinhaltige Medikamente - Mutterkornalkaloide bzw. deren Derivate(z.b. Hydergin®) Begleittherapie: Erlaubt waren:

- Antihypertensiva (außer Reserpin- bzw. mutterkornalkaloidhaltigen Präparaten) - Antidiabetika - Digitalispräparate - Diuretika - Chloraldurat® - vorübergehend ein Tranquilizer mit kurzer Halbwertzeit (Planum®, Remestan®,

Noctamid®) - L-Dopa mit/ohne Decarboxylasehemmers - Dopaminagonisten (Pravidel®,Lisurid®) - MAO-B Hemmer (Movergan®) 2.3.3 Probanden

Insgesamt bestand das Patientenkollektiv aus 31 Patienten, davon 18 männliche und 13 weibliche. Das mittlere Alter der Männer betrug 61 Jahre, das der Frauen 65 Jahre (s. Tab. 55 im Anhang). Das durchschnittliche Gewicht war 70 kg bei einer mittleren Größe von 170 cm. Der systolische Blutdruck in sitzender Position betrug 121 mmHg, der diastolische lag bei 78 mmHg. Die Herzfrequenz lag durchschnittlich bei 64 Schlägen pro Minute (s. Tab. 56 im Anhang). Die jeweilige Co- Medikation wurde während der gesamten Studiendauer unverändert beibehalten. Sie bestand aus einer Kombinationstherapie von L-Dopa/Benserazid und/oder einem Dopaminagonisten und/oder Selegilin. Den Einschlußkriterien entsprechend, lagen zu Beginn der Studie bei allen Probanden die Stadien 3 und 4 der Klassifikation nach Hoehn und Yahr vor. Es

Seite 21

befanden sich 18 Patienten im Stadium 3, und 13 Patienten im Stadium 4 (s. Tab. 58 im Anhang).

2.3.3.1 Intent-to-treat Gruppe

Es wurde die intent-to-treat Gruppe (n = 31 Patienten) ausgewertet. Das Kollektiv der

treated-per-protocol Gruppe reduzierte sich nur um einen Patienten (n = 30

Patienten). Dabei handelte es sich um den Patienten Nr. 27, der aufgrund von

Änderungen in der Begleittherapie durch Patient Nr. 31 ersetzt wurde. Die Analyse

der treated-per-protocol Gruppe wurde nicht gesondert durchgeführt.

2.3.4 Aufklärung und Einwilligung

Vor Studienbeginn wurden die Patienten vom Prüfarzt mündlich über den Umfang, die Bedeutung, Art und Risiken der klinischen Prüfung aufgeklärt. Die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie wurde schriftlich dokumentiert. Die Patienten wurden auf ihr Recht hingewiesen, die Studie jederzeit abbrechen zu können. 2.3.5 Ethik

Die Einhaltung ethischer Grundsätze erfolgte in Anlehnung an die Deklaration von Helsinki, den "Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln" des Bundesministeriums für Gesundheit von 1987 und der EG-Note for Guidence (GCP-Richtlinie). Der Prüfplan wurde vor Beginn der Studie der Ethik-Komission der Ruhr-Universität Bochum zur Begutachtung vorgelegt und genehmigt. 2.3.6 Statistische Methoden

Für die Variabeln AUC (0-t) und C max wurde für die Tage 3, 4 und 6 eine

Varianzanalyse durchgeführt. Weiterhin wurde ein t-Test für Paarwerte

vorgenommen, um zwischen den Tagen 4 und 3, 6 und 3 sowie 6 und 4 für die

Parameter AUC (0-t) und Cmax, Differenzen abschätzen zu können. Die deskriptiv-

statistische Auswertung wurde auf einem PC 486 DX mit Hilfe der Programme Excel

5.0 und GraphPad Instat durchgeführt. Unterschiede in den einzelnen Subkategorien

der MLS wurden mittels Wilcoxon-Test für Paardifferenzen (24) hinsichtlich ihrer

Signifikanz geprüft.

Seite 22

3. Ergebnisse

3.1 Auswertung der Medikamentenkinetik

Das Datenmaterial wurde wegen der beschränkten Fallzahl und der zu erwartenden hohen Variabilitäten deskriptiv ausgewertet, d.h. die Darstellung der Daten erfolgte anhand von Rohwert-, Häufigkeits- und statistischen Kennwerttabellen sowie über Grafiken.

3.1.1 Plasmaspiegelkonzentrationen der Amantadinbase

In den folgenden Abbildungen werden die Plasmaspiegelverläufe der drei

Medikamentengruppen Infusion-Kapseln, Infusion-Tabletten und Infusion-Infusion

wiedergegeben. Da innerhalb der Messungen große Schwankungen auftraten,

wurden jeweils die Medianwerte zur Erstellung der Kurven herangezogen.

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 20 40 60 80 100 120 140

Zeit (h)

c(ng/ml)

Median Gr.A

Abb. 1

Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)

Medianwerte der Gruppe A (Infusion-Infusion) an Tag 1, 3, 4 und 6

Mit gemittelten Werten für Stunde 48 und 120

Seite 23

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 20 40 60 80 100 120 140

Zeit (h)

c(ng/ml)

Median Gr.B

Abb. 2


Medianwerte der Gruppe B (Infusion-Tabletten) an Tag 1, 3, 4 und 6

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 20 40 60 80 100 120 140

Zeit (h)

c(ng/ml)

Median Gr.C

Abb. 3


Medianwerte der Gruppe C (Infusion-Kapseln) an Tag 1, 3, 4 und 6

Seite 24

Plasmakonzentrationen freier Amantadinbase (ng/ml); Medianwerte aller drei Gruppen

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 20 40 60 80 100 120 140 Zeit (h)

c (ng/ml)

Median Gr.C Median Gr.B Median Gr.A

Abb.4


Medianwerte aller drei Gruppen an Tag 1, 3, 4 und 6 Median Gruppe A: Infusion-Infusion, diese Gruppe mit gemittelten Werten für Stunde 48 und 120

Median Gruppe B: Infusion-Tabletten

Median Gruppe C: Infusion-Kapseln

Bei den vorstehenden Abbildungen 1-4 erkennt man ähnliche Verläufe der Plasmaspiegelkonzentrationen der drei Medikamentengruppen an den Tagen 1-3. In Phase 1 (Tag 1-3) wurde allen Probanden vom Zeitpunkt 0 an über 3 Std. lang 200 mg Amantadinsulfat per infusionem appliziert. Nach einem steilen und gleichmäßigem Anstieg der Amantadinkonzentrationen mit Maxima nach 3 Std. Infusion kam es dann zu einem deutlich langsameren und ungleichmäßigerem Abfall der Plasmakonzentrationen. Dieser Kurvenverlauf findet sich bei allen Patienten an den Blutentnahmetagen 1 und 3. An Tag 2 wurden keine Proben entnommen, es ist jedoch ein Kurvenverlauf wie an den Tagen 1 und 3 anzunehmen. Die Kurven zeigen von Stunde 10 des ersten Tages bis zur Stunde 0 des dritten Tages nur eine sehr geringe Konzentrationsminderung. Nach dreitägiger Infusionsdauer lag zum Zeitpunkt 0 des vierten Tages der Plasmaspiegel aller drei Gruppen im Median bei 266 ng/ml (Inf.-Kaps.: 284 ng/ml, Inf.-Tab.: 285 ng/ml und Inf.-Inf.: 230 ng/ml) und im Mittelwert bei 296 ng/ml (Inf.-Kaps.: 348 ng/ml, Inf.-Tab.: 320 ng/ml und Inf.-Inf.: 219 ng/ml).

Seite 25

Die zweite Phase (Tag 4-6) zeigte folgende Gruppenunterschiede:

Gruppe A : Infusion-Infusion

Die Abb. 1 zeigt die Plasmakonzentrationen der sechstägigen Infusionsbehandlung. In der Phase 2 kommt es, bei erhöhtem Ausgangswert an Tag 4 Zeitpunkt 0, nur zu leichten Erhöhungen der Konzentrationsmaxima, weiter sind keine Unterschiede im Verlauf zu Phase 1 festzustellen. Konzentrationsmaxima der Amantadinbase liegen an allen Tagen in der 3. Stunde.

Gruppe B : Infusion-Tabletten

Die Abb. 2 zeigt in der 2. Phase die Amantadinkonzentrationen nach Tablettengabe. Hier zeigt sich an Tag 4 ein deutlich geringeres Konzentrationsmaximum als in der 1. Phase. Wie bei der Kapselgabe liegt auch hier das Konzentrationsmaximum der Amantadinbase an den Tagen 4 und 6 in der 5. Stunde. Der Konzentrationsabfall verläuft langsamer, sodaß an Tag 6 zum Zeitpunkt 0, im Vergleich zu Tag 4 zum Zeitpunkt 0 ein im Median um 80 ng/ml, und im Mittelwert um 70 ng/ml höherer Ausgangswert der Amantadinbase besteht. An Tag 6 werden dann höhere Konzentrationsmaxima erreicht, die denen der Infusionsbehandlung entsprechen.

Gruppe C : Infusion-Kapseln

Wie aus Abb. 3 ersichtlich, kommt es nach Applikation der Kapseln zu einem deutlich geringeren Konzentrationsanstieg (Cmax an Tag 4 knapp die Hälfte von Tag 3, kein Ausgleich bis Tag 6; deutliche Erhöhung der Standardabweichung in diesem Zeitraum) als nach Infusionsbehandlung. Das Konzentrationsmaximum der Amantadinbase liegt hier für die Abnahmetage 4 und 6 in der 5. Stunde. Die ermittelte Plasmakonzentration an Tag 6 Zeitpunkt 0 ist, im Gegensatz zu den anderen Gruppen, deutlich geringer als an Tag 3 und 4 zum Zeitpunkt 0.

3.1.2 Plasmahalbwertszeiten

Die Plasmahalbwertszeiten wurden mit Hilfe der linearen Regression der drei bzw.

vier letzten Amantadinplasmakonzentrationswerte eines Tages berechnet. Sie

entsprechen daher nicht unbedingt den Eliminationshalbwertszeiten.

Seite 26

Die Tab. 2 zeigt die Differenzen der Absolutwerte der Plasmahalbwertszeiten, der

Mediane und der Mittelwerte bei den drei unterschiedlichen

Amantadinapplikationsformen.

Tab. 2:

Plasmahalbwertszeiten der Gruppen A, B und C (in Stunden)

Maximum Median Minimum Mittelwert SD

Gruppe A (I.-I.)

Tag 3 22,1 11,1 6,76 11,8 4,32

Tag 4 22,6 11,9 7,36 12,6 4,63

Tag 6 20,5 10,2 7,35 11,3 3,91

Gruppe B (I.-T.)

Tag 3 25,9 11,7 6,25 13,7 6,45

Tag 4 396,0 29,1 13,2 68,3 124,0

Tag 6 260,0 53,0 22,2 77,6 82,9

Gruppe C (I.-K.)

Tag 3 66,7 11,7 8,04 18,9 18,9

Tag 4 107,0 20,5 9,08 36,9 35,7

Tag 6 235,0 19,1 11,5 58,4 87,3

Die kürzesten Halbwertszeiten sind in der Gruppe A, die die ganze Studie über nur

Infusionen erhielt, zu beobachten. Auffällig ist, daß an Tag 3 (als in allen Gruppen

Infusionen verabreicht wurden), die Medianwerte der Halbwertszeiten der Gruppen B

und C mit denen der Gruppe A fast vollständig übereinstimmen. Die Halbwertszeiten

der Gruppe A ändern sich im Laufe der Studie kaum, die der Gruppe C verdoppeln,

die der Gruppe B verdreifachen sich fast beim Übergang von Infusionen zu Kapseln

bzw. zu Tabletten.

Seite 27

3.1.3 AUC

Cmax und AUC wurden jeweils für die Tage 3, 4 und 6 bestimmt. Die

Konzentrationsmaxima wurden von den jeweiligen Daten der Patienten

übernommen, die AUC (Area under the Curve)- Werte wurden über die

Amantadinkonzentrationen mit Hilfe der Trapezoidregel bestimmt. Zur Analyse der

Cmax – und AUC- Werte wurde das SAS-Programm, Version 6.08, verwendet.

Tab. 3:

Statistische Kennwerte von AUC und Cmax

AUC (0-t) Cmax Gruppe statistische Kennwerte Tag 3 Tag 4 Tag 6 Tag 3 Tag 4 Tag 6 Inf.- Maximum 7480,0 7260,0 7380,0 901,0 928,0 905,0 Inf. Median 5420,0 5960,0 5800,0 713,0 778,0 756,0

(Gr. A) Minimum 3080,0 3580,0 3570,0 457,0 461,0 476,0

Mittelwert 5340,0 5590,0 5430,0 692,0 722,0 696,0

SD 1330,0 1350,0 1410,0 147,0 151,0 152,0

Inf.- Maximum 9510,0 8240,0 10500,0 1190,0 1020,0 1160,0

Tab. Median 6670,0 5430,0 6170,0 894,0 702,0 755,0

(Gr. B) Minimum 3900,0 2750,0 3670,0 553,0 322,0 424,0

Mittelwert 6710,0 5670,0 6390,0 874,0 682,0 780,0

SD 1730,0 1900,0 2270,0 176,0 215,0 253,0

Inf.- Maximum 10500,0 10700,0 11200,0 1360,0 1180,0 1140,0

Kaps. Median 6850,0 3910,0 3830,0 890,0 450,0 472,0

(Gr. C) Minimum 4020,0 2430,0 2290,0 543,0 292,0 283,0

Mittelwert 6800,0 4560,0 4590,0 897,0 520,0 546,0

SD 1710,0 2270,0 2330,0 218,0 243,0 237,0

Die Analyse der in den drei Gruppen gemessenen AUC als Ausdruck der

Gesamtexposition der Patienten zeigte:

Schon bei Betrachtung der Gruppen an Tag 3 kann man eine große Spanne der

Konzentrationsmaxima (von 457 ng/ml bis 1360 ng/ml) und ebenso der AUC-Werte

(von 3080 ng/ml bis 10500 ng/ml) feststellen. Auch die Standardabweichung in allen

Gruppen ist mit mehr als einem Viertel des Mittelwertes relativ groß, d.h. es wurden

interindividuell relativ unterschiedliche Plasmakonzentrationen gemessen.

Seite 28

Vergleicht man Mittelwerte und Mediane der Gruppen, so lassen sich auch zwischen

diesen große Unterschiede feststellen, und zwar vor allem zwischen den Gruppen A

und C.

Gruppe A (Inf.-Inf.)

Betrachtet man die Verläufe von AUC-Werten und Konzentrationsmaxima in dieser

Gruppe, so fällt hier auf, das für den Tag 3 in dieser Gruppe die niedrigsten

Plasmakonzentrationen aller Gruppen gemessen werden. Es zeigt sich dann zu Tag

4 noch ein leichter Anstieg der Konzentrationen, der auch weiter bestehen bleibt. Es

scheint also ein Steady-state der Konzentrationen unter Infusionsgabe am 4. Tag zu

bestehen. Die Standardabweichungen ändern sich nicht.

Gruppe B (Inf.-Tab.)


Gruppe, so fällt ebenfalls auf, das sich von Tag 3 auf Tag 4 ein Konzentrationsabfall

zeigt, der aber deutlich geringer als in der Gruppe C ausfällt. Es kommt dann aber

von Tag 4 zu Tag 6 wieder zu einem deutlichen Anstieg der Plasmakonzentrationen,

so das an Tag 6 fast wieder das Niveau von Tag 3 erreicht ist. Hier zeigt sich nun

auch eine deutliche Zunahme der Standardabweichung.

