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Polypharmakotherapie: zuviel des Guten?

Stephan Krähenbühl

Klinische Pharmakologie & Toxikologie

Universitätsspital [email protected]

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• Praktische Polypharmazie

• Polypharmazie in der Kardiologie

- Spironolakton bei Herzinsuffizienz

- Mögliche Probleme mit Statinen

• Polypharmazie und Analgesie

- Interaktionen von NSAIDs

• Polypharmazie mit Psychopharmaka und Hypnotika

• Mögliche Konsequenzen von Polypharmazie

- Unerwünschte Wirkungen

- Interaktionen

- Compliance

Inhalt

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• 75-jährige Patientin - St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- Generalisierte Atherosklerose: KHK, PAVK III, Enzephalopathie- Arterielle Hypertonie

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

• Kann etwas vereinfacht werden?

• Medikamente

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• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie

• Medikamente

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

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Spironolacton bei Herzinsuffizienz

N Engl J Med 1999;341:709-17

8%

„RALES“ Studie

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Spironolacton bei Herzinsuffizienz

N Engl J Med 1999;341:709-17

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• 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation wegen Linksherzdekompensation

• Initiales EKG mit fehlender P-Welle und Breitkomplextachykardie (110/min)

• QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über

Schweiz Med Forum 2004;4:455

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110/min, QRS 30°, QRS 200 msec, QTc 600 msec, keine P-Wellen, Verschmelzung QRS mit T-Welle, spitze T

Schweiz Med Forum 2004;4:455

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• 82-jähriger Mann mit AS und KHK, Hospitalisation wegen Linksherzdekompensation

• Initiales EKG mit fehlender P-Welle und Breitkomplextachykardie (110/min)

• QRS-Komplex geht ohne ST-Strecke in T über

• Medikation mit ACE-Hemmer und Spironolacton, Kreatininclearance 30 mL/min

• Serumkalium 8.2 mmol/L

• Normalisierung unter Stopp der Medikation, Insulin/Glukose, Lasix, Salbutamol Inhalation

Schweiz Med Forum 2004;4:455

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Schweiz Med Forum 2004;4:455

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„ Low dose“ Spironolacton & Hyperkaliämie

• 125 Patienten mit Herzinsuffizienz und Spironolacton

(low dose)

• 370 Tage lang in Bezug auf Serumkreatinin und

Serumkalium verfolgt

• Multivariate Analyse mit der Frage nach Risikofaktoren

für Azotämie und Hyperkaliämie

Br Med J 2003;1141-2

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Br Med J 2003;1141-2

Risikofaktoren• Tiefe LVEF• Hohe NYHA• Alter• Niereninsuffizienz

„ Low dose“ Spironolacton & Hyperkaliämie

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Spironolacton und Hyperkaliämie

N Engl J Med 2004;351:6

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Todesfälle durch Hyperkaliämie

N Engl J Med 2004;351:6

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Amiodaron und Simvastatin

Ann Pharmacother 2004;38:978-81

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Statine und Rhabdomyolyse

                                           

• Auftreten

-Meistens Wochen bis Monate

nach Start Therapie

• Erste Symptome

-Muskelschmerz, Schwäche,

dunkler Urin

• Frequenz

1:10,000 Patientenjahre

• Dosisabhängigkeit

-Hohe Dosen

-Arzneistoffinteraktionen

• Arzneistoffinteraktionen

-CYP-Inhibitoren, Fibrate

(Gemfibrozil), Cyclosporin

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Interaktionen mit Statinen

Drug Safety 2005;28:263-75

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Clin Pharmacol Ther 1998;63:332–341

Itraconazol und Statine

Itraconazol 200 mg oder Placebo für 4 Tage, danach 1 DosisSimvastatin 40 mg oder Pravastatin 40 mg

Simvastatin

Ser

um S

imva

stat

in

Kon

zent

ratio

n (n

g/m

L)

0

0

Ser

um P

rava

stat

in

Kon

zent

ratio

n (n

g/m

L)

Pravastatin

mit Itraconazolmit Placebo

mit Itraconazolmit Placebo

62 84 12 2416 20

25

50

75

100

125

150

175

200

0

0 31 42 6 248 10

25

50

75

100

125

150

175

200

Zeit (h) Zeit (h)

12

P<0.001 Nicht signifikant

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CYP3A4-Hemmer und Rhabdomyolyse

1

1Ann Pharmacother 2002;36:288-95

Risiko

• Relativ:

40:5.6 = 7.2

• Absolut:

