Berlin, 28./29.11.2014 1

Polypharmazie bei älteren Patienten - Arzneimittelinteraktionen

Möglichkeiten zur Optimierung und Reduktion

3. Fortbildungskongress

der Ärztekammer Berlin und der AkdÄ

PD Dr. med. Katrin Farker1 und Dr. med. Michael Freitag2

1 Universitätsklinikum Jena, Apotheke, Universitäres Zentrum für

Pharmakotherapie und Pharmakoökonomie (UZP)

2 Universitätsklinikum Jena, Institut für Allgemeinmedizin

Berlin, 28./29.11.2014 2

Katrin Farker

• Keine

Michael Freitag

• Honorar für Beratertätigkeit der DAK-Gesundheit

• Mitglied der Leitlinienkommission der Deutschen

Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin

• Kooptiertes Vorstandsmitglied des Thüringer

Hausärzteverbandes

Erklärung zu Interessenskonflikten

3

Patientin, 85 Jahre, stat. Einweisung wegen Leukozytenzahl 0,4 Gpt/L (3,8 – 10)

Anamnese/Vorerkrankungen

Z.n. mikrovaskulären Hirnstamminfarkten 2001 und 2002

Z.n. lakunärem Infarkt im Mediastromgebiet 2006

Z.n. Ulcera ventriculi 2001

Z.n. Knie-TEP links 2000

Hyperurikämie

Hypothyreose

Myasthenia gravis

Medikamente

Berlthyrox 50 Tbl. (Levothyroxin) 1x 50 µg/d seit 4 Jahren

Calcilac KT (Calciumcarbonat) 1x/d seit wann -> unbekannt

Cordanum 50 FT (Talinol) 3x 25 mg/d seit 4 Jahren

Cymbalta 60 Kps. (Duloxetin) 1x60 mg/d seit 8 Monaten

Imurek 50 FT (Azathioprin) 3x 50 mg/d seit 6 Wochen

Iscover 75mg FT (Clopidogrel) 1x 75 mg/d seit einem Jahr

Kalymin 60 Tbl. (Pyridostigmin) 4x 90 mg/d seit 3 Monaten

Lyrica 150 Kps. (Pregabalin) 2x 150 mg/d seit 8 Monaten

Magaldrat 400 Tbl. (Magaldrat) 1x 400 mg/d seit 4 Wochen

Moronal Susp. (Nystatin) 3x 500000 E/d seit einem Tag

Movicol Pulver (Macrogol) 2x 1 DF/d seit 4 Tagen

Pantozol 40mg Tbl. (Pantoprazol) 1x 40 mg/d seit 6 Jahren

Zyloric 300mg Tbl. (Allopurinol) 1x 300 mg/d seit einem Monat

Torem 5 Tbl. (Torasemid) 1x 5 mg/d seit 1 ½ Jahren

Tramal long 100 RT (Tramadol) 2x 100 mg/d seit 1 ½ Jahren

Urbason 40 Tbl, (Methylprednisolon) 1x 40 mg/d seit 3 Monaten

Hypothyrheose

Osteoporosephrophylaxe

Neuropath. Schmerzen

Myasthenia gravis

Prävention atherothromb. E.

Myasthenia gravis

Neuropath. Schmerzen

„Magenschutz“

Mykose

Obstipation

„Magenschutz“

Hyperurikämie

Behandl./Vorbeug. kard.

Öde.

Schmerzen

Myasthenia gravis

Fallbeispiel

4

Polypharmazie bei älteren Patienten

• Hausärzte, Fachärzte in Niederlassung und Klinik sind mit

Polypharmazie zunehmend gefordert

• Quelle für Interaktionen und Nebenwirkungen

• Polypharmazie, eine unterschätzte und gleichzeitig wachsende Gefahr

• Werkzeuge zur Reduzierung/Optimierung einer Polypharmazie bei

älteren Patienten wie

Medikationsplan

Hausärztliche Leitlinie für Multimedikation

FORTA-Kriterien

PIM (Priscus-Liste)

Start/Stopp-Kriterien

Medication Appropriateness Index (MAI)