Bei dieser Gruppe kommt es also zunächst zu einem Abfall der Plasmakonzentration

bei Umstellung von Infusionen auf Tabletten, der dann aber innerhalb von drei Tagen

wieder fast ausgeglichen ist.

Gruppe C (Inf.-Kaps.)


Gruppe, so fällt auf, daß sich von Tag 3 auf Tag 4 ein starker Abfall zeigt, es kommt

fast zu einer Halbierung der Plasmakonzentrationen. Die Standardabweichungen

ändern sich jedoch nur geringfügig. An Tag 6 entsprechen die Konzentrationen fast

genau denen an Tag 4, der Abfall der Konzentration kann also nicht ausgeglichen

werden. Insgesamt läßt sich daraus folgern, das bei den Kapseln eine nur

ungenügende Absorbtion stattfindet, und zwar bei stark schwankender

Absorbtionsquote der einzelnen Patienten.

Seite 29

3.2 UPDRS

3.2.1 Verlauf der Mittelwerte der UPDRS

Mittelwerte der UPDRS (Summen der Untersuchungspunkte 18 - 31)

20

25

30

35

40

45

50

vor -0,5 10 23,5 47,5 58 71,5 82 95,5 119,5 130

Stunden

Mittelwerte

Inf.-Inf.Inf.-Tab.

Inf.-Kaps.

Abb. 5: Mittelwerte der UPDRS

Die Abb. 5 zeigt die Verläufe der Mittelwerte der UPDRS-Summen. Dabei fällt bei der

Gruppe B (Inf.-Tab.) und C (Inf.-Kaps) ein steiler Abfall des klinischen Scores um 15

bzw. 12 Punkte im Mittel bis zum 3. Tag auf. Dies entspricht einer deutlichen

Besserung der klinischen Symptomatik. Ab dem Beginn der 2. Phase bleiben die

Mittelwerte dann gleich, es zeigt sich bis zum Ende der Studie noch eine

geringfügige Besserung.

In der Gruppe A (Inf.-Inf.), in der der Ausgangswert der niedrigste aller drei Gruppen

war, findet sich in der 1. Phase nur ein geringer Abfall des klinischen Scores. Dieser

setzt sich dann aber auch bis zum Ende der 2. Phase weiter fort (s. Tab. 59 im

Anhang).

3.2.2 Statistische Auswertung

Der Vergleich der UPDRS-Summen für die Phase 1 und 2 erfolgte mit Hilfe des

Vorzeichenrangtests von Wilcoxon für abhängige Stichproben (für Phase 1: einseitig,

Seite 30

für Phase 2: zweiseitig, versuchsbezogenes Risiko 1. Art alpha = 0,05, hierarchische

alpha-Adjustierung nach Modifikation von HOLM). Als Basiswert für die erste Phase

diente der arithmetische Mittelwert der UPDRS-Summen von Tag 0 und Tag 1, 30

Minuten vor Medikation. Als Basiswert für die zweite Phase wurde der erste Wert von

Tag 4, ebenfalls 30 Minuten vor Medikation, verwendet.

Vor Anwendung des Wilcoxon-Tests wurde die Vergleichbarkeit und Homogenität

der Gruppen mit Hilfe des U-Tests von Mann-Whitney-Wilcoxon (zweiseitig,

versuchsbezogenes Risiko 1. Art alpha = 0,05, hierarchische alpha-Adjustierung

nach Modifikation von HOLM) überprüft. Die Durchführung ergab eine

Vergleichbarkeit der drei Gruppen (p = 0,525) für den Basiswert der ersten Phase,

sowie ebenfalls für das Ende der ersten Phase (p = 0,7640). Desweiteren zeigte der

U-Test eine Homogenität der Gruppen für den Basiswert der zweiten Phase (p =

0,4995).

Tab. 4:

UPDRS, Vorzeichenrangtest zum Vergleich von Phase 1 und Phase 2

Phase 1

(Tag 0 -

Tag 3)

Phase 2

(Tag 4 -

Tag 6)

Gruppe Mittelw. Median p Wert Mittelw. Median p Wert

Inf.-Inf.

-7,20 -8,75 0,1094 -3,0 -3 0,1055

Inf.-Tab.

-11,45 -12 0,0010 -1,4 -1 0,1602

Inf.-Kaps.

-16 -14 0,0020 -1,9 -2 0,2813

Wie die obenstehende Tabelle 4 zeigt, besteht für die erste Phase eine signifikante

Besserung der klinischen Parameter in den Gruppen Infusion-Tabletten und Infusion-

Kapseln nach Durchführung des Vorzeichenrangtests von Wilcoxon für gepaarte

Stichproben. In der Gruppe Infusion-Infusion besteht dagegen keine signifikante

Besserung, wie auch schon aus Abb. 5 und den Mittelwerten der Tabelle 59 im

Anhang zu vermuten war.

Die Tab. 4 zeigt weiter, daß der Wilcoxon-Test für die Phase 2 generell keine

signifikanten Änderungen ergibt.

Seite 31

Anschließend wurde zur Beurteilung der Effekte über die gesamte Dauer der Studie

der Wilcoxon Test für die Differenzen der Basiswerte von Tag 6 (30 Minuten vor

Medikation) und Tag 0 angewendet (s. Tab. 5). Dann zeigen sich nicht nur für die

beiden Gruppen B und C, sondern auch für die Gruppe Infusion-Infusion signifikante

Besserungen der UPDRS-Summen über den gesamten Studienverlauf. Dies stimmt

auch mit der Beobachtung einer gegenüber den anderen Gruppen langsameren,

aber dafür über die gesamte Zeitdauer kontinuierlichen Besserung in der Gruppe

Infusion-Infusion überein.

Tab. 5:

Vorzeichenrangtest für die Differenzen der Basiswerte von Tag 6 und Tag 0

Differenzen Basiswerte (Tag 6 - Tag 0) Gruppe Mittelw. Median p Werte

Inf.-Inf.

-13,50 -12,00 0,0078

Inf.-Tab.

-16,90 -13,25 0,0020

Inf.-Kaps.

-13,90 -13,00 0,0010

Des weiteren erfolgte zum Vergleich der drei Gruppen jeweils für die Phasen 1 und 2

anhand der Ausgangslagendifferenzen die Durchführung des KRUSKAL WALLIS

Tests (SAS-Prozedur: proc.nparlway). Der Test ergab keine Hinweise auf

Unterschiede (p > 0,10). Ebenfalls ergaben sich keine signifikanten Unterschiede

zwischen den Behandlungsgruppen.

3.3 CGI

Die Analyse einer weiteren zu untersuchenden Variablen, der CGI (globaler

klinischer Eindruck) ergab keinen Hinweis auf Gruppendifferenzen ( p > 0,10 ) für

jeden Tag der Messung an den Tagen 1 bis 6. Der CGI wurde an jedem der Tage 1

bis 6 beurteilt. Die CGI-Skala umfaßt die Werte von -3 (schwere Verschlechterungen

des klinischen Zustandes) bis +3 (starke Verbesserungen des klinischen Zustandes).

Wie aus Tab. 6 zu erkennen, wurde in allen drei Gruppen eine positive Veränderung

des klinischen Zustandes beobachtet.

Seite 32

Tab. 6:

CGI

Phase I Phase II

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6

Inf.- Mittelwert 0,8 1,1 1,7 1,55 1,4 1,5

Inf. Median 1 1 2 2 1 1

Inf.- Mittelwert 0,8 1,2 1,4 1,4 1,4 1,5

Tab. Median 1 1 1 1 1 1,5

Inf.- Mittelwert 0,7 0,5 1,2 1,1 0,9 1,6

Kaps. Median 1 1 1 1 1 2

3.4. MLS

Es lagen als Ausgangswerte die Ergebnisse von 14 Untertests der Motorischen Leistungsserie vor. Diese wiederum waren zu 14 Zeitpunkten bestimmt worden (s. Tab. 1). Desweiteren erfolgte eine Unterteilung in die drei Medikationsgruppen sowie in Links- und Rechtshändigkeit. Ausgehend von Tag 0 des Versuchs, konnte die MLS mit ihren sechs Untertests an homogenen Patientengruppen durchgeführt werden (s. Patienten und Methoden). Für alle Ergebnisse, die eine Signifikanz vermuten ließen, wurde der Wilcoxon-Test

für Paardifferenzen durchgeführt.

Die untenstehenden Tabellen zeigen die sich ergebenden Signifikanzen bezüglich

der MLS innerhalb der einzelnen Medikamentengruppen im Verlauf der Studie.

Hierbei wurden folgende Untersuchungszeitpunkte in Beziehung gesetzt:

Seite 33

3.4.1 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation (Tab. 7 -

12 )

3.4.2 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation (Tab. 13

- 18 )

3.4.3 Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation (Tab. 19

- 24 )

Die Tabellen 25 - 48 sind im Anhang zu finden.

3.4.4 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach Medikation (Tab. 25 -

30 im Anhang)

3.4.5 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach Medikation (Tab. 31 -

36 im Anhang)

3.4.6 Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation (Tab. 37 -

42 im Anhang)


43 - 48 im Anhang)

Seite 34

3.4.1 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation (Tab.

7-12 )

Tab. 7:

Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252

Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .

Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor

Medikation.

MLS

I.-I. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median;Range

(Tag 4, -0,5h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 21 ; 0-45 19 ; 0-41 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 16 ; 1-84 24 ; 1-63 ns

Gesamtdauer (0,1 sec) 133 ; 75-310 100 ; 50-177 ns

Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 19 ; 9-46 26 ; 4-103 ns


Aiming



Trefferanzahl 20 ; 13-21 20 ; 13-24 ns


Tapping

Treffer 1. Intervall 86 ; 67-118 82 ; 68-119 ns


Umstecken von langen Stiften

Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 552.;439-1007 <0,01

Seite 35

Tab. 8:


Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.


Medikation.

MLS

I.-I. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median;Range

(Tag 4, -0,5h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen



Gesamtdauer (0,1 sec) 177 ; 73-298 103 ; 50-180 <0,02

Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming




Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 99 ; 82-238 <0,02

Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 586 ; 444-1209 542; 419-1025 <0,01

Seite 36

Tab. 9:


Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.


Medikation.

MLS

I.-T. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median;Range

(Tag 4, -0,5h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 28,5 ;15-95 16 ; 6-36 <0,01

Fehlerdauer (0,1 sec) 46 ; 22-111 17 ; 3-71 <0,01

Gesamtdauer (0,1 sec) 159 ; 94-315 135,5 ; 76-176 ns

Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 5 ; 0-113 5,5 ; 0-101 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 39,5 ; 0-239 6,5 ; 0-127 ns

Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 17,5 ; 0-91 18,5 ; 3-106 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 145.; 0-319 54,5 ; 2-300 ns

Aiming

Fehleranzahl 2,5 ; 0-10 2 ; 0-6 ns



Gesamtdauer (0,1 sec) 146,5 ; 84-182 112,5 ; 78-140 <0,05

Tapping


Treffer 2. Intervall 79,5 ; 29-92 80,5 ; 55-100 ns


Gesamtdauer (0,1 sec) 691,5 ; 487-1690 622 ; 416-1137 ns

Seite 37

Tab. 10:


Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.


Medikation.

MLS

I.-T. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median;Range

(Tag 4, -0,5h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 30 ; 9-52 22,5 ; 0-34 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 53 ; 8-95 35,5 ; 0-58 <0,05


Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 12,5 ; 0-62 7 ; 0-64 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-267 11,5 ; 0-286 ns

Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 42 ; 2-116 49,5 ; 1-110 ns


Aiming



Trefferanzahl 20 ; 17-22 20,5 ; 18-23 ns


Tapping

Treffer 1. Intervall 72,5 ; 22-95 82 ; 69-98 ns



Gesamtdauer (0,1 sec) 824; 443-1606 768; 414-963 ns

Seite 38

Tab. 11:


Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand .


Medikation.

MLS

I.-K. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median;Range

(Tag 4, -0,5h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 24 ; 6-51 18 ; 5-38 <0,02


Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 150 ; 73-241 <0,01

Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 16 ; 0-154 1 ; 0-114 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 32 ; 7-108 38 ; 2 66 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 115 ; 5 284 51 ; 0-244 ns

Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 770 ; 688-1023 733 ; 503-995 <0,05

Seite 39

Tab. 12:


Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .


Medikation.

MLS

I.-K. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 4, -0,5h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 33 ; 3-65 24 ; 11-72 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 4-122 33 ; 9-115 <0,01


Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 44 ; 0-88 41 ; 1-112 ns


Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 894 ; 808-1292 854 ; 536-1078 <0,05

Seite 40


13-18 )

Tab. 13:



Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach

Medikation.

MLS

I.-I. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median;Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 21 ; 0-45 20 ; 15-58 ns


Gesamtdauer (0,1 sec) 133 ; 75-310 82 ; 48-172 <0,01

Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 19 ; 9-46 31 ; 13-57 ns


Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 630 ; 413-854 <0,05

Seite 41

Tab. 14:




Medikation.

MLS

I.-I. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 23 ; 1-77 22 ; 14-43 ns


Gesamtdauer (0,1 sec) 177 ; 73-298 115 ; 52-165 <0,01

Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping





Seite 42

Tab. 15:


Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand .


Medikation.

MLS

I.-T. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 28,5 ;15-95 18 ; 3-37 <0,01

Fehlerdauer (0,1 sec) 46 ; 22-111 24 ; 4-62 <0,01


Steadiness 8,5 mm


Fehlerdauer (0,1 sec) 39,5 ; 0-239 22 ; 0-203 ns

Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 17,5 ; 0-91 48 ; 0-100 ns

Fehlerdauer (0,1 sec) 145.; 0-319 173 ; 0-293 ns

Aiming

Fehleranzahl 2,5 ; 0-10 1,5 ; 0-6 ns



Gesamtdauer (0,1 sec) 146,5 ; 84-182 113 ; 73-159 <0,05

Tapping

Treffer 1. Intervall 78 ; 51-98 87,5 ; 65-107 ns




Seite 43

Tab. 16:


Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand .


Medikation.

MLS

I.-T. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 30 ; 9-52 25 ; 13-40 <0,05



Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 12,5 ; 0-62 12 ; 0-127 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 42 ; 2-116 39 ; 2-97 ns


Aiming





Tapping

Treffer 1. Intervall 72,5 ; 22-95 78 ; 71-107



Gesamtdauer (0,1 sec) 824; 443-1606 668 ; 426-940 <0,01

Seite 44

Tab. 17:


Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand.


Medikation.

MLS

I.-K. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 24 ; 6-51 14 ; 0-36 <0,05


Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 138 ; 49-213 <0,01

Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 16 ; 0-154 13 ; 0-150 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 32 ; 7-108 27 ; 0-105 ns


Aiming




Gesamtdauer (0,1 sec) 127 ; 102-171 96 ; 76-141 <0,01

Tapping





Seite 45

Tab. 18:




Medikation.

MLS

I.-K. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 44 ; 0-88 38 ; 0-100 ns


Aiming





Tapping





Seite 46


19-24 )

Tab. 19:


Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand.


Medikation.

MLS

I.-I. re

Median; Range

(Tag 4, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 19 ; 0-41 20 ; 15-58 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 26 ; 4-103 31 ; 13-57


Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 552.;439-1007 630 ; 413-854 ns

Seite 47

Tab. 20:


Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand .


Medikation.

MLS

I.-I. li

Median; Range

(Tag 4, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 23 ; 9-49 22 ; 14-43 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 542; 419-1025 561 ; 394-913 ns

Seite 48

Tab. 21:




Medikation.

MLS

I.-T. re

Median; Range

(Tag 4, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 5,5 ; 0-101 14 ; 0-85 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 18,5 ; 3-106 48 ; 0-100 ns


Aiming

Fehleranzahl 2 ; 0-6 1,5 ; 0-6 ns




Tapping

Treffer 1. Intervall 83 ; 49-102 87,5 ; 65-107 ns




Seite 49

Tab. 22:




Medikation.

MLS

I.-T. li

Median; Range

(Tag 4, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 22,5 ; 0-34 25 ; 13-40 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 49,5 ; 1-110 39 ; 2-97 ns


Aiming



Trefferanzahl 20,5 ; 18-23 19 ; 12-42 ns


Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 768; 414-963 668 ; 426-940 ns

Seite 50

Tab. 23:


Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand.


Medikation.

MLS

I.-K. re

Median; Range

(Tag 4, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 1 ; 0-114 13 ; 0-150 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 38 ; 2 66 27 ; 0-105 ns


Aiming





Tapping





Seite 51

Tab. 24:


Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand.


Medikation.

MLS

I.-K. li

Median; Range

(Tag 4, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 24 ; 11-72 33 ; 0-67 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 41 ; 1-112 38 ; 0-100 ns


Aiming





Tapping





Seite 52


25-30 im Anhang)

Beim Vergleich dieser Meßzeitpunkte wurden nur drei Mal signifikante Besserungen

gefunden, u.z. für die Fehleranzahl und Fehlerdauer im Linienziehen und für die

Gesamtdauer im Untertest Aiming.


31 - 36 im Anhang)

Übereinstimmend mit den Tabellen 7 - 12 kam es bei Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation

zu Tag 3, 3 Std. nach Medikation zu ähnlich deutlichen Signifikanzen beim

Linienziehen, Aiming und dem Umstecken von langen Stiften.


37- 42 im Anhang)

Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation zeigte keine

signifikanten Besserungen, zu vergleichen mit den Tabellen 13-18, in denen die

Ergebnisse der Phase 2 betrachtet werden.

3.4.7 Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach Medikation

(Tab. 43- 48 im Anhang)

Hier zeigen sich keine Signifikanzen, betrachtet man den Verlauf in untenstehenden

Tabellen, so ist dies auch nicht zu erwarten.

Seite 53

Die folgenden Tabellen (Tab. 49-51) zeigen eine Zusammenfassung der klinisch

relevanten Untersuchungszeitpunkte der MLS und deren signifikante Unterschiede.

Tabelle 49:

MLS der Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A)

MLS I. - I. (Gruppe A)

Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 4, 0,5 Std. vor Med.

Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.


links R – Wert p R - Wert p R – Wert p Linienziehen Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

-3,5 <0,02 -1,0 <0,01 ns ns

Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

-3,0 <0,02 ns ns ns ns

Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)

-2,0 <0,01 ns ns ns ns

rechts Linienziehen Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

ns ns -1,0 <0,01 ns ns


ns ns ns ns ns ns


-2,0 <0,01 -6,0 <0,05 ns ns

Seite 54

Tabelle 50:

MLS der Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B)

MLS I. - T. (Gruppe B)




links R - Wert p R - Wert p R - Wert p Linienziehen Fehleranzahl ns ns -7,0 <0,05 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -7,0 <0,05 ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

ns ns ns ns ns ns


ns ns ns ns ns ns


ns ns -1,0 <0,01 ns ns

rechts Linienziehen Fehleranzahl -4,0 <0,01 -2,0 <0,01 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -1,0 <0,01 -1 <0,01 ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

ns ns ns ns ns ns


-7,0 <0,05 -7,0 <0,05 ns ns


ns ns ns ns ns ns

Seite 55

Tabelle 51:

MLS der Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C)

MLS I. - K. (Gruppe C)




links R - Wert p R - Wert p R - Wert p Linienziehen Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -5,0 <0,01 ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

ns ns ns ns ns ns


ns ns ns ns ns ns


-9,0 <0,05 ns ns ns ns

rechts Linienziehen Fehleranzahl -8,0 <0,02 -9,0 <0,05 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

-1,0 <0,01 -1,0 <0,01 ns ns


ns ns -2,0 <0,01 ns ns


-9,0 <0,05 ns ns ns ns

Seite 56

Die Zusammenfassung aller klinisch relevanten Ergebnisse in den Tabellen 49-51

zeigen deutlich, daß sich nur in der ersten Phase der Studie signifikante

Besserungen für das Linienziehen, das Aiming und das Umstecken der langen Stifte

ergaben, die dann aber auch überwiegend bis zum letzten Untersuchungszeitpunkt

bestehen blieben. Alle Gruppen zeigten in den o.g. Untertests in unterschiedlichem

Maße signifikante Besserungen, die Gruppe Inf.-Inf. in 30%, die Gruppe Inf.-Kaps. in

35% und die Gruppe Inf.-Tab. in 40% der Fälle.

Dagegen kam es in der zweiten Phase ( Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation zu Tag 6, 10

Std. nach Medikation ) zu keinen Verbesserungen, betrachtet man die Einzelwerte

der Patienten, so bleiben sie gleich oder werden schlechter. Insgesamt kam es zu

weniger hochsignifikanten Ergebnissen für die linke Hand.

In einer weiteren Teilauswertung wurden nur die schwerer erkrankten Patienten

zusammengefasst (alle Patienten im Stadium 4 nach Hoehn und Yahr, unabhängig

von den Medikamentengruppen), da während der Durchführung der Studie der

Eindruck entstanden war, das gerade die schwerer erkrankten Patienten von der

Amantadingabe profitiert hatten. Es wurde für diese Untergruppe nur der Vergleich

zwischen Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation und Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation , Tag 4,

0,5 Std. vor Medikation und Tag 6, 10 Std. nach Medikation und zwischen Tag 1, 0,5

Std. vor Medikation und Tag 6, 10 Std. nach Medikation durchgeführt.

Seite 57

Tabelle 52:

MLS, alle Patienten im Stadium 4 nach Hoehn und Yahr MLS alle Pat. im Stadium 4 n. H. u Y.




links R - Wert p R - Wert p R - Wert p Linienziehen Fehleranzahl -5,0 <0,01 ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -1,0 <0,01 ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

-5,0 <0,01 -9,0 <0,02 ns ns


-6,5 <0,01 -6,0 <0,01 ns ns


-10,0 <0,02 -7,0 <0,01 ns ns

rechts Linienziehen Fehleranzahl -4,0 <0,01 -9,0 <0,02 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -5,0 <0,01 -8,0 <0,01 ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)

-1,0 <0,01 -1,0 <0,01 ns ns


-7,0 <0,01 -1,0 <0,01 ns ns


-9,0 <0,02 -7,0 <0,01 ns ns

Seite 58

Tabelle 52 zeigt für alle schwerer erkrankten Patienten durchweg signifikante

Besserungen im Vergleich Tag 1 zu Tag 4 sowie für die rechte Hand auch im

Vergleich Tag 1 und Tag 6 im Linienziehen mit allen Untertests, im Aiming,

Gesamtdauer und im Umstecken von langen Stiften, Gesamtdauer.

Dieser hohe Anteil an Signifikanzen wurde in den einzelnen Medikamentengruppen

(Tab. 49-51), zu denen Patienten im Stadium 3 und 4 nach Hoehn und Yahr

gehörten, nicht erreicht.

3.5 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und MLS

Im folgenden wurde die Korrelation von Plasmaspiegeln und Motorischer

Leistungsserie untersucht. Hierzu wurden die Differenzen des kinetischen

Parameters AUC und die Differenzen der jeweiligen Summen der MLS

(Gesamtkollektiv der Patienten mit 14 Untertests jeweils für die linke und rechte

Hand, sowie nochmals unterteilt in die 3 Medikamentengruppen) zwischen Tag 3 und

Tag 4 (jeweils Wert nach 10 Stunden ) und Tag 3 und Tag 6 verwendet und auf

Korrelation untersucht.

(SAS procedure: Spearman Rank Order Correlations)

In keiner der insgesamt 224 Berechnungen fand sich eine Korrelation zwischen der

AUC und der MLS.

Die folgenden Abbildungen zeigen zwei Beispiele mit einem Untertest der MLS, die

aufgrund der Tabellen 7-24 am ehesten eine Korrelation vermuten ließen.

Seite 59

Korrelation zwischen MLS-Summen des Untertests, Lange Stifte umstecken, linke Hand, Differenzzwischen Tag 4 und Tag 3, und AUC, Tag 4 und Tag 3

-3500

-3000

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

0

500

1000

-400 -350 -300 -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150

Diff. MLS

AUC(ng*h/ml)

Abb. 6: Korrelation zwischen MLS-Summen und AUC, Tag 4 und Tag 3

Aus der obenstehenden Abbildung läßt sich schon vermuten, das keine Korrelation

besteht, dies wird durch den Regressionkoeffizient von R = 0,18 bestätigt.

Korrelation zwischen MLS-Summen des Untertests, Lange Stifte umstecken, linke Hand, Differenzzwischen Tag 6 und Tag 3, und AUC, Tag 6 und Tag 3

-3500

-3000

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

0

500

1000

-300 -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 200

Diff. MLS

AUC(ng*h/ml)

Abb. 7: Korrelation zwischen MLS-Summen und AUC, Tag 6 und Tag 3

Auch hier läßt schon die Abbildung keine Korrelation vermuten, der

Regressionskoeffizient beträgt R = - 0,08.

Seite 60

3.6 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und UPDRS

Im folgenden wurde die Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und UPDRS

untersucht. Hierzu wurden die Differenz des kinetischen Parameters AUC und die

Differenz der UPDRS (jeweils Wert nach 10 Stunden) zwischen Tag 3 und Tag 4

genommen und auf Korrelation untersucht.

Eine Korrelation konnte aber nicht bestätigt werden, wie schon aus untenstehender

Abbildung zu vermuten war. Der Regressionskoeffizient beträgt r = -0,20.

Korrelation zwischen UPDRS-Summen, Differenz zwischen Tag 4 und Tag 3, und AUC,Tag 4 -Tag 3

-3500

-3000

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

0

500

1000

-25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15

Differenz UPDRS

DifferenzAUC(ng*h/ml)

Abb. 8:

Korrelation zwischen UPDRS-Summen und AUC, Tag 4-Tag 3

Es bestand ebenfalls keine Korrelation der Differenzen der AUC mit den Differenzen

der UPDRS-Summen zwischen Tag 6 und Tag 3 sowie zwischen Tag 6 und Tag 4.

Seite 61

4. Diskussion:

Dies ist die erste Studie, in der im größeren Umfang kontinuierliche

Plasmaspiegelkonzentrationen von Amantadin gemessen wurden. Desweiteren

wurden 3 Applikationsformen verglichen, u.z. Infusion vs Tabletten vs Kapseln. Dabei

stellten Kapseln eine Neuentwicklung dar, und deren Plasmakonzentration und ihre

klinische Wirksamkeit sollte mit den übrigen Applikationsformen verglichen werden.

Bei der Applikation des Grippeprophylaktikums Amantadinsulfat an einer an Morbus

Parkinson erkrankten Frau wurde 1968 erstmals die Beobachtung gemacht, daß es

unter Amantadinhydrochlorid zu einer deutlichen Besserung der

Parkinsonsymptomatik kam. Schwab et al begannen daraufhin 1969 mit der

klinischen Untersuchung der Wirksamkeit der Substanz als Parkinsontherapeutikum

(63). 1972 lagen dann die Ergebnisse der Amantadinapplikation bei 430

Parkinsonerkrankten vor (64). Sie beschrieben Amantadinhydrochlorid als eine

Substanz, die einen schnellen therapeutischen Effekt innerhalb von 24 Stunden nach

Applikation zeigte. Des weiteren zeigte sich jedoch auch bei vielen Patienten eine

Abnahme der Wirksamkeit nach 30 bis 60 Tagen. Insgesamt zeigten sich auch bei

langer Applikation von Amantadinhydrochlorid nur sehr wenig ernste

Nebenwirkungen, dies ließ sich auch bis in die heutige Zeit bestätigen und macht die

Substanz zu einem relativ sicheren Therapeutikum. Inzwischen ist die rasche und

sichere Wirksamkeit von Amantadin allgemein anerkannt, so daß die intravenöse

Applikation von Amantadin bei der akinetischen Krise das Mittel der Wahl darstellt

(13,20,21,45,48,60,66).

In der vorliegenden Untersuchung wurde, übereinstimmend mit der Literatur, eine

rasche signifikante Besserung der Parkinsonsymptome unter intravenöser

Amantadinsulfatgabe beobachtet. Die Erfassung des Therapieerfolges erfolgte u.a.

mittels Messung der Motorischen Leistungsserie (MLS), die erstmals in großem

Umfang neben der UPDRS zur Überprüfung des klinischen Zustandes bei

gleichzeitiger Amantadinplasmabestimmung eingesetzt wurde.

Als Nebenvariable wurde von dem betreuenden Prüfarzt täglich der CGI-C (globaler

klinischer Eindruck des Erkrankungszustandes) bestimmt. Auch hier wurde in allen

drei Gruppen eine positive Veränderung des klinischen Zustandes beobachtet.

Seite 62

Die mittels MLS beobachteten signifikanten und hochsignifikanten Besserungen in

der 1. Phase der Studie (von Tag 1 - Tag 3), als noch alle Patienten

Amantadinsulfatinfusionen erhielten, zeigten sich ausschließlich und durchweg in

den Untertests Linienziehen (Fehleranzahl, Fehlerdauer, Gesamtdauer), Aiming

(Gesamtdauer) und Umstecken von langen Stiften (Gesamtdauer).

Alle Gruppen zeigten in den o.g. Untertests in unterschiedlichem Maße signifikante

Besserungen, die Gruppe Inf.-Inf. in 30%, die Gruppe Inf.-Kaps. in 35% und die

Gruppe Inf.-Tab. in 40% der Fälle (s. Tab. 49 - 51).

Dieses Ergebnis veranlasste uns dazu, die Gruppenhomogenität erneut zu

überprüfen, da wir während der Studie den klinischen Eindruck hatten, das sich

gerade bei schwerer erkrankten Patienten eine deutliche Besserung der Ergebnisse

der MLS zeigte. Auch hatte ja die Durchführung des CGI eine deutliche

Verbesserung des klinischen Eindrucks erbracht. Die Betrachtung der Gruppe Inf.-

Inf. zeigte dann auch mehr leicht erkrankte Patienten als schwerer Erkrankte (7

Patienten im Stadium 3 nach Hoehn und Yahr und 2 Patienten im Stadium 4 nach

Hoehn und Yahr), desweiteren ein deutlich geringeres Durchschnittsalter um zehn

Jahre. Die Gruppen Inf.-Kaps. (6 Patienten im Stadium 3 und 5 Patienten im Stadium

4 nach Hoehn und Yahr) und Inf.-Tab. (jeweils 5 Patienten im Stadium 3 und 4 nach

Hoehn und Yahr) dagegen zeigten eine deutlich homogenere Verteilung der

Erkrankungsstadien, und somit auch deutlich mehr schwerer erkrankte Patienten (s.

Tab. 58 im Anhang).