1:10,000 py

1:1,000 py

2

2Drug Safety 2005;28:263-75

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Genetische Risikofaktoren für Rhabdomyolyse

Muscle Nerve 2006;34:153-62

• Querschnittsstudie

- 136 Patienten mit Statin-assoziierter Myopathie

- 116 asymptomatische Patienten unter Therapie mit Statinen

- 100 gesunde Personen

• Mutationsanalyse

- 10% der symptomatischen Patienten hatten mit Myopathie assoziierte

Mutationen (CPT II, McArdle, Myoadenylatdeaminase)

- Mutationshäufigkeit bei Kontrollpatienten oder gesunden Personen <1%

• Muskelbiopsien

- Bei 52% der befallenen Patienten signifikante Anomalien im Fettabbau

und/oder in der Histologie

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• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie

• Medikamente

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

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Paracetamol bei onkologischen Patienten mit Opiaten

• Alle Patienten waren auf einem Opiat, ca. 2 Drittel brauchten

zusätzlich ein NSAID

• Patienten nahmen zusätzlich Paracetamol (5 x 1 g/die, 2

Tage) oder Placebo (2 Tage) doppelblind randomisiert ein

• Primärer Endpunkt: Analgesie (VAS 10 Punkte)

• Sekundäre Endpunkte:

- Verbal numeral scale (VNS)

- General well being (VAS)

J Clin Oncol 2004;22:3389-94

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Studiendesgin

J Clin Oncol 2004;22:3389-94

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Wirksamkeit

A: Analgesie (VAS)

B: Verbal numeral scale

C: general well being

J Clin Oncol 2004;22:3389-94

Paracetamol ist selbst bei

mit Opiaten

vorbehandelten Patienten

wirksam

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Risikofaktoren

Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Aszites

Sympathicus RAAS

Adrenalin Angiotensin II

Renale PG-Synthese

Renale Vasokonstriktion

NSAIDs

Akute Nieren-insuffizienz unter NSAR

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Ann Pharmacother 2004;38:1189-1193

Interaktion zwischen Rofecoxib & Lithium

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Aspirin und Rofecoxib oder Ibuprofen

Ibuprofen Rofecoxib

N Engl J Med 2001;345:1809-17

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• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie

• Medikamente

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

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• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie

• Medikamente

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

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• Benommenheit, Verwirrtheit, Koordinationsstörungen- Verminderte Fahrtüchtigkeit

- Stürze mit eventueller Frakturfolge

- Alkohol und andere psychisch aktive Substanzen verstärken Effekt

• Beeinträchtigung kognitiver Funktionen

• Paradoxe Reaktionen- Alter als Risikofaktor

• Toleranzentwicklung (wenig ausgeprägt)

• Abhängigkeitsentwicklung- Rebound beim plötzlichen Absetzen nach 2-wöchiger

ununterbrochener Therapie

Unerwünschte Wirkungen von Benzodiazepinen

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• Schlafqualität (SQ):- NNT: 13

- Score alle Hypnotika: 0.14

(3.7 3.84 auf 7-Punkte

Skala)

- Score Benzodiazepine:

0.37 (2.7 3.1 auf 5-

Punkte Skala)

- Aufwachepisoden: -0.63

• Schlafdauer- Alle Hypnotika: +25.2 min

- Benzodiazepine: +34.2 min

Effekt auf Schlafqualität und Dauer

Br Med J 2005;331:1169-75

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• Häufigste UAW- Müdigkeit, Schwindel,

Kopfschmerzen, Alpträume

- Nausea, Dyspepsie

- NNH: 6

• Beeinträchtigung kognitiver

Fähigkeiten- OR 4.78 (1.47-15.5)

- Keine Unterschiede zwischen

Benzodiazepinen und BDZR-

Agonisten

• Psychomotorische Störungen- OR 2.25 (0.93-5.41)

Unerwünschte Wirkungen (UAW)

Br Med J 2005;331:1169-75

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Zentrale UAW unter Flurazepam

Clin Pharmacol Ther 1977;21:355-61

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Benzodiazepine und Hüftfrakturen

Am J Psychiatr 2001;158;892-8

• Fallkontrollstudie von 1‘222

Patienten mit Hüftfraktur

und 4‘888 gematchten

Kontrollen

• Gebrauch von

Benzodiazepinen vor dem

Indexdatum wurde

registriert

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• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie

• Medikamente

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

Kann etwas vereinfacht werden?