Wehling, Burkhardt: Arzneitherapie für Ältere

Medikationscheck

…

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>=90

Altersgruppen

DD

D je

Ve

rsic

he

rte

rArzneiverbrauch je Versicherter in der GKV 2013

Schwabe, Paffrath Arzneiverordnungsreport 2014

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142 135170

77 95126

171

251

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902

1105

1316

1452

16431579

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>=90

Altersgruppen

DD

D je

Ve

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he

rte

rArzneiverbrauch je Versicherter in der GKV 2013

Schwabe, Paffrath Arzneiverordnungsreport 2014

Anteil der Arzneimittelpatienten mit fünf oder mehr Wirkstoffen liegt

in der Altersgruppe ab 65 Jahre bei 36%. (Thürmann, Selke 2014)

Polymedikation - Risikofaktor für Einsatz potentiell inadäquater

Medikamente bei älteren Patienten

26,4% aller älteren Patienten hat 2011 mindestens ein Arzneimittel

der PRISCUS-Liste verordnet bekommen. (Thürmann, Selke 2014)

Thürmann, Selke 2014: Arzneimittelversorgung älterer Patienten.

In: Klauber, Günster, Gerste, Robra, Schmacke: Versorgungs-Rreport 2013/2014. Schattauer Verlag, Stuttgart,

2014)

7

8

Pat. erhielt 4820 Tabletten

in 8 Monaten, d.h. ca. 20

Tabletten pro Tag

DMW 2014;139:1015

9

Wie kann es gelingen, Medikationspläne zu

optimieren und die Verordnung von

Medikamenten ggf. sinnvoll zu reduzieren?

Diesen Fragen wollen wir im Workshop mit Hilfe

von aktuell verfügbaren Hilfsmitteln nachgehen

und ein rationales Vorgehen gemeinsam

erarbeiten.

Mustermann, Max 5.8.24

Mustermann, Max 5.8.24

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11

Danke und einen schönen Workshop!

Hausärztliche Leitlinie Multimedikation. Empfehlungen zum Umgang mit Multimedikation bei