Wir faßten daher alle schwerer erkrankten (Stadium 4 nach Hoehn und Yahr)

Patienten zusammen. Jetzt zeigten sich für die rechte Hand durchweg signifikante

und hochsignifikante Besserungen in den Untertests Linienziehen (Fehleranzahl,

Fehlerdauer, Gesamtdauer), Aiming (Gesamtdauer) und Umstecken von langen

Stiften (Gesamtdauer). Für die linke Hand wurden signifikante und hochsignifikante

Besserungen in den Untertests Linienziehen (Gesamtdauer), Aiming (Gesamtdauer)

und Umstecken von langen Stiften (Gesamtdauer) registriert.

In der Gruppe der schwerer erkrankten Patienten trat in der zweiten Phase der

Studie, als die Aufteilung in Infusions-, Kapseln- und Tablettengabe erfolgt war, keine

weitere klinische Besserung auf, es kam aber auch zu keinem klinischen Verlust des

Effektes. Eine Ausnahme stellt hier das Linienziehen (Fehleranzahl und Fehlerdauer

Seite 63

für die rechte Hand) dar, bei der es in der zweiten Phase zu einem Wirkungsverlust

kam (s. Tab. 52). In den einzelnen Medikamentengruppen (ohne Aufteilung der

Patienten nach der Erkrankungsschwere), kam es dagegen in der zweiten Phase

mehrfach zu einem Verlust der klinischen Besserungen (s. Tab. 49-51).

Pinter et al kamen zu gleichen Gewichtungen der Untertests in der MLS. Bei

anderem Versuchsaufbau kamen sie unter intravenöser Amantadinsulfatgabe

ebenfalls zu signifikanten und hochsignifikanten Besserungen bei den

Durchführungen der Untertests Linienziehen (Fehlerdauer), Aiming (Gesamtdauer)

und Umstecken von langen Stiften (Gesamtdauer). Hier erfolgten die Messungen

allerdings nur zwei Mal, und zwar über einen Zeitraum von vierzehn Tagen (54).

Eine 1992 (53) ebenfalls von Pinter et al vorgelegte Studie kam schon zur gleichen

Gewichtung der Untertests der MLS mit signifikanten und hochsignifikanten

Besserungen bei den Durchführungen der Untertests Linienziehen (Fehleranzahl,

Fehlerdauer), Aiming (Gesamtdauer) und Umstecken von langen Stiften

(Gesamtdauer) unter gleichbleibender Anti-Parkinsonmedikation. In beiden Studien

korrelierten die Besserungen mit der UPDRS, Teil III, Version 3.0.

Konsens besteht darüber, das die MLS die Feinmotorik der oberen Extremitäten

mißt. Nach Schoppe (61) lassen sich sieben Faktoren der Feinmotorik mittels der

MLS erfassen.

I. Arm-Hand-Stetigkeit (Tremor)

II. Handgelenk-Finger-Geschwindigkeit

III. Präzision der Arm-Hand-Bewegungen (Bewegungssteuerung und

Zielgenauigkeit)

IV. Geschwindigkeit präziser Arm-Hand-Bewegungen

V. Handgeschick beim Manipulieren mit größeren Objekten

VI. Fingergeschick beim Manipulieren mit besonders kleinen Objekten

VII. Psychomotorische Koordination bei gleichförmigen Bewegungen (Pursuit

Rotor)

Pinter et al setzten die Fehlerdauer beim Linienziehen dem Faktor III, die

Gesamtdauer beim Umstecken von Stiften den Faktoren V und VI und die

Gesamtdauer beim Linienziehen und beim Aiming dem Faktor IV gleich. Dies mißt

Seite 64

jedoch nur die Ausprägung der Erkrankung im Bereich der oberen Extremitäten, und

gibt keinen Aufschluß über die restlichen motorischen Fähigkeiten und die globale

Erkrankungsschwere der an M. Parkinson Erkrankten.

Auch die international als Goldstandard eingesetzten standardisierten Verfahren zur

Erfassung motorischer Symptome beim M. Parkinson, u.a. die Skala nach Hoehn

und Yahr und die Unified Parkinson’s disease Rating Scale (UPDRS) erscheinen in

der Beurteilung der Krankheitsschwere des M. Parkinson problematisch. Diese

Skalen bestehen aus vielen Items mit unterschiedlicher Anforderung an die

integrative Leistung des Untersuchers. Diese Items geben nur wenige Abstufungen

für die Spanne von gerade klinisch erfassbarer Erkrankung bis hin zur kompletten

Behinderung vor. Desweiteren ergibt sich keine lineare Auflösung der Zahlenwerte,

es besteht v.a. eine verminderte Auflösung bei den Extremen der

Krankheitsausprägung, die dann auch hohe Reliabilitätswerte vortäuschen. Die

Parkinsonsymptomatik setzt sich aus Rigor, Akinese und Tremor zusammen, bei der

Betrachtung der etablierten Skalen fällt jedoch auf, das die Items nicht gleichwertige

Einzelmerkmale der Symptomatik erfassen, sondern gruppenweise die gleichen

Probleme (z.B. Akinese) messen. Die Gewichtung der Items untereinander ist nicht

bekannt, die Zusammenfassung der Ergebnisse zu einem Gesamtscore erscheint

daher ebenfalls problematisch und ist somit formal sicherlich mit einem Verlust an

Validität verbunden.

Bei der von uns eingesetzten apparativen Meßskala, der MLS, erscheint es

sinnvoller, die Gesamtdauer beim Linienziehen und beim Aiming als Parameter der

Akinese zu interpretieren, wie von Pruntek et al (56) vorgeschlagen . Nach dieser

Untersuchung soll der Tremor mit der Fehlerdauer beim Linienziehen, mit den

Fehlern und der Fehlerdauer des Aimings und vor allem mit den Ergebnissen in der

Steadiness korrelieren. Besonders eindrucksvoll war bei dieser Untersuchung, daß

die Unterschiede beim Umstecken von langen Stiften vor allem durch Akinese und

Tremor, aber auch durch Rigor beeinträchtigt werden.

Bei Patienten im Frühstadium des Parkinson-Syndroms korreliert der Subtest

Umstecken von langen Stiften im wesentlichen mit der Akinese und dem Rigor, nicht

jedoch mit dem Tremor. Auch konnte hier gezeigt werden, das sich die Subtests der

MLS insgesamt nur bedingt zur Quantifizierung des Tremors eignen (39).

Seite 65

Anhand von im Beta-CIT-SPECT erhaltenen Ergebnissen, die eine signifikante

Korrelation der rechten und linken Hand im Subtest Umstecken von langen Stiften

mit der jeweils kontralateral im Beta-CIT-SPECT quantifizierten dopaminergen,

nigrostriatalen Degeneration erbrachten, kann vermutet werden, daß dieser Subtest

zum Teil auch den zentralen dopaminergen Abbauprozess in den Basalganglien

widerspiegeln kann (47).

Die Behandlungsgruppe Infusion-Infusion zeigte bei der Durchführung der UPDRS,

wie auch bei der MLS, die schlechtesten Ergebnisse. Es fand zwar eine signifikante

Besserung der klinischen Symptomatik über die gesamten sechs Tage statt,

betrachtet man die beiden Phasen (Tag 1 bis 4 und Tag 4 bis 6) getrennt, so besteht

jedoch keine Signifikanz. Eine Auswertung nach den Schweregraden der Erkrankung

fand hier nicht statt, aber auch hier läßt sich der Einfluß des Alters und der

Erkrankungsschwere auf die Ergebnisse vermuten. Der Unterschied bezüglich der

Erkrankungsschwere zwischen den Behandlungsgruppen A, B und C ist

möglicherweise auf die zufällige, unterschiedliche Verteilung der Patienten auf die

jeweiligen Gruppen bei geringer Gruppengröße zurückzuführen. Dabei fällt auf, daß

die Patienten der Gruppe A im Mittel um fast 10 Jahre jünger waren als die Patienten

der Gruppen B und C. Ein Alterseffekt auf die feinmotorischen Leistungen der

einzelnen Subtests der MLS ist schon im Rahmen einer großen Untersuchung, bei

entsprechender statistischer Berücksichtigung des Behandlungseffektes,

nachgewiesen worden (36,37). Desweiteren befanden sich die Patienten der Gruppe

A auch in einem weniger fortgeschrittenem Erkrankungsstadium. Dies wird bestätigt

durch den UPDRS - und MLS Score, sowie durch die Stadieneinteilung nach Hoehn

und Yahr. Auffällig sind auch die signifikant geringeren durchschnittlichen

Amantadinplasmaspiegel-konzentrationen in der Infusion-Infusion-Gruppe (Gruppe

A), welche eventuell auf das geringere Alter der Patienten zurückzuführen sind.

Parkes et al (50) zeigten auf, daß ihre Patienten um so stärker auf Amantadin

ansprachen, je schwerer ihr anfänglicher Grad der krankheitsbedingten Behinderung

war. Dies würde erklären, warum der Effekt der Amantadininfusionen auf die Gruppe

Infusion-Infusion innerhalb der ersten vier Tage auf die Parkinsonsymptomatik gering

war.

Insgesamt fallen bei Betrachtung der Amantadinplasmaspiegelkonzentrationen

ausgeprägte interindividuelle Unterschiede auf. Dies wurde auch in der Literatur

Seite 66

schon mehrfach beschrieben (5,10,49,51). Die Ursache hierfür vermuteten Aoki et al

(5) vor allem in der renalen Elimination, aber auch in der gastrointestinalen

Absorbtion. Aufgrund von Unterschieden des Verhältnisses von renaler

Amantadinclearance zur Kreatininclearance bei jungen und alten gesunden

Erwachsenen, postulierten Aoki und Sitar (2,3), daß die tubuläre Sekretion von

Amantadin im Alter stärker abnimmt als die glomeruläre Filtration. Möglicherweise

lassen sich hierdurch die von Aoki und Sitar beobachteten Verdopplungen der

Amantadinhalbwertszeiten bei alten Patienten ebenso wie die geringen

Amantadinplasmespiegelkonzentrationen der deutlich jüngeren Patienten in der

Gruppe Infusion-Infusion erklären.

Bislang wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Amantadinsulfat noch nicht ermittelt.

Bei oraler Amantadingabe konnte durch indirekte Messungen im Urin eine

Absorbtion von 55 - 90% bei gesunden jungen und älteren Patienten bestimmt

werden (2,3,9,44). Desweiteren wurden bis jetzt nur indirekte Messungen der

Absorption vorgenommen, der Ort der gastrointestinalen Amantadinaufnahme ist

noch nicht bekannt (5). 1972 wiesen Völler et al (70) nach, daß Amantadinsulfat

schneller resorbiert wird als Amantadinhydrochlorid, bis jetzt wurden jedoch noch

keine Unterschiede in der Absorption von verschiedenen galenischen

Formulierungen (Kapseln, Tabletten und Sirup) festgestellt (5).

Bei der Infusionsgabe in der vorliegenden Studie wurden deutlich geringere

Standardabweichungen als bei der Tabletten- und Kapselgabe gefunden, dies weist

auf eine mögliche Bedeutung der oralen Absorption beim Zustandekommen der

unterschiedlichen Plasmakonzentrationen hin.

In mehreren Studien mit Amantadinhydrochlorid wurde eine umgekehrte

Proportionalität von Amantadindosis und Verteilungsvolumen beobachtet (2,3,5,58),

dies könnte eine weitere Ursache für die großen Unterschiede bei den

Plasmakonzentrationen sein. Diese umgekehrte Proportionalität könnte, zumindest

teilweise, die übermäßig hohen Amantadinplasmakonzentrationen erklären (4). So

könnten auch geringe Dosisunterschiede durch unterschiedliches Körpergewicht,

unterschiedliche Absorptionsraten, unterschiedliche renale Elimination des

Amantadins, zusammen in ihrem Effekt auf die Serumkonzentration verstärkt

werden. Bislang wurde weder eine Korrelation zwischen Plasmakonzentrationen und

klinischer Besserung der Parkinson-Kranken noch eine Korrelation zwischen

Seite 67

Plasmakonzentrationen und Nebenwirkungen des Amantadin festgestellt (5).

Brenner et al (10) konnten zwar Korrelationen zwischen klinischen Scores und

Amantadinplasmakonzentrationen feststellen, fanden aber den statistischen

Zusammenhang zu niedrig (0,35 bzw. 0,34) um einen klinischen Nutzen aus der

Bestimmung der Plasmakonzentrationen zu ziehen. Auch wir fanden keine deutliche,

durchgehende Korrelation zwischen Plasmakonzentration (AUC) und klinischer

Änderung gemessen an der MLS und UPDRS für die Tage 3, 4 und 6. Wir stellten

jedoch gehäuft grenzwertige Korrelationen (R um die 0,4 bis 0,5) in den einzelnen

Untertests der MLS, nicht jedoch bei der UPDRS (s. Abb. 5 - 7), fest.

Bei der von uns durchgeführten Studie ließ sich bei Tablettengabe, im Vergleich zur

intravenösen Amantadingabe, aus den vorliegenden kinetischen Daten eine fast

vollständige Absorption vermuten. Dies gilt nicht für die Kapselgabe, es bestehen

deutliche Unterschiede in den AUC- und Cmax-Werten von Kapseln im Vergleich zu

Infusionen und Tabletten, was für eine geringere Bioverfügbarkeit spricht.

Der Wechsel von der Infusions- zur Tablettengabe führte zu einer vorrübergehenden

Abnahme der maximalen Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, die aber

bis Tag 6 am Ende der Studie wieder fast ausgeglichen war. Diese Reduktion an im

Serum messbarer Amantadinkonzentration (Cmax und AUC) führte nicht zu einer

Verschlechterung der klinischen Wirksamkeit, gemessen mittels MLS, UPDRS und

CGI.

Der Wechsel von der Infusionstherapie zur Behandlung mit der neuen galenischen

Zubereitung in Form von Kapseln führte ebenfalls zu einer Abnahme der maximalen

Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, konnte aber im Gegensatz zur

Tablettengruppe im weiteren Verlauf der Studie nicht ausgeglichen werden.

Man kann daher vermuten, daß die Tablettengabe der neu eingeführten galenischen

Formulierung in Kapselform überlegen ist, obwohl die klinische Wirksamkeit der drei

Darreichungsformen über die sechs Tage der Studie gleich erscheint. Allerdings

kann aus den ermittelten pharmakokinetischen Daten der Studie aufgrund der relativ

kurzen Studiendauer keine abschließende Dosierungsemfehlung gegeben werden.

Ob die von uns morgens verabreichten 200 mg Amantadinsulfat bei einer

langdauernden Therapie zu einem zufriedenstellenden klinischen Response führt,

muß anhand von Langzeitstudien weiter überprüft werden.

Seite 68

5. Zusammenfassung

Die vorliegende Arbeit untersuchte im Rahmen einer klinischen Phase II Studie

Patienten mit Morbus Parkinson unter verschiedenen Darreichungsformen (Infusion,

Tabletten, Kapseln) von Amantadinsulfat. Ziel dieser Untersuchungen war hierbei die

Frage, ob die mittels gaschromatographischer Messung erfassten Amantadin-

Plasmakonzentrationen mit den jeweiligen motorischen Leistungs-fähigkeiten (MLS,

UPDRS, CGI) der Patienten korrelierten und ob sich möglicherweise Unterschiede

zwischen den drei verschiedenen Darreichungsformen des Amantadins

demonstrieren ließen.