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• Patientin mit- St. n. operativer Versorgung einer osteoporotischen Fraktur LWK4- KHK Herzinsuffizienz, PAVK III, Enzephalopathie- Art. Hypertonie

• Medikamente

Konsilium vom 9.1.2007

- Atorvastatin 20mg 0-0-1- Candesartan 16mg 0.25-0-0- Torasemid 5mg 1-0-0- Spironolacton 25mg 1-0-0- Amiodaron 200mg 1-0-0

- Fentanyl 12.5g q3d- Ibuprofen ret 800mg 1-1-1- Paracetamol 1g 1-1-1-1

- Domperidon 10 mg 1-1-1- Metoclopramid 10 mg 1-0-0

- Lactitol mL 20-20-20- Macrogol 3350 bei Bedarf

- Quetiapin 25 mg 0-0-0-0.5- Zolpidem 10 mg 0-0-0-0.5- Escitalopram 10 mg 2-0-0

- Alendronat 70 mg 1qw- Calciumcarbonat + Vit D3 1-0-1- Miacalcic Nasenspray - Esomeprazol 20 mg 1-0-0

- Nadroparin 0.3 mL 0-0-1

Kann etwas vereinfacht werden?

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„Meiner verschreibt nicht viele Medikamente“

Abel Faivre, L‘assiette au beurre, 1902 (MHIZ)

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Polypharmazie und Risiko für UAW

Mögliche Gründe

• Summierung der UAW

• Interaktionen

• Compliance

Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8

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Risikofaktoren für Interaktionen

Drug Safety 2005;28:263-75

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Compliance mit antihypertensiver Therapie

• Untersuchung der

antihypertensiven

Therapie von 22‘000

Patienten über 5

Jahre in Kanada

• Vergleich verordnete

Therapie und

eingelöste Rezepte

CMAJ 1999;1601-6

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Compliance und Dosierfrequenz

• Mit mehr als 2 mal

täglicher Einnahme ist

eine gute Compliance

praktisch nicht möglich

• Einsatz von Kombina-

tionspräparaten und

von Retardpräparaten

kann sinnvoll sein

N Engl J Med 2005;355:487-97

gut

passabel

schlecht

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Krankheit

• chronisch

• oligo- oder asymptomatisch

Beziehung Arzt Patient

• Information über Krankheit und Therapie

Therapie

• komplizierte Schemata Polypharmazie

• Änderung der Lebensgewohnheiten

• unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Risikofaktoren für Non-Compliance

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Lancet 2005;366:2005-11

Compliance in der CHARM Studie

• Doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie

• Wirkung von Candesartan vs. Placebo bei 7599 Patienten

mit Herzinsuffizienz

• Medianer Follow-up 38 Monate

• Gute „Adherence“ >80% der Studienmedikation

eingenommen

• Sekundärstudie: Effekt der Adherence (Compliance) auf die

kardiovaskulären Wirkungen

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Lancet 2005; 366:2005-11

Compliance und Mortalität CHARM-Studie

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Hypericum senkt den Blutspiegel von Cyclosporin

Lancet 2000; 355:1912

• 2 Patienten nach

Herztransplantation

nehmen Hypericum ein• Bei beiden sinkt der

Cyclosporinspiegel

innerhalb von 1 Woche

massiv• Es kommt bei beiden zur

Abstossung

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Arzneimittelinteraktionsprogramme

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Untersuchung von Patientenprofilen

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Num

ber

of d

rug

inte

ract

ions

by

seve

rity

DIF DR LI PV Commonmultiple

Intersection

different severities

minor

moderate

major

Valerian & hepatotoxic drugs

• 16 Patienten mit durchschnittlich 156 Arzneistoffen• 99 unterschiedliche Arzneistoffe, 1'373 Arzneistoffpaare

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• 16 Patienten, durchschnittlich 156 Arzneistoffe

• 99 Arzneistoffe, 951 Arzneistoffpaare evaluierbar

• Goldstandart: Stockley's Drug Interactions

• 32 Arzneistoffpaare mit Interaktion

• 919 Arzneistoffpaare ohne Interaktion

Untersuchung von Patientenprofilen

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Schlussfolgerungen• Polypharmazie ist bei manchen Indikationen nicht zu

umgehen

• Komplikationsmöglichkeiten

– Arzneimittelinteraktionen

– Verschlechterung der Compliance

– Summierung der unerwünschten Wirkungen

• Empfehlung

– Therapie möglichst individualisieren weniger kann in manchen

Fällen mehr sein

– Therapieziele vernünftig wählen Kontrollen