Erwachsenen und geriatrischen Patienten. Version 1.09 vom 16.04.2014

Umgang mit Multimedikation

M75 Jahre

1. Actraphane 30 (Kombinationsinsulin) Innolet {A10AD01} 10-0-10-0 IE

2. Calcitriol 0.5µg {A11CC04} 1-0-0-0

3. Calcium 1000 HEXAL Brausetabletten (Calciumcarbonat 1000 mg) {A12AA04} 1-0-1

4. Delix 5 (Ramipril 5mg) {C09AA05} 1-0-0

5. Amlodipin 5mg {C08CA01} 1-0-0

6. Spironolacton 50 {C03DA01} 1-0-0-0

7. Xipamid 20mg {C03BA10} 1-0-0-0

8. Simvahexal 40mg (Simvastatin 40mg) {C10AA01} 0-0-1-0

9. Lyrica 150 Hartkapseln (Pregabalin) {N03AX16} 1-0-1-0

10. Saroten 50 (Amitrptylin 50 mg) {N06AA09} 0-0-1-0

11. Madopar 125 (Levodopa 125mg) {N04BA02} 0-0-1-0

12. Clopidogrel 75 (Clopidogrel-HCl 75 mg) {B01AC04} 1-0-0-0

13. ASS 100 (Acetylsalicylsäure 100 mg) {A01AD05} 1-0-0-0

14. Valoron N ret. 100/8 (Tilidin 100mg/Naloxon 8mg) {N02AX} 1-0-1-0

15. Ranitic 150 {A02BA02} 0-0-1-0

16. Berodual® Respimat® (Ipratropiumbromid, Fenoterolhydrobromid) {R03CC54} 2-3x/d b. Bedarf

17. Spiriva (18µg Tiotropiumbromid , Kapsel mit Pulver) {R03BB04} b. Bed.

18. Oxis Turbohaler (Formoterolfumarat) {R03AC13} b. Bed.

Multimedikation

Standard für Therapie 2014

Diabetes mellitus Typ 2 > 10 Jahre, Hypertonie

1. Metformin

2. Insulin

3. ACE-Hemmer

4. Beta-Blocker

5. HCT

6. Calciumantagonist

7. Statin

8. ASS

9. Analgetikum

10.Säure-Hemmer

11.Antidepressivum

12.Parkinson

13.L-Thyroxin/Thiamazol

14.Harninkontinenz/Prostata

15.Spray gegen COPD

16.Schleifendiuretikum

1. J44.19 Infektexacerbierte COPD

2. Diabetes mellitus Typ 2 seit 1996, Insulin seit 2004, aktuell (HbA1c 7,6%) mit Folgeerkrankungen

3. I13.90 Hypertensive Herz- und Nierenkrankheit mit Herzinsuffizienz NYHA IV

4. I25.11 3-KHK, diffuse Koronarsklerose, mehrfach PTCA und Stent

5. I44.2 AV-Block III° mit Implantation eines biventrikulären ICD am 04.01.2012

6. N18.3 Chronische Niereninsuffizienz, Stad. III nach K/DOQI (Kreatininclearance 32ml/min)

7. N17.9 Z. n. kontrastmittelinduziertem akuten Nierenversagen, dialysepflichtig,

8. I69.3 Zerebrale Ischämie (PRIND) 06/08 (li. Capsula interna Knie), Mediainfarkt links 03/2005 sowie lakunärer Media-Re-Infarkt links 08/2006, subakuter Kleinhirninfarkt 1-2014

9. I33.0 Endokarditis lenta, protrahierte intravenöse antibiotische Therapie 6/2013

10. E87.6, E20.9 Hypokaliämie bei Verdacht auf Immunparathyreoiditis,

11. E11.74 Z. n. diabetisches Fußsyndrom - rechts: Ulkus Di plantar rechts, links: Ulcus D1,jeweils Wagner 1/Armstrong D

12. G63.2 Diabetische Polyneuropathie

13. G90.9 V. a. autonome Neuropathie bei asympatikotoner orthostatischer Dysregulation

14. I70.24 pAVK Stadium 4 vom Unterschenkeltyp,

15. F03 Beginnendes dementielles Syndrom vaskulärer Genese

16. I67.3 Ausgeprägte subkortikale artersklerotische Enzephalopathie (SAE), vaskuläre Demenz

17. G47.31 Mittelgradiges obstruktives Schlafapnoesyndrom

18. G25.8 Restless leg- Syndrom

19. M16.9 Z. n. Hüftgelenkstotalendoprothese 2002

20. E04.9 Euthyreose ohne Substitution bei Z. n. subtotaler Strumektomie bds. in 50iger Jahren

21. H91.1 Hörschwäche links

Multimedikation M75 Jahre

Garfinkel D (2010) Arch Intern Med 170: (18):1648-1654

n=70, 82 Jahre

Komorbiditäten geriatrischer Patienten

Geriatrische Syndrome/Symptome

Garfinkel D (2010) Arch Intern Med 170: (18):1648-1654

n=70, 82 Jahre

Polypharmakotherapie

Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States. JAMA 2002;287(3):337– 44.

Thürmann PA, Holt S, Nink K, Zawinell A. Arzneimittelversorgung älterer Patienten. In: Günster C, Klose J, Schmacke N. Versorgungs-Report 2012. Schattauer-Verlag Stuttgart 2012: 111-130

Verordnung von >= 5 Wirkstoffen in einem Quartal

42% der über 65 Jährigen

Polypharmakotherapie oder Multimedikation

Inadäquate Medikation

Amann U (2012) Dtsch Arztebl Int 109: 69–75.

Amann U, Schmedt N, Garbe E: Prescribing of potentially inappropriate medications for the elderly:

an analysis based on the PRISCUS list. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(5): 69–75.