In drei verschiedenen Behandlungsgruppen wurden Patienten mit mittlerem bis

schwerem M. Parkinson nach einer initialen Behandlung mit Amantadin-

sulfatinfusionen entweder weiter mit Infusionen (Gruppe A), mit Tabletten (Gruppe B)

oder mit Kapseln (Gruppe C) behandelt.

Bezüglich der Amantadin-Plasmakonzentrationen ließ sich bei der von uns

durchgeführten Studie bei Tablettengabe, im Vergleich zur intravenösen

Amantadingabe, aus den vorliegenden kinetischen Daten eine fast vollständige

Absorption vermuten. Dies galt nicht für die Kapselgabe, es bestanden deutliche

Unterschiede in den AUC- und Cmax-Werten von Kapseln im Vergleich zu

Infusionen und Tabletten, was für eine geringere Bioverfügbarkeit der Kapseln

spricht.

Der Wechsel von der Infusions- zur Tablettengabe führte zu einer vorrübergehenden

Abnahme der maximalen Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, die aber

bis Tag 6 am Ende der Studie wieder fast ausgeglichen war. Diese Reduktion an im

Serum messbarer Amantadinkonzentration (Cmax und AUC) führte nicht zu einer

Verschlechterung der klinischen Wirksamkeit, gemessen mittels MLS, UPDRS und

CGI.

Der Wechsel von der Infusionstherapie zur Behandlung mit der neuen galenischen

Zubereitung in Form von Kapseln führte ebenfalls zu einer Abnahme der maximalen

Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, konnte aber im Gegensatz zur

Tablettengruppe im weiteren Verlauf der Studie nicht ausgeglichen werden.

Seite 69

Man kann daher vermuten, daß die Tablettengabe der neu eingefürten galenischen

Formulierung in Kapselform überlegen ist, obwohl die klinische Wirksamkeit der drei

Darreichungsformen über die sechs Tage der Studie gleich erscheint.

Im Einzelnen fanden sich zwischen Amantadinplasmakonzentrationen und der MLS

keine eindeutigen und durchgehenden Korrelationen, ebensowenig wie zwischen

Amantadinplasmakonzentrationen und UPDRS. Hervorzuheben ist, das es fast

ausschließlich bei bestimmten Untertests der MLS (Linienziehen, Aiming und

Umstecken von langen Stiften) zu signifikanten bzw hochsignifikanten Besserungen

kam, diese entsprachen dem CGI und dem Verlauf der klinischen Besserungen der

UPDRS. Zur Überprüfung von Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenem

Parkinson-Syndrom wäre eine Reduktion auf diese Untertests zu diskutieren, der

große Vorteil bestünde in der guten Interrater-Reliabilität und in der Durchführbarkeit

durch nicht - medizinisches Personal.

Seite 70

6. Literaturverzeichnis

1. Albin R.L., Young A.B., Penney J.B. (1989)

The funktional anatomy of basal ganglia disorders.

Trends Neurosci. 12: 366-375

2. Aoki F.Y., Sitar D. S., Ogilvie R.I. (1979)

Amantadine kinetics in healthy young subjects after long-term dosing.

Clin. Pharm. Ther. 26: 727 - 736

3. Aoki F.Y., Sitar D. S. (1985)

Amantadine kinetics in healthy elderly men:

implications for influenza prevention.

Clin. Pharm. Ther. 37: 137 - 144

4. Aoki F.Y., Sitar D. S. (1987)

Amantadine toxicity during influenza A prophylaxis. Correspondence.

Arch. Int. Med. 147: 1189

5. Aoki F.Y., Sitar D.S. (1988)

Clinical Pharmacokinetics of Amantadin Hydrochloride.

Clin. Pharmacokin. 14: 35 - 51

6. Barolin G.S., Saurugg D., Zechner G. (1978)

Verbesserung der Zoster-Therapie unter Amantadin.

Münch. Med. Wschr. 120: 757-760

7. Beal M.F. (1992)

Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in

neurodegenerative illness?.

Ann. Neurol. 31: 119-130

Seite 71

8. Bergmann H., Wichmann T., DeLong M.R. (1990)

Reversal of experimental parkinsonism by lesions of the subthalamicus nucleus.

Science 249: 1436-1438

9. Bleidner W.E., Harmon J.B., Hewes W.E., Lynes T.E., Hermann E.C. (1965)

Absorbtion, distribution and excretion of amantadine hydrochloride.

J. Pharm. Exp. Ther. 150: 484 - 490

10. Brenner M., Haaß A., Jacobi P., Schimrigk K. (1988)

Intravenöse und orale Behandlung mit Amantadinsulfat bei der Parkinson-Krankheit.

Nervenarzt 59: 180-184

11. Carlsson M., Carlsson A. (1989)

The NMDA antagonist MK-801 causes marked locomotor stimulation in monoamine-

depleted mice.

J. Neural. Transm. 75: 221-226

12. Dallos V., Heathfild K., Stone P., Allen F.A.D. (1970)

Use of amantadine in Parkinson’s disease . Results of a double-blind trial.

Br.Med.J. 4: 24-26

13. Danielczyk E. (1972)

Die Behandlung von akinetischen Krisen.

Med. Welt 24: 1278-1282

14. Danielczyk W. (1978)

Schmerzhafte Zoster-Neuritiden. Beeinflussung der subakuten und chronischen

Verlaufsform.

Ärztl. Praxis 30: 2206-2207

15. Davies W.L., Grunert R.R., Haff R.F., McGahen J.W., Neumayer E.M., Paulshock

M., Watts J.C., Wood T.R., Hermann E.C., Hoffmann C.E. (1964)

Amtiviral activity of 1-adamantanamine (amantadine).

Science 144: 862-863

Seite 72

16. Deuschl G.,(1995). Tremor - Aktueller Stand in Forschung und Klinik. IN

Jahrbuch der Neurologie 1995. Elger CE and Dengler R, eds. (Zülpich: Bierman

Verlag), pp. 49-71

17. Ehringer H., Hornykiewicz O. (1960) Verteilung von Noradrenalin und Dopamin

(3-hydroxytyramin) im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des

extrapyramidalen Systems. Klin. Wschr. 38: 1236-1239

18. Fahn S., Elton R.L. and Members of the UPDRS Development Committee.

Unified Parkinson’s disease rating scale.

In Fahn S., Marsden C.D., Goldstein M., et al. eds. Recent developments in

Parkinson’s disease II. New York: Macmillan 1987; 153-163.

19. Forth W., Henschler D., Rummel W. (1987)

Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.

Wissenschaftsverlag Mannheim/ Wien/ Zürich ,5. Auflage

20. Fünfgeld E.,W. (1972):

Zweijährige Erfahrungen mit der Amantadintherapie bei Parkinsonismus.

Therapiewoche 22: 3282-3299

21. Gehlen W. (1986)

Therapie beim Parkinson-Syndrom.

Dt. Med. Wschr. 111: 1208 - 1210

22. Gehlen W. (1993)

Vigilanzsteigerungen bei hirnorganischem Psychosyndrom.

TW Neurol. Psychiatr. 5: 301-303

23. Hamster W. (1991)

Die motorische Leistungsserie MLS

(Mödling: Dr. G. Schuhfried).

Seite 73

24. Harms V. (1982)

Biomathematik, Statistik und Dokumentation

Harms Verlag, Kiel; 4. Auflage, p.139

25. Hoehn M.M. and Yahr M.D. (1967)

Parkinsonism: Onset, progression and mortality.

Neurology 17, 427-442.

26. Hughes A.J., Lees A.J., Stern G.M. (1991) Challenge tests to predict

dopaminergic responsiveness in parkinsonian syndroms. Lancet 2: 32-34

27. Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., and Lees A.J.(1992). Accuracy of clinical

diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico- pathological study of 100

cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 55, 181-184

28. Hunter K.R., Stern G.M., Laurence D.R., Armitage P. (1970)

Amantadine in Parkinsonism.

Lancet 1: 1127-1129

29. Jellinger K. (1984) Aktuelle Neuromorphologie des Parkinson-Symdroms. In:

Schnaberth, G.,Auff, E. (Hrsg): Das Parkinson-Syndrom, Kinik,

Neuropathophysiologie, Therapie, Editiones Roche: 303-317

30. Karhunen T., Tilgmann C., Ulmanen I. et al.: (1994)

Distribution of catechol-O-methyltransferase enzyme in rat tissues.

J. Histochem. Cytochem. 42: 1079-1090

31. Klockgether T., Turski L. (1989)

Excitatory amino acids and the basal ganglia: implications for the therapy of

Parkinson’s disease.

Trends Neurosci. 12: 285-286

Seite 74

32. Klockgether T., Turski L. (1990)

NMDA antagonists potentiate antiparkinsonian actions of L-dopa in monoamine-

depleted rats.

Ann. Neurol. 28: 539-546

33. Klockgether T., Turski L., Honore T. et al (1991)

The AMPA receptor antagonist NBQX has antiparkinsonain effects in monoamine-

depleted rats and MPTP-treated monkeys.

Ann. Neurol. 30: 717-723

34. Klockgether T., Turski L (1993)

Towards understanding of the role of glutamate in experimental parkinsonism:

agonist sensitive sites in the basal ganglia.

Ann.Neurol.34: 585-593

35. Kornhuber J., Bormann J., Hübers M., Rusche K., Riederer P. (1991)

Effects of the 1-amino-adamantanes at the MK-801-binding site of the NMDA-

receptor-gated ion channel: a human postmortem brain study.

Eur.J.Pharmacol.(Mol. Pharmacol. Sect.) 206: 297-300

36. Kraus P.H., Klotz P., Fischer A. and Przuntek H. (1987)

Assessment of symptoms of Parkinson’s disease by apparative methods.

J. Neural. Transm. Suppl. 25, 89 - 96

37. Kraus P.H., Klotz P., Steinberg R. and Przuntek H. (1990)

Contribution of motor performance tests to the early diagnosis of Parkinson’s

disease. In Early markers in Parkinson’s and Alzheimer’s disease.

Dostert P., Riederer P., Strolin Benedetti M. and Roncucci R., eds. (Wien, New York:

Springer), pp. 41 - 47.

38. Kugler J. (1975)

Die Beeinflussung von Vigilanz und Bewußtsein durch Aminoadamantansulfat.

Akt. Neurol. 2: 43-51

Seite 75

39. Kuhn W. (1989)

Das klinische Frühstadium des Parkinson-Syndroms (Habilitationsschrift)

40. Löschmann P.A., Lange K.W., Kunow M. et al (1991)

Synergism of the AMPA-antagonist NBQX and the NMDA-antagonist CPP with L-

Dopa in models of Parkinson’s disease.

J. Neural. Transm. Park. Dis. Dement. Sect. 3: 203-213

41. Martinez Martin P., Gil Nagel A., Gracia L.M., Gomez J.B., Martinez Sarries J.

and Bermejo F.(1994)

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale characteristics and structure.

The Cooperative Multicentric Group. Mov. Disord. 9, 76-83.

42. Mawdsley C., Williams I.R., Pullar I.A., Davidson L., Kinloch N.E. (1972)

Treatment of parkinsonism by amantadine and levodopa.

Clin.Pharmacol.Ther. 13: 575-583

43. Metzer W.S. (1992) Phenomenological approach to the correct diagnosis of

Parkinson’s disease. J.Ark.Med.Soc.88,607-609

44. Montanari C., Ferrari P., Bavazzano A. (1975)

Urinary Excretion of Amantadine by the Elderly.

Eur. J. Clin. Pharm. 8: 349 - 351

45. Muschard F., Völler G.W. (1973)

Wirksamkeit von Amantadinsulfat als Infusionslösung bei der Behandlung des

Parkinson-Syndroms.

Med. Welt 24: 183 -184

46. Müller H. (1975)

Verbesserte Therapieergebnisse mit Adamantin beim Zoster.

Therapiewoche 30: 3058-3061

Seite 76

47. Müller T. (1996)

Bildgebend-funktionelle und apparative Diagnostik bei „de-novo“ Parkinson-Patienten

(Habilitationsschrift)

48. Oppel F., Klaes H. (1981)

Die Amantadinsulfat-Infusion in der Akutbehandlung des Morbus Parkinson.

Klinikarzt 10: 559 - 565

49. Pacifici G.M., Nardini M., Ferrari P., Latini R., Fieschi C. (1976)

Effects of amantadine on drug-induced Parkinsonism: relationship between plasma

levels and effect.

Br. J. Clin. Pharm. 3: 883 - 889

50. Parkes J.D., Zilha K.J., Marsden P., Baxter R.C.H., Knill-Jones R.P. (1970)

Amantadin dosage in treatment of Parkinson’s disease.

Lancet 1: 1130 -1133

51. Parkes J.D., Baxter R.C.H., Curzon G., Knill-Jones R.P., Knott P.J., Marsden

C.C., Tattersall R., Vollum D. (1971)

Treatment of Parkinson’s disease with Amantadine and Levodopa.

Lancet: 1083-1085

52. Parkinson J., (1817) An Essay on the Shaking Palsy, London: Sherwood Neely

and Jones

53. Pinter M.M., Helscher R.J., Nasel Ch.O.J., Riedl E., Schnaberth G. (1992)

Quantification of motor deficit in Parkinson’s disease with a motor performance test

series.

J Neural Transm (P-D Sect) 4: 131-141

54. Pinter M.M., Birk M., Helscher R.J., Binder H. (1999)

Short -term effect of amantadine sulphate on motor performance and reaction time in

patients with idiopathic Parkinson’s disease.

J Neural Transm 106: 711-724

Seite 77

55. Poewe W., and Oertel W. (1992). Neue Entwicklungen in Diagnostik, Klinik und

Therapie des Parkinson-Syndroms. In Jahrbuch der Neurologie 1992. Elger CE and

Dengler R, eds. (Zülpich:Bierman Verlag), pp. 115-135

56. Przuntek H.and Fischer A. (1986)

Beurteilung der feinmotorischen Fähigkeiten von Parkinson-Patieten mit der MLS

(motorische Leistungsserie).

In: Das Parkinson-Syndrom. Schnaberth G.and Auff E., eds. (Basel: Editiones

Roche), pp.357 - 359

57. Richards M., Marder K., Cote L. and Mayeux R. (1994)

Interrater reliability of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale motor

examination.

Mov. Disord.9, 89-91.

58. Rizzo M., Biandrate P., Tognoni G., Morselli P.L. (1973)

Amantadine in Depressiom: Relationship between Behavioural Effects and Plasma

Levels.

Eur. J. Pharm. 5: 226 - 228

59. Schmidt W.J. (1994) Neurotransmitterinteraktionen in den Basalganglien -

Bedeutung für die Parkinson-Symptomatik. In: Parkinson-Krankheit - Bedeutung

nichtdopaminerger Funktionsstörungen (Hrsg: Fischer P.A.) Editiones Roches: 3-13

60. Schneider E. (1985)

Medikamentöse Therapie des Morbus Parkinson.

Inform.Arzt 4: 33 - 40

61. Schoppe K.J. (1974)

Das MLS-Gerät: Ein neuer Testapparat zur Messung feinmotorischer Leistungen.

Diagnostica 20, 43-46

62. Schuhfried G. (1994)

Motorische Leistungsserie Version 3.00

(Mödling: Dr. G. Schuhfried Ges. m. b. H.).

Seite 78

63. Schwab R.S., England A.C., Poskanzer D.C., Young R.R. (1969)

Amantadine in the treatment of Parkinson’s disease.