804 400 ältere Versicherte

25% mindestens eine PIM-Verordnung im Jahr 2007

8,8 % hatten >=4 wirkstoffgleiche PIM-Verordnungen

PIM-Prävalenz: Frauen 32%, Männer 23%

PIM-Prävalenz steigt mit dem Alter

Potentiell inadäquate Medikation (PIM)

Risiken der Polypharmakotherapie

Arzneimittel-Nebenwirkungen (adverse drug events)

Unterbehandlung (underpescribing)

Fehlbehandlung (inappropriate medication)

Überdosierung (Niereninsuffizienz, Doppelmedikation)

Parallelverschreibung durch mehrere Behandler

Verschreibungskaskaden (Einsatz weiterer Medikamente gegen

Nebenwirkungen, die teilweise als eigene Krankheitsbilder fehlinterpretiert werden)

nach: Neuner-Jehle S (2013) Less is More – How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 – 27

Aus: Neuner-Jehle S (2013) Less is More – How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 – 27

*Fick DM, Cooper JW, Wade W, Waller JL, Maclean JR, Beers: Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults – results of a US consensus panel of experts. Archives Intern Med 2003; 163: 2716–2724.

*Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA: Potentiell inadäquate Medikation für altere Menschen: Die PRISCUS-Liste. Dtsch Ärztebl Int 2010; 107: 543–551. (Ausführliche Liste unter www.priscus.net)

unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Problemsubstanzen mit häufigen UAW bei Älteren

Nicht steroidale Antirheumatika

Uro-Spasmolytika

Antidepressiva

Hypnotika

Neuroleptika

n. Beers-Liste USA und Priscus-Liste (Auswahl)

GI-Blutung

Niereninsuffizienz

Schwäche

Stürze

Verwirrtheit

Agitation, Schlafstörungen

Risiken der Polypharmakotherapie

Risk for adverse drug reactions rises with the number of medications

4

10

28

50

0

10

20

30

40

50

60

5 drug 6-10 drugs 11-15 drugs >=16 drugs

% a

dvers

e d

rug

reacti

on

s

Beglinger C (2008) Ethics Related to Drug Therapy in the Elderly. Dig Dis 26:28–31

Forster AJ (2005) Adverse Drug Events Occurring Following Hospital

Discharge. J GEN INTERN MED 20:317–323

Risiken der Polypharmakotherapie

Nach Krankenhausentlassung USA: 11% Arzneimittel-Neben-

wirkungen (1/5 schwer, 2/3 Verletzungen, 1/4 vermeidbar)

nach: Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL: Emergency hospitalizations for adverse

drug events in older americans. N Engl J Med 2011; 365: 2002–2012.

Substanzgruppen als Ursache von Hospitalisationen wegen

UAW bei über 65-jährigen in USA 2002-2012*

Adverse Drug Reaction: Hospitalisation

Selbstmedikation

Self medication and use of dietary supplements in adult

patients with endocrine and metabolic disorders.

Heller T, Müller N, Kloos C, Wolf G, Müller UA (2012) Exp Clin Endocrinol Diabetes. 120:540-6.

Nahrungsergänzungsstoffe 41%

Mineralien 60%

Vitamine 57%

Kräuter 35%.

428 ambulante Patienten

Selbstmedikation: Kölner-Liste

http://www.koelnerliste.com/koelner-liste.html Zugriff 091114

Ursachen der Multimedikation

Multimorbidität

Behandlung durch mehrere Therapeuten

Viele Leitlinien zu einzelnen Krankheiten

Therapieziele ohne Berücksichtigung von Polymorbidität und Lebensalter

Absenken von Behandlungsgrenzen (z.B. HbA1c, Blutdruck, Lipide)

Medikamentöse Behandlung von Symptomen, Laborwerten und

Befindlichkeitsstörungen

Unkritische Übernahme von Therapie-Empfehlungen aus dem

Krankenhaus für die ambulante Dauertherapie

Selbstmedikation (Over-the-counter-Medikation OTC)

Wünsche des Patienten (Medizin als Religionsersatz)

Umgang mit Multimedikation

Strategien zur Vermeidung von Multimedikation

Beer‘s Liste (USA 1997)

IPET (Canada 1997)

STOPP-Liste (Irland 2007)

Good Palliative Geriatric Practice (GPGP) (Israel 2007)

FORTA-Liste (Deutschland 2008)

Priscus-Liste (Deutschland 2010)

Medication Appropriateness Index (MAI)

The challenge of doing less:

THE CHOOSING WISELY CAMPAIGN

Dyer O (2013) The challenge of doing less. BMJ 347:f5904 doi: 10.1136/bmj.f5904

Unterverschreibung

Unterverschreibung

Barry PJ (2007) Age and Ageing 36: 632–638

Unterverschreibung

Barry PJ (2007) Age and Ageing 36: 632–638

Umgang mit Multimedikation

ARCH INTERN MED/VOL 170 (NO. 18), OCT 11, 2010

discontinued 311 medications in 64 patients with no

significant adverse reactions; 84% of patients reported an

improvement in health.

Umgang mit Multimedikation

Cochrane Review 2014

Interventions to improve the appropriate use of polypharmacy

for older people.

Patterson SM1, Cadogan CA, Kerse N, Cardwell CR, Bradley MC, Ryan C,

Hughes C. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 7;10:CD008165.

It is unclear whether interventions to improve appropriate

polypharmacy..........resulted in clinically significant

improvement;

however, they appear beneficial in terms of reducing

inappropriate prescribing.

Zusammenfassung

Polypharmazie, besonders beim älteren Menschen, ist ein klinisch und

ökonomisch relevantes Problem mit hohem Schadenspotenzial.

Es existieren validierte Instrumente, welche die Priorisierung zwecks

Kürzung von Medikamentenlisten erleichtern.

Diese muss gemeinsam mit dem Patienten durchgeführt erfolgen (Prinzip

des «shared decision making»).

Reale Informationen über absoluten Nutzen und Schaden von

Pharmakotherapie sind schwer zu erhalten.

Das Absetzen von Dauermedikamenten ist eine anspruchsvolle und im

Vergleich zum «Behandlungsreflex» ungewohnte Intervention.

Die Datenlage zu Interventionen gegen Polypharmazie bzw. zugunsten

einer adäquaten Medikation älterer Menschen ist (noch) schwach in Bezug

auf klinisch relevante Endpunkte.

Die Herausforderung ist, vor lauter Reduktion von Polypharmazie, nicht

der Fehl- und Unterbehandlung Vorschub zu leisten.

Aus: Neuner-Jehle S (2013) Less is More – How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 – 27

60

Multimorbidität: Zusammentreffen von drei oder mehr chronischen Erkrankungen

Polypharmazie: gleichzeitige Verordnung von fünf oder mehr verschiedenen Arzneimitteln pro Tag

Krankenhausaufnahmen oder Todesfälle

Arzneimittelwechsel- und

Nebenwirkungen

Polypharmazie

Multimorbidität

Mit steigendem Lebensalter

61

Gefahr von Arzneimittelinteraktionen

wächst exponentiell mit:

Zahl der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel

Zahl verschreibender Ärzte

Zahl der Apotheken

Alter der Patienten

0

5

10

15

20

25

30

35

40

< 20 20-39 40-59 60-79 <80

Inte

rakti

on

sh

äu

fig

keit

(%

)

Lebensalter (Jahren)

Interaktionshäufigkeit in Relation zum Lebensalter (Bjerrum et al. 2003)

62

Einige Daten: Netzwerk Regionaler Pharmakovigilanzzentren:

altersabhängig steigt Risiko

aufgrund einer UAW stationär aufgenommen zu werden und

diese UAW beruhen nicht nur auf einem Arzneistoff, sondern häufig auf einer

Interaktion

Krankenhausaufnahmen durch Interaktionen

Pat. < 70 Jahre Pat. > 70 Jahre P-Wert

Arzneimittel-

interaktionen 39,8% 54,1% < 0,001

12,4 % stationäre Aufnahmen wegen Phenprocoumon-assoziierter UAW

davon 85% gastrointestinale Blutungen

bei 1/3 der Patienten Wechselwirkungen mit Thrombozytenaggegationshemmern und NSAR

Blutungskomplikationen unter Phenprocoumon

Schmiedl et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007, Schmiedl et al. Dtsch Ärztebl Int 2013

63

Arzneimittelinteraktion (Definition EMA)

… Änderung in der Pharmakodynamik und/oder Pharmakokinetik

eines Wirkstoffs, die durch die zeitgleiche Einnahme

eines anderen Arzneistoffs, durch Lebensmittel oder Genussmittel wie

Tabak oder Alkohol hervorgerufen wird.