J. Am. Med. Ass. 208: 105-110

64. Schwab R.S., Poskanzer D.C., England A.C., Young R.R. (1972)

Amantadine in Parkinson’s disease. Rewiew of more than two years’ experience.

J. Am. Assoc. 222: 792-795

65. Tanner C.M. (1992) Epidemiology of Parkinson’s disease.Neurol. Clin. 10,317-

329

66. Tilles J. G. (1974)

Antiviral agens.

Ann. Rev. Pharm. 14: 469 -489

67. Turski L., Bressler K., Rettig K.-J. et al (1991)

Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate

antagonists.

Nature 349: 414-418

68. van Hilten J.J., van der Zwan A.D., Zwinderman A.H. and Roos R.A. (1994)

Rating impairment and disability in Parkinson’s disease: evaluation of the Unified

Parkinson’s Disease Rating Scale.

Mov. Disord. 9, 84-88.

69. Völler G.W. (1970)

Die Behandlung des Parkinson-Syndroms mit Amantadin.

Dt. Med. Wschr. 95: 934 - 937

70. Völler G.W. (1972)

Zur Therapie des Parkinson-Syndroms mit Amantadin.

Münch. Med. Wschr. 114: 1066-1067

Seite 79

71. Zeldowitz L.R., Hubermann J. (1973)

Long term therapy of Parkinson’s disease with amantadine, alone and combined with

levodopa.

Can. Med. Ass. J.109: 588-593

Seite 80

7. Anhang

Tab. 25:




Medikation.

MLS

I.-I. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 1, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 21 ; 0-45 23 ; 13-36 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 621 ; 464-875 ns

Seite 81

Tab. 26:




Medikation.

MLS

I.-I. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 1, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 23 ; 1-77 24 ; 14 -49 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming




Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 115 ; 85-178 <0,05

Tapping





Seite 82

Tab. 27:




Medikation.

MLS

I.-T. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 1, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 29 ;15-95 25 ; 4-85 <0,02

Fehlerdauer (0,1 sec) 46 ; 22-111 36 ; 2-56 <0,02


Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 18 ; 0-91 32 ; 0-102 ns


Aiming





Tapping





Seite 83

Tab. 28:



Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. vor Medikation.

MLS

I.-T. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 1, 3 h vor

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 42 ; 2-116 44 ; 2-132 ns


Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 824; 443-1606 690.; 462-1453 ns

Seite 84

Tab. 29:




Medikation.

MLS

I.-K. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 1, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 16 ; 0-154 11 ; 0-100 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 32 ; 7-108 31 ; 0-107 ns


Aiming





Tapping





Seite 85

Tab. 30:




Medikation.

MLS

I.-K. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 1, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping





Seite 86

Tab. 31:




Medikation.

MLS

I.-I. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 692 ; 464-869 ns

Seite 87

Tab. 32:




Medikation.

MLS

I.-I. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming




Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 106 ; 84-232 <0,02

Tapping





Seite 88

Tab. 33:




Medikation.

MLS

I.-T. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 28 ;15-95 14 ; 8-32 <0,01

Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 16-111 20 ; 6-35 <0,01

Gesamtdauer (0,1 sec) 142 ; 94-315 118 ; 61-144 <0,05

Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping


Treffer 2. Intervall 79 ; 29-92 74; 57-100 ns



Bei der obenstehenden Tabelle wurden die Meßergebnisse des Patienten Nr. 7 für

beide Tage nicht berücksichtigt, da eine Registrierung an Tag 3, 3 Std. nach

Medikation für die linke und rechte Hand nicht erfolgt war.

Seite 89

Tab. 34:




Medikation.

MLS

I.-T. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 31 ; 9-52 25 ; 4-43 <0,02

Fehlerdauer (0,1 sec) 53 ; 8-95 30 ; 3-57 <0,02

Gesamtdauer (0,1 sec) 163 ; 98-249 126 ; 74-197 <0,05

Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 46 ; 2-116 34 ; 4-81 ns


Aiming





Tapping








Seite 90

Tab. 35:




Medikation.

MLS

I.-K. re

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen



Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 170 ; 41-252 <0,01

Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 16 ; 0-154 11 ; 0-157 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 32 ; 7-108 49 ; 4-104 ns


Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 770 ; 688-1023 696 ; 497-1049 <0,01

Seite 91

Tab. 36:




Medikation.

MLS

I.-K. li

Median; Range

(Tag 1, -0.5 h vor

Med.)

Median; Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 33 ; 3-65 20 ; 1-61 <0,01



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm


Fehlerdauer (0,1 sec) 137 ; 0-309 139; 0-307 ns

Aiming





Tapping




Gesamtdauer (0,1 sec) 894 ; 808-1292 799 ; 582-1122 <0,02

Seite 92

Tab. 37:



Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach

Medikation.

MLS

I.-I. re

Median;Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

Median; Range

(Tag 6, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping





Seite 93

Tab. 38:




Medikation.

MLS

I.-I. li

Median;Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 6, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 18 ; 0-45 26 ; 12-52 ns



Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping





Seite 94

Tab. 39:




Medikation.

MLS

I.-T. re

Median;Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 6, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 36 ; 1-91 33 ; 0-103 ns


Aiming





Tapping

Treffer 1. Intervall 78 ; 54-101 82 ; 63-108 <0,05

Treffer 2. Intervall 74; 57-100 80 ; 51-104 ns






Seite 95

Tab. 40:




Medikation.

MLS

I.-T. li

Median;Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 6, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping








Seite 96

Tab. 41:




Medikation.

MLS

I.-K. re

Median;Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 6, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 11 ; 0-157 28 ; 0-140 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 49 ; 4-104 48 ; 0-97 ns


Aiming





Tapping





Seite 97

Tab. 42:




Medikation.

MLS

I.-K. li

Median;Range

(Tag 3, 3 h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 6, 3 h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm


Fehlerdauer (0,1 sec) 139; 0-307 185 ; 0-318 ns

Aiming





Tapping





Seite 98

Tab. 43:




Medikation.

MLS

I.-I. re

Median;Range

(Tag 3, 10h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 4, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping





Seite 99

Tab. 44:




Medikation.

MLS

I.-I. li

Median;Range

(Tag 3, 10h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 4, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 28 ; 0-104 16 ; 0-72 ns


Aiming





Tapping





Seite 100

Tab. 45:




Medikation.

MLS

I.-T. re

Median;Range

(Tag 3, 10h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 4, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 35 ; 10-90 21 ; 0-86 ns


Aiming





Tapping





Seite 101

Tab. 46:




Medikation.

MLS

I.-T. li

Median;Range

(Tag 3, 10h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 4, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm



Steadiness 4,8 mm



Aiming





Tapping





Seite 102

Tab. 47:




Medikation.

MLS

I.-K. re

Median;Range

(Tag 3, 10h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 4, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen




Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 12 ; 0-77 23 ; 0-138 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 39 ; 7-149 17 ; 2-87 ns


Aiming





Tapping





Seite 103

Tab. 48:




Medikation.

MLS

I.-K. li

Median;Range

(Tag 3, 10h nach

Med.)

Median;Range

(Tag 4, 10h nach

Med.)

p Wert

Linienziehen

Fehleranzahl 23 ;13-64 33 ; 4-60 ns



Steadiness 8,5 mm

Fehleranzahl 16 ; 0-106 23 ; 0-138 ns


Steadiness 4,8 mm

Fehleranzahl 49 ; 0-107 17 ; 2-87 ns


Aiming





Tapping





Seite 104

Tab. 53:

CGI-S. Erkrankungsschwere bei Beginn der Studie, bestimmt mittels CGI-S (Clinical

Global Impression of Severity)

Erkrankungsschwere

mäßige

Erkrankung

deutliche

Erkrankung

schwere

Erkrankung

total

n n n n

Medikation

Inf.-Kaps. 4 7 11

Inf.-Tab. 4 4 2 10

Inf.-Inf. 3 5 2 10

Seite 105

Tab. 54:

CGI-C. Klinische Zustandsänderung, bestimmt mittels „Clinical impression of

Change“ von Tag 1 bis 8

klinischer Eindruck der Zustandsänderung

deutliche geringe keine geringe deutliche sehr starke

Besserung Besserung Änderung Verschlecht

erung

Verschlecht

erung

Verschlecht

erung

total

n n n n n n n

Medikation Tag

Inf.-Kaps. 1 1 7 3 11

2 2 8 1 11

3 8 3 11

4 6 5 11

5 4 7 11

6 5 6 11

7 4 7 11

8 4 7 11

Inf.-Tab. 1 2 4 4 10

2 3 6 1 10

3 4 6 10

4 4 6 10

5 4 6 10

6 5 5 10

7 5 5 10

8 5 5 10

Inf.-Inf. 1 1 6 2 1 10

2 1 6 1 1 1 10

3 3 6 1 10

4 3 6 1 10

5 3 6 1 10

6 5 4 9

7 6 3 9

8 5 4 9

Seite 106

Tab. 55 :

Häufigkeit von Alter und Geschlecht

Alter (Jahr)

Geschlecht

männl. weibl.

Medikation

Inf.-Kaps. n 5 6

Mittelw. 65,80 65,00

SD 5,22 8,17

Min 58 51

Max 71 71

Inf.-Tab. n 6 4

Mittelw. 64,17 64,00

SD 8,28 7,79

Min 50 53

Max 72 70

Inf.-Inf. n 7 3

Mittelw. 56,00 65,33

SD 9,15 6,43

Min 46 58

Max 73 70

total n 18 13

Mittelw. 61,44 64,77

SD 8,75 7,08

Min 46 51

Max 73 71

Seite 107

Tab. 56:

Verteilung von Körpergewicht, Größe, systolischem und diastolischem Blutdruck und

Puls in den Behandlungsgruppen zu Beginn der Studie

Körper- Größe Blutdruck Puls

gewicht systolisch diastolisch

(kg) (cm) (mmHg) (mmHg) (1/min)

Medikation

Inf.-Kaps. n 11 11 11 11 11

Mittelw. 71,21 171,45 118,18 77,73 63,91

SD 15,52 6,88 15,37 8,17 1,92

Min 48 162 100 60 62

Max 99 181 150 90 68

Inf.-Tab. n 10 10 10 10 10

Mittelw. 66,78 168,30 125,00 78,00 63,40

SD 8,84 6,63 10,80 6,32 2,63

Min 50 159 110 70 60

Max 80 180 150 90 66

Inf.-Inf. n 10 10 10 10 10

Mittelw. 71,74 169,00 120,00 78,50 64,10

SD 10,67 10,20 14,91 9,73 5,32

Min 60 159 100 65 56

Max 93 187 140 95 72

total n 31 31 31 31 31

Mittelw. 69,95 169,65 120,97 78,06 63,81

SD 11,95 7,89 13,75 7,92 3,45

Min 48 159 100 60 56

Max 99 187 150 95 72

Seite 108

Tab. 57:

Verteilung von Körpergewicht, Größe, systolischen und diastolischen Blutdruck und

Puls in den Behandlungsgruppen am Ende der Studie

Körper- Blutdruck Puls

gewicht systolisch diastolisch

(kg) (mmHg) (mmHg) (1/min)

Medikation

Inf.-Kaps. n 10 10 10 10

Mittelw. 69,14 116,50 76,00 63,70

SD 13,89 12,03 11,01 2,06

Min 48 100 60 61

Max 100 140 100 66

Inf.-Tab. n 10 10 10 10

Mittelw. 67,85 122,00 78,00 63,33

SD 8,57 11,35 4,22 2,18

Min 53 100 70 60

Max 81 140 80 66

Inf.-Inf. n 10 10 10 10

Mittelw. 72,06 120,50 80,00 63,20

SD 11,48 11,65 9,43 3,39

Min 61 90 60 58

Max 94 130 90 70

total n 30 30 30 30

Mittelw. 69,68 119,67 78,00 63,41

SD 11,26 11,52 8,57 2,54

Min 48 90 60 58

Max 100 140 100 70

Bei Pat. Nr.21 Abschlußuntersuchung nicht mehr zumutbar

Bei Pat. Nr.10 fehlt die Pulsmessung

Gruppengröße nicht 10/10/10 sondern 10/9/11

Seite 109

Tab. 58:

Häufigkeit der Hoehn- und Yahr- Klassifikation

Hoehn- und Yahr-

Klassifikation

Stadium 3 Stadium 4

Medikation n

Inf.-Kaps. (C) n 6 5

Inf.-Tab. (B) n 5 5

Inf.-Inf.(A) n 7 2

total n 18 12

Stadium 3: leichte bis mäßige bilaterale Erkrankung, leichte

Haltungsinstabilität, der Patient ist physisch unabhängig

Stadium 4: schwere Beeinträchtigung, der Patient kann noch

ohne Hilfe laufen oder stehen

Ohne Patient Nr. 27, mit Pat. Nr. 31

Seite 110

Tab.59:

Daten der UPDRS

Tag 0 1 2 3 4 5 6 Zeit Zeit Zeit Zeit Zeit Zeit Zeit Ausgangs-

wert 0,5 Std. vor Medikation

10 Std. nach Medikation

0,5 Std. vor Medikation


10 h nach Medikation






Medikation Inf.-Inf. n 10 10 10 10 10 10 10 10 8 10 9 (Grp. A) Mittelw 37,90 37,50 34,70 36,30 30,90 30,70 28,40 29,00 24,75 25,10 22,22 Median 32,00 35,00 36,50 37,50 30,50 32,00 28,00 28,50 25,50 25,50 26,00 Max 64 59 50 52 55 49 57 62 41 35 34 Min 19 15 12 19 9 10 8 8 14 14 5 SD 16,16 16,04 14,54 11,76 14,30 11,67 13,83 16,51 8,80 8,17 10,94 Inf.-Tab. n 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 (Grp. B) Mittelw 45,90 43,90 37,00 31,70 32,60 28,90 29,20 29,30 29,70 29,40 27,30 Median 38,00 37,00 31,00 27,00 29,00 28,50 27,00 23,00 24,50 22,00 20,50 Max 84 75 76 60 59 60 54 59 59 62 56 Min 10 14 14 13 15 10 12 12 10 9 10 SD 25,36 22,50 21,12 16,66 15,56 15,68 14,02 16,02 16,04 18,53 16,92 Inf.-Kaps. n 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 (Grp. C) Mittelw 43,64 45,09 37,09 36,27 33,73 32,91 31,82 31,73 31,36 32,09 30,45 Median 42,00 45,00 37,00 37,00 34,00 33,00 34,00 30,00 31,00 33,00 33,00 Max 66 62 54 49 57 45 39 44 45 48 38 Min 28 30 24 21 16 20 20 18 20 20 22 SD 11,98 8,95 9,29 8,43 11,29 8,46 6,55 8,46 8,79 7,85 5,96

Seite 111

Tab. 60:


Infusion-Infusion (Gruppe A)