Wirkungsabschwächung bis Wirkungslosigkeit der Therapie

Wirkungsverstärkung bis Intoxikation

erwünscht

Erhöhung Effektivität Kombinationstherapie

Antidottherapie (z.B. Morphinvergiftung Naloxon)

unerwünscht

häufige Ursache unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Unterscheidung

64

Wichtige Arzneimittelinteraktionen im Alter

Phenprocoumon +

ACE-Hemmer +

Digoxin +

NSAID

Makrolidantibiotikum

Fluorchinolonantibiotikum

Spironolakton

Kaliumsubstitution

NSAR

Amiodaron

Verapamil

Blutung

Hyperkaliämie

Digitalisintoxikation

65

Arzneimittelinteraktionen

zwischen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen

(z.B. Grapefruitsaft, Alkohol)

zwischen mehreren Arzneimitteln

mit freiverkäuflichen pflanzlichen Mitteln (z.B. Johanneskraut)

Hinweis für Praxis und Patientenberatung:

Vermeidung von Johanniskraut und Grapefruitsaft bei Patienten

mit komplexer Pharmakotherapie

Ältere Patienten!

Berlin, 28./29.11.2014 66

Arzneimittel mit potentiell hoher / sehr hoher

Patientengefährdung durch Interaktion mit Grapefruitsaft

Quelle

: W

ille A

VP

2014 (

41)1

67

Arzneimittelinteraktionen

Es gibt viele und verschiedene Arzneimittelinteraktionen

Wichtigste Regel: Im Zweifelsfall nachschauen!

Etabliertes Warnsystem der potentiellen Interaktionen

für Ärzte:

Fachinformation eines Medikamentes

68

Klinische Relevanz

Die (frühere) Einteilung der Interaktionen erfolgt(e) anhand der klinische

Relevanz:

• schwerwiegend (lebensbedrohlich) kontraindiziert

• mittelschwer (therapeutische Schwierigkeiten, die Anpassungen

notwendig macht) vorsichtshalber kontraindiziert

• geringfügig (mittelbare Gefährdung bzw. eingeschränkter

Personenkreis z.B. Niereninsuffizienz) Überwachung notwendig

• unbedeutend (keine klinische Relevanz trotz Beschreibung)

Reaktion nicht nötig

nach E. J. Verspohl Interaktionen, 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag, 2011

69

Maßnahmen

Neuerdings orientiert man sich an den Maßnahmen

(%-Angaben auf Gesamt-Interaktionen von 100% bezogen):

• schwerwiegende Folgen wahrscheinlich kontraindiziert (ca. 6 %)

• vorsichtshalber kontraindiziert (ca. 11 %)

• Überwachung bzw. Anpassung nötig (Dosisanpassung oder zeitliche

Trennung der Einnahme ) (ca. 46 %)

• in bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig

(definierte Risikofaktoren und Prädispositionen bei Patienten; ca. 4 %)

• vorsichtshalber überwachen (theoretischer Hintergrund, aber kein

Beleg; ca. 31 %)

• keine Maßnahmen nötig (ca. 2 %)

nach E. J. Verspohl Interaktionen, 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag, 2011

Berlin, 28./29.11.2014 70

Berlin, 28./29.11.2014 71

72

Arzneimittel mit hohem Interaktionspotential

und geringer therapeutischer Breite

Arzneimittel Risiko

Antiarrhytmika Herzrhythmusstörungen,

Kardiodepression

Immunsuppressiva

(Ciclosporin, Tacrolimus)

Nierenversagen

Digitalisglykoside Herzrhythmusstörungen

Orale Antidiabetika