C (ng/ml) Zeit Subjekt (h) 1 6 8 12 14 18 20 21 28 30 Max Median Min n Mittelwert SD 0,50 137,00 113,00 205,00 162,00 153,00 210,00 102,00 176,00 222,00 180,00 222,00 169,00 102,00 10 166,00 40,60 1,00 218,00 151,00 274,00 302,00 207,00 301,00 199,00 195,00 370,00 311,00 370,00 246,00 151,00 10 253,00 68,50 1,50 - 228,00 305,00 354,00 316,00 363,00 247,00 268,00 448,00 379,00 448,00 316,00 228,00 9 323,00 70,30 2,00 336,00 357,00 311,00 445,00 399,00 449,00 325,00 306,00 487,00 499,00 499,00 378,00 306,00 10 391,00 74,10 2,50 431,00 460,00 428,00 550,00 455,00 576,00 387,00 345,00 603,00 591,00 603,00 458,00 345,00 10 483,00 91,00 3,00 - 443,00 552,00 535,00 473,00 595,00 464,00 405,00 584,00 657,00 657,00 535,00 405,00 9 523,00 82,30 5,00 244,00 401,00 478,00 487,00 412,00 542,00 330,00 361,00 482,00 556,00 556,00 445,00 244,00 10 429,00 98,40 8,00 165,00 353,00 427,00 452,00 331,00 448,00 277,00 320,00 558,00 475,00 558,00 390,00 165,00 10 381,00 114,00 10,00 138,00 308,00 359,00 411,00 266,00 388,00 233,00 302,00 321,00 419,00 419,00 315,00 138,00 10 315,00 86,90 48,00 86,00 248,00 235,00 366,00 n.d. 110,00 141,00 237,00 192,00 292,00 366,00 n.d. n.d. 10 195,00 100,00 49,00 271,00 403,00 516,00 580,00 377,00 297,00 349,00 504,00 531,00 585,00 585,00 454,00 271,00 10 441,00 116,00 50,00 457,00 550,00 634,00 767,00 486,00 549,00 506,00 631,00 780,00 772,00 780,00 591,00 457,00 10 613,00 124,00 51,00 395,00 655,00 753,00 815,00 518,00 744,00 559,00 681,00 748,00 901,00 901,00 713,00 395,00 10 677,00 150,00 53,00 323,00 616,00 675,00 868,00 412,00 632,00 498,00 571,00 605,00 720,00 868,00 611,00 323,00 10 592,00 155,00 58,00 235,00 479,00 502,00 675,00 294,00 477,00 279,00 461,00 416,00 565,00 675,00 469,00 235,00 10 438,00 137,00 72,00 109,00 272,00 187,00 343,00 93,00 169,00 120,00 334,00 187,00 273,00 343,00 230,00 93,00 10 219,00 94,40 72,50 244,00 408,00 443,00 471,00 234,00 297,00 253,00 403,00 459,00 443,00 471,00 406,00 234,00 10 366,00 96,90 73,00 316,00 519,00 486,00 583,00 254,00 387,00 343,00 485,00 569,00 547,00 583,00 486,00 254,00 10 449,00 116,00 73,50 394,00 605,00 586,00 661,00 369,00 498,00 372,00 578,00 684,00 666,00 684,00 582,00 369,00 10 541,00 125,00 74,00 461,00 640,00 675,00 779,00 429,00 551,00 389,00 694,00 761,00 729,00 779,00 658,00 389,00 10 611,00 143,00 74,50 392,00 698,00 751,00 854,00 527,00 622,00 499,00 735,00 754,00 846,00 854,00 717,00 392,00 10 668,00 154,00 75,00 435,00 790,00 808,00 928,00 577,00 707,00 534,00 773,00 783,00 862,00 928,00 778,00 435,00 10 720,00 156,00 77,00 404,00 665,00 722,00 788,00 425,00 643,00 456,00 713,00 605,00 761,00 788,00 654,00 404,00 10 618,00 142,00 80,00 319,00 559,00 610,00 693,00 360,00 464,00 353,00 679,00 520,00 664,00 693,00 540,00 319,00 10 522,00 142,00 82,00 299,00 496,00 572,00 637,00 284,00 448,00 300,00 612,00 429,00 606,00 637,00 472,00 284,00 10 468,00 138,00 120,00 126,00 256,00 220,00 295,00 n.d. 3180,00 90,00 - 235,00 357,00 3180,00 n.d. n.d. 9 534,00 999,00 121,00 288,00 599,00 442,00 562,00 258,00 416,00 312,00 - 603,00 639,00 639,00 442,00 258,00 9 458,00 149,00 122,00 387,00 681,00 571,00 796,00 536,00 561,00 436,00 - 805,00 839,00 839,00 571,00 387,00 9 624,00 165,00 123,00 476,00 693,00 756,00 785,00 545,00 782,00 506,00 - 795,00 905,00 905,00 756,00 476,00 9 694,00 150,00 125,00 395,00 623,00 675,00 771,00 441,00 614,00 410,00 - 680,00 801,00 801,00 623,00 395,00 9 601,00 152,00 130,00 293,00 472,00 472,00 627,00 280,00 431,00 297,00 - 481,00 626,00 627,00 472,00 280,00 9 442,00 133,00

Seite 112

Tab. 61:


Infusion-Tabletten (Gruppe B)

C (ng/ml) Zeit Subjekt (h) 3 4 7 10 15 17 22 23 25 29 Max Median Min Mittelwert SD

0,50 249,00 164,00 135,00 209,00 449,00 196,00 221,00 162,00 240,00 252,00 449,00 215,00 135,00 10 228,00 87,30 1,00 408,00 242,00 251,00 325,00 287,00 392,00 251,00 273,00 329,00 334,00 408,00 306,00 242,00 10 309,00 58,70 1,50 471,00 334,00 355,00 383,00 305,00 408,00 314,00 359,00 428,00 425,00 471,00 371,00 305,00 10 378,00 54,30 2,00 532,00 430,00 461,00 432,00 364,00 600,00 334,00 416,00 471,00 469,00 600,00 447,00 334,00 10 451,00 76,60 2,50 567,00 501,00 500,00 523,00 500,00 769,00 436,00 488,00 565,00 580,00 769,00 512,00 436,00 10 543,00 90,60 3,00 502,00 593,00 896,00 541,00 594,00 923,00 422,00 566,00 251,00 495,00 923,00 554,00 422,00 10 605,00 168,00 5,00 514,00 448,00 626,00 431,00 583,00 569,00 363,00 339,00 410,00 510,00 626,00 479,00 339,00 10 479,00 96,50 8,00 471,00 415,00 506,00 359,00 493,00 525,00 294,00 252,00 348,00 476,00 525,00 443,00 252,00 10 414,00 95,50 10,00 429,00 375,00 464,00 309,00 415,00 477,00 275,00 229,00 276,00 371,00 477,00 373,00 229,00 10 362,00 86,00 48,00 263,00 442,00 439,00 617,00 289,00 493,00 239,00 92,00 124,00 359,00 617,00 324,00 92,00 10 336,00 166,00 49,00 471,00 624,00 628,00 519,00 969,00 750,00 384,00 372,00 379,00 600,00 969,00 560,00 372,00 10 570,00 189,00 50,00 646,00 728,00 991,00 515,00 755,00 1190,00 549,00 551,00 848,00 777,00 1190,00 742,00 515,00 10 755,00 212,00 51,00 762,00 936,00 1000,00 866,00 838,00 1110,00 698,00 553,00 729,00 921,00 1110,00 852,00 553,00 10 842,00 163,00 53,00 640,00 876,00 922,00 651,00 758,00 1030,00 594,00 420,00 534,00 821,00 1030,00 705,00 420,00 10 724,00 189,00 58,00 472,00 754,00 737,00 505,00 554,00 827,00 457,00 251,00 354,00 752,00 827,00 530,00 251,00 10 566,00 193,00 72,00 227,00 498,00 460,00 237,00 275,00 509,00 295,00 119,00 131,00 453,00 509,00 285,00 119,00 10 320,00 149,00 72,50 222,00 569,00 479,00 235,00 289,00 510,00 298,00 138,00 146,00 429,00 569,00 294,00 138,00 10 332,00 155,00 73,00 289,00 656,00 548,00 283,00 315,00 526,00 434,00 169,00 189,00 464,00 656,00 375,00 169,00 10 387,00 163,00 73,50 455,00 663,00 629,00 292,00 325,00 600,00 708,00 232,00 216,00 483,00 708,00 469,00 216,00 10 460,00 185,00 74,00 684,00 762,00 659,00 347,00 353,00 619,00 528,00 285,00 224,00 491,00 762,00 510,00 224,00 10 495,00 186,00 74,50 691,00 794,00 736,00 370,00 391,00 607,00 499,00 322,00 278,00 564,00 794,00 532,00 278,00 10 525,00 182,00 75,00 695,00 851,00 805,00 450,00 428,00 617,00 571,00 306,00 372,00 540,00 851,00 556,00 306,00 10 559,00 187,00 77,00 675,00 860,00 877,00 584,00 - 979,00 543,00 320,00 411,00 725,00 979,00 675,00 320,00 9 664,00 221,00 80,00 590,00 828,00 843,00 558,00 - 1020,00 503,00 283,00 465,00 785,00 1020,00 590,00 283,00 9 653,00 231,00 82,00 517,00 779,00 775,00 487,00 - 909,00 439,00 255,00 400,00 778,00 909,00 517,00 255,00 9 593,00 222,00 120,00 376,00 824,00 476,00 236,00 356,00 606,00 225,00 154,00 190,00 455,00 824,00 366,00 154,00 10 390,00 209,00 121,00 483,00 1000,00 564,00 230,00 342,00 664,00 292,00 166,00 260,00 452,00 1000,00 397,00 166,00 10 445,00 251,00 122,00 590,00 947,00 751,00 227,00 531,00 748,00 356,00 308,00 290,00 552,00 947,00 542,00 227,00 10 530,00 236,00 123,00 821,00 1050,00 785,00 378,00 585,00 683,00 385,00 390,00 514,00 446,00 1050,00 550,00 378,00 10 604,00 227,00 125,00 928,00 1160,00 888,00 660,00 639,00 1140,00 424,00 595,00 511,00 850,00 1160,00 755,00 424,00 10 779,00 254,00 130,00 782,00 990,00 720,00 493,00 566,00 864,00 340,00 426,00 419,00 756,00 990,00 643,00 340,00 10 636,00 217,00

Seite 113

Tab. 62:


Infusion-Kapseln (Gruppe C)

C (ng/ml) Zeit Subjekt (h) 2 5 9 11 13 16 19 24 26 27 31 Max Median Min n Mittelwert SD 0,50 112,00 108,00 121,00 213,00 187,00 182,00 162,00 232,00 197,00 276,00 258,00 276,00 187,00 108,00 11 186,00 57,10 1,00 180,00 238,00 160,00 307,00 174,00 237,00 243,00 362,00 230,00 393,00 268,00 393,00 238,00 160,00 11 254,00 74,80 1,50 271,00 268,00 229,00 400,00 259,00 346,00 330,00 458,00 731,00 501,00 411,00 731,00 346,00 229,00 11 382,00 145,00 2,00 328,00 21400,00 311,00 454,00 376,00 358,00 364,00 528,00 587,00 621,00 563,00 21400,00 454,00 311,00 11 2360,00 6330,00 2,50 414,00 8600,00 450,00 523,00 551,00 392,00 505,00 651,00 667,00 719,00 536,00 8600,00 536,00 392,00 11 1270,00 2430,00 3,00 419,00 3870,00 616,00 490,00 620,00 452,00 546,00 620,00 676,00 633,00 591,00 3870,00 616,00 419,00 11 866,00 999,00 5,00 301,00 560,00 557,00 417,00 494,00 383,00 480,00 448,00 431,00 515,00 - 560,00 464,00 301,00 10 459,00 80,30 8,00 267,00 480,00 502,00 367,00 458,00 345,00 411,00 394,00 329,00 409,00 583,00 583,00 409,00 267,00 11 413,00 88,80 10,00 250,00 417,00 477,00 354,00 385,00 299,00 375,00 356,00 288,00 371,00 461,00 477,00 371,00 250,00 11 367,00 69,80 48,00 165,00 1180,00 408,00 623,00 370,00 328,00 445,00 214,00 145,00 275,00 288,00 1180,00 328,00 145,00 11 404,00 291,00 49,00 339,00 542,00 4930,00 935,00 623,00 535,00 812,00 441,00 453,00 498,00 396,00 4930,00 535,00 339,00 11 955,00 1330,00 50,00 490,00 785,00 773,00 1130,00 863,00 707,00 732,00 653,00 719,00 1360,00 921,00 1360,00 773,00 490,00 11 830,00 238,00 51,00 543,00 890,00 923,00 1130,00 958,00 881,00 846,00 691,00 675,00 843,00 845,00 1130,00 846,00 543,00 11 839,00 157,00 53,00 423,00 723,00 855,00 1090,00 827,00 732,00 759,00 584,00 519,00 791,00 830,00 1090,00 759,00 423,00 11 739,00 181,00 58,00 326,00 549,00 798,00 1050,00 651,00 584,00 585,00 442,00 364,00 505,00 488,00 1050,00 549,00 326,00 11 576,00 204,00 72,00 201,00 280,00 456,00 929,00 416,00 346,00 332,00 215,00 156,00 216,00 284,00 929,00 284,00 156,00 11 348,00 214,00 72,50 206,00 276,00 462,00 963,00 380,00 400,00 404,00 213,00 167,00 216,00 324,00 963,00 324,00 167,00 11 365,00 221,00 73,00 231,00 296,00 584,00 975,00 392,00 408,00 432,00 309,00 183,00 289,00 322,00 975,00 322,00 183,00 11 402,00 219,00 73,50 298,00 297,00 594,00 959,00 446,00 404,00 425,00 309,00 171,00 308,00 339,00 959,00 339,00 171,00 11 414,00 211,00 74,00 321,00 300,00 604,00 942,00 466,00 406,00 405,00 325,00 188,00 298,00 505,00 942,00 405,00 188,00 11 433,00 204,00 74,50 340,00 294,00 607,00 1000,00 491,00 420,00 408,00 371,00 182,00 314,00 557,00 1000,00 408,00 182,00 11 453,00 218,00 75,00 322,00 321,00 635,00 1070,00 510,00 413,00 414,00 480,00 205,00 326,00 479,00 1070,00 414,00 205,00 11 471,00 231,00 77,00 316,00 371,00 655,00 1080,00 548,00 387,00 424,00 454,00 292,00 360,00 490,00 1080,00 424,00 292,00 11 489,00 222,00 80,00 279,00 450,00 636,00 1130,00 556,00 379,00 347,00 396,00 285,00 351,00 378,00 1130,00 379,00 279,00 11 472,00 244,00 82,00 259,00 436,00 580,00 1180,00 528,00 387,00 338,00 365,00 250,00 329,00 336,00 1180,00 365,00 250,00 11 453,00 261,00 120,00 216,00 261,00 371,00 1080,00 259,00 258,00 174,00 214,00 124,00 194,00 146,00 1080,00 216,00 124,00 11 300,00 268,00 121,00 216,00 279,00 379,00 1070,00 266,00 267,00 269,00 335,00 150,00 199,00 255,00 1070,00 267,00 150,00 11 335,00 251,00 122,00 258,00 324,00 399,00 1130,00 310,00 304,00 377,00 304,00 161,00 277,00 568,00 1130,00 310,00 161,00 11 401,00 263,00 123,00 390,00 383,00 462,00 1140,00 383,00 336,00 547,00 398,00 209,00 358,00 551,00 1140,00 390,00 209,00 11 469,00 243,00 125,00 472,00 560,00 549,00 1120,00 428,00 394,00 560,00 387,00 283,00 424,00 531,00 1120,00 472,00 283,00 11 519,00 217,00 130,00 320,00 788,00 439,00 1130,00 420,00 343,00 436,00 311,00 247,00 410,00 369,00 1130,00 410,00 247,00 11 474,00 259,00

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Tab.63:

Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code . . 1 Inf.-Inf. 0 Madopar 125 oral 4 x 1 PS 332.0 5.11.92 . 0 Pravidel 5 oral 3 x 1 1/2 PS 332.0 5.11.92 . 0 Motilium oral . 7 PK-Merz oral 3 x 2 PS 332.0 15.11.92 . 8 Pravidel oral 3 x 10 PS 332.0 16.11.92 . 2 Inf.-Kaps. 0 Madopar 125 oral 3 x 1 PS 332.0 28.12.92 . 0 Madopar 62,5 oral 2 x 1 PS 332.0 27.12.92 . 0 Pravidel 2,5 oral 1 x 1 Hypertonie 401.9 01.06.92 . 0 Remestan Mite oral 1 x 1 Schlafstörungen 780.5 30.12.92 . 7 PK-Merz Tabl. oral 2 x 1 PS 332.0 10.01.93 . 7 Pravidel 2,5 oral 4 x 1 =10 mg PS 332.0 10.01.93 . 8 Pravidel 2,5 oral 5 x 1 = 12,5 mg PS 332.0 11.01.93 . 8 Ubretid oral 2 x 1 Miktionsstörungen 788.6 11.01.93 . 8 Dibenzyran 5 mg oral . . . 3 Inf.-Tabl. 0 Madopar oral 3 x 62,5 PS 332.0 08.01.93 . 1 Planum oral 1 Kps. Schlafstörungen 780.5 12.01.93 13.01.93 7 Movergan oral 10 mg PS 332.0 18.01.93 . 7 Madopar 62,5 oral 4 x 1 PS 332.0 18.01.93 . 7 Planum oral . . 8 Pravidel 2,5 oral 3 x 1 PS 332.0 19.01.93 . 4 Inf.-Tabl. 0 Ass 100 oral 1 x 1 Hirninfarktprophylaxe . 13.01.93 . 0 Chinidin duriles ret oral 2 x 2 Herzrhythmusstörung 427.9 13.01.93 . 0 Isoket ret 40 oral 1 x 1 Herzinsuffizienz 428.9 13.01.93 . 0 Pepdul oral 1 x 1 Gastritis 535.5 13.01.93 . 0 Azuprostat oral 2 x 2 Proststahypertrophie 600.0 13.01.93 . 5 Inf.-Kaps. 0 Ass 100 oral 1 x 1 Hirninfarktprophylaxe . 01.06.93 7 PK-Merz oral 2 x 1 PS 332.0 31.01.93 7 Madopar 62,5 oral 2 x 1 PS 332.0 31.01.93 7 Pepdul oral . . 6 Inf.-Inf. 0 Nacom 100 oral 6 x 1 PS 332.0 01.08.93 0 Nacom 200 oral 1 x 1 PS 332.0 01.08.93 0 Pravidel Kaps. + Tabl. oral 3 x 10 Hypertonie 458.9 23.01.93 8 Pravidel oral 10 - 7, 5 - 10 PS 332.0 08.02.93

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Tab.64:

Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 7 Inf.-Tabl. 0 Digimerck minor 0,07 oral 1 x 1 Herzinsuffizienz 428.9 01.01.89 . 0 Madopar 125 Kps. oral 5 x 1 PS 332.0 01.01.92 . 0 Pravidel 5 oral 6 x 10 Hypertonie 458.9 06.02.93 . 8 Pravidel oral 7.5, 5 , 7.5 PS 332.0 15.02.93 . 8 Inf.-Inf. 0 Nacom 200 oral 1 x 1 - 4 x 0,5 PS 332.0 28.01.93 . 0 Pravidel 5 oral 1 - 1 - 1 PS 332.0 28.01.93 . 0 Ass 100 oral 1 - 0,5 - 0 PS 332.0 10.02.93 . 9 Inf.-Kaps. 0 Pravidel oral 3 x 7.5 mg PS 332.0 12.02.93 . 0 Lanitop oral 1 x 1 Herzinsuffizienz 428.9 03.02.93 . 0 Lasix 40 oral 1 - 0.5 - 0 PS 332.0 03.02.93 . 0 Madopar 125 oral 5 x 1 PS 332.0 16.02.93 . 0 Euglucon oral 2 - 1 - 0 Diabetes mellitusS 250.0 . . 7 Madopar 125 oral 3 x 1 PS 332.0 28.02.93 . 7 Madopar 62,5 oral 3 x 1 PS 332.0 28.02.93 . 7 Pravidel oral . . . . . 10 Inf.-Tabl. 0 Movergan oral 7,5 mg PS 332.0 01.11.92 . 0 Madopar oral 375 mg PS 332.0 26.02.93 . 0 Pravidel oral 3 ml PS 332.0 26.02.93 . 11 Inf.-Kaps. 0 Remestan mite oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 19.03.93 . 0 Monomack Depot 100 oral 1 x 1 Hypertonus 401.9 19.03.93 . 0 Lasix oral 2 x 1 Harnwegsinfekt 599.0 19.03.93 . 0 Madopar 125 oral 440 mg PS 332.0 19.03.93 . 0 Pravidel oral 5 mg PS 276.8 19.03.93 . 7 Lopirin Cor oral 2 x 0,5 Herzinsuffizienz 428.9 26.03.93 . 7 Kalinor Brause oral 3 x 1 Hypokaliämie 276.8 26.03.93 . 7 Heparin Natrium s.c. 3 x 5000 I.E. Thromboseprophylaxe . 26.03.93 . 8 Pravidel oral 6,25 mg PS 332.0 27.03.93 . 12 Inf.-Inf. 0 Madopar KPS 125 oral 5 x 1 PS 332.0 09.03.93 . 0 Pravidel 5 mg oral 3 x 1 PS 332.0 20.03.93 . 1 Planum KPS oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 21.03.93 . 3 Planum oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 23.03.93 23.03.93 4 Planum oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 24.03.93 24.03.93 6 Remestan mite oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 26.03.93 .

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Tab.65:

Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 13 Inf.-Kaps. 0 Madopar 125 Tbl oral 475 mg PS 332.0 27.03.93 . 0 Movergan oral 7,5 PS 332.0 10.03.93 . 0 Buteridol oral 22,5 mg PS 332.0 25.03.93 . 7 PK-Merz oral 200 mg PS 332.0 04.04.93 . 14 Inf.-Inf. 0 Pravidel oral 30 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Madopar oral 862,5 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Movergan oral . . . . . 15 Inf.-Tabl. 0 Nacom 100 oral 450 PS 332.0 18.04.93 . 0 Pravidel 5 mg oral 20 PS 332.0 18.04.93 . 0 Movergan oral 3 ml PS 332.0 18.04.93 . 0 Bepanthen oral 6 Tabl. Chron. Schmerzsyndrom . 18.04.93 . 7 PK-Merz oral 6 x 2 Tabl. PS 332.0 27.04.93 . 16 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 625 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Isoket ret 40 oral 80 KHK 414.0 01.04.93 . 0 Pravidel oral 7,5 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Dridase oral 2 x 1 Harninkontinenz 788.3 01.04.93 . 7 PK-Merz oral 2 x 1 PS 332.0 28.04.93 . 17 Inf.-Tabl. 0 Madopar oral 500 mg PS 332.0 29.04.93 . 0 Pravidel oral 15 mg PS 332.0 29.04.93 . 6 Remestan mite oral 1 Schlafstörung 780.5 07.05.93 . 7 PK-Merz oral 2 x 2 PS 332.0 08.05.93 . 18 Inf.-Inf. 0 Madopar oral 185,5 PS 332.0 01.05.93 . 0 Pravidel oral 15 mg PS 332.0 01.05.93 . 0 Movergan oral 6 Tabl. PS 332.0 01.05.93 . 0 Gutron Tropfen oral 30 Tropfen Hypotonie 458.9 01.05.93 . 7 PK-Merz oral 600 mg PS 332.0 09.05.93 . 19 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 750 mg PS 332.0 01.05.93 . 0 Pravidel oral 11,25 mg PS 332.0 01.05.93 . 0 Motilium oral 8 Pravidel oral 12,5 PS 332.0 18.05.93 .

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Tab.66:

Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 20 Inf.-Inf. 0 Nacom 100 oral 700 PS 332.0 02.06.93 . 0 Pravidel oral 22,5 mg PS 332.0 03.06.93 . 0 Movergan oral . . . 21 Inf.-Inf. 0 Madopar 125 KPS oral 600 PS 332.0 19.06.93 . 0 Pravidel 2,5 oral 7,5 mg PS 332.0 19.06.93 . 22 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 812,5 mg PS 332.0 12.06.93 . 0 Pravidel oral 30 mg PS 332.0 12.06.93 . 0 Monomack oral 1 x 0,5 KHK 414.0 12.06.93 . 23 Inf.-Tabl. 0 Euglucon oral 3 Diabetes 250.0 01.05.93 . 0 Glucophage ret oral 4 Diabetes 250.0 01.05.93 . 0 Novodigal 0,2 oral 5 PS 332.0 19.06.93 . 0 Pravidel 2,5 oral 3,75 mg PS 332.0 19.06.93 . 0 Motilium oral 6 ml Übelkeit 787.0 20.06.93 . 7 PK-Merz oral 600 PS 332.0 28.06.93 . 7 Pravidel oral 7,5 mg PS 332.0 28.06.93 . 24 Inf.-Kaps. 7 Madopar 62,5 oral 250 mg PS 332.0 03.07.93 . 7 PK-Merz oral 300 mg PS 332.0 03.07.93 . 7 Planum oral . . . 25 Inf.-Tabl. 0 Madopar 125 oral 500 PS 332.0 05.07.93 . 0 Pravidel oral 18,75 PS 332.0 06.07.93 . 0 Remestan oral 6 ml Übelkeit 787.0 01.07.93 . 26 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 500 mg PS 332.0 25.07.93 . 0 Pravidel oral 20 mg PS 332.0 25.07.93 . 0 Gutron Tropfen oral 3 x 2 ml Übelkeit 787.0 22.07.93 . 0 Pepdul oral 2 x 1 Tabl. Gastritis 535.5 22.07.93 .

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Tab.67:

Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 27 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 437,5 mg PS 332.0 28.07.93 .. 0 Movergan oral 7,5 mg PS 332.0 28.07.93 .. 0 Dopergin oral . . . . .. 4 Muskel Trancopal oral 2 x 1 Muskelkrampf 729.8 02.08.93 .. 5 Dopergin oral 3 x 0,5 PS 332.0 03.08.93 . 5 Pravidel 2,5 oral 3 x 0,5 PS 332.0 03.08.93 . 7 Dopergin oral 2 x 0,5 PS 332.0 05.08.93 . 8 Pravidel 2,5 oral 2 x 1 PS 332.0 06.08.93 . 8 Dopergin oral 0 x 0 PS 332.0 06.08.93 . 8 PK-Merz oral . . . . . 28 Inf.-Inf. 0 Nacom 100 ret oral 500 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Nacom 100 oral 100 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Pravidel oral 2 x 1 Tabl. Gastritis 535.5 14.09.93 . 8 Pravidel oral 16,25 mg PS 332.0 27.09.93 . 8 PK-Merz oral 2 x 2 Tabl. PS 332.0 27.09.93 . 29 Inf.-Tabl. 0 Madopar oral 187,5 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Movergan oral 7,5 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Pravidel oral . . . . . 7 PK-Merz oral 4 Tabl. PS 332.0 27.09.93 . 8 PK-Merz oral 6 Tabl. PS 332.0 28.09.93 . 8 Saroten oral 50 mg Schlafstörung 780.5 28.09.93 . 30 Inf.-Inf. 0 Nacom oral 300 mg PS 332.0 26.09.93 . 0 Adalat ret oral 1 x 1 20 mg Hypertonie 401.9 26.09.93 . 0 Pravidel s.c. 1 x 1 KHK 414.0 26.09.93 . 0 Visadron Augen-Tr. Tropfen 4 x tgl. Star 366.9 26.09.93 . 0 Pepdul oral 2 x 1 Gastritis 535.5 26.09.93 . 5 Laxoberal oral 15 Obstipation 564.0 04.10.93 . 7 PK-Merz oral 6 x 1 PS 332.0 06.10.93 . 31 Inf.-Kaps. 0 Madopar 125 oral 375 PS 332.0 28.10.93 ... 0 Isoket 40 ret oral 1 Herzinsuffizienz 788.3 28.10.93 ... 1 Gutron-Tropfen oral 30 Hypotonie 458.9 01.11.93 ... 3 Laktuflor oral 3 x 1 Eßl. Obstipation 564.0 01.11.93 ... 8 Pravidel oral 2,5 mg PS 332.0 08.11.93 . 8 PK-Merz oral 2-2-0 PS 332.0 08.11.93 .

Lebenslauf

Name : Heidrun Winkler

Adresse : Rauendahlstr. 149

58452 Witten

Geburtsdatum, -ort : 08. August 1962, Witten

Familienstand : verh., zwei Kinder

Schulausbildung

1969 bis 1973 Grundschule Durchholz

1973 bis 1976 Ruhrgymnasium in Witten

1976 bis 1983 Gymnasium Garenfeld in Hagen

1983 bis 1984 Bewerbung für ein Medizinstudium

Berufsausbildung

04/84 bis 04/87 Berufsausbildung zur examinierten Krankenschwester in der Krankenpflegeschule Herne

Berufstätigkeit

05/87 bis 10/88 Anstellung als examinierte Krankenschwester im Evangelischen Krankenhaus Wanne-Eickel (Innere Medizin)

Studium

10/88 - 04/95 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum, Abschluß mit dem III. Staatsexamen

1991 - 1993 Famulaturen in den Disziplinen Innere Medizin, Chirurgie, Allgemein-Medizin, Neurologie, Psychiatrie, Augenheilkunde, Pathologie

04/94 - 04/95 Praktisches Jahr im Krankenhaus Am Bürgerpark in

Bremerhaven

Berufstätigkeit

06/95 - 07/97 Ärztin im Praktikum in der Gefäßchirurgie des Evangelischen Krankenhauses Herne Unterbrechung durch halbjährigen Erziehungsurlaub

04/98 – 04/99 Assistenzärztin in der Inneren Medizin im Marienhospital Herne 1

04/99 - 12/99 Assistenzärztin in der Strahlenonkologischen Abteilung des Marienhospitals in Herne 1

ab 01/2000 Praxisassistenz für Allgemeinmedizin in der Gemeischaftspraxis Winkler / Steidel in Herne

Heidrun Winkler Witten, den 22.März 2000

Rauendahlstraße 149

48452 Witten

Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, daß die vorliegende Inaugural-Dissertation „PK-Merz Tabletten,

Kapseln und Infusionslösungen bei Morbus Parkinson: Korrelation von

Pharmakokinetik und motorischer Leistungsserie“ selbständig und ohne unerlaubte

Hilfe durchgeführt, verfaßt und in dieser oder ähnlicher Form noch bei keiner

anderen Abteilung oder entsprechenden Einrichtung einer Hochschule eingereicht

worden ist.

Heidrun Winkler

Heidrun Winkler 17. Juli 2000

An den

Promotionsausschuß der

Medizinischen Fakultät der

Ruhr-Universität Bochum

Sehr geehrte Damen und Herren,

hiermit stelle ich den Antrag auf Zulassung zum Prüfungsverfahren zur Erlangung

des Doktorgrades der Medizin mit der Inaugural-Dissertation „PK-Merz Tabletten,

Kapseln und Infusionslösungen bei Morbus Parkinson: Korrelation von

Pharmakokinetik und motorischer Leistungsserie“.

Mit freundlichen Grüßen

Heidrun Winkler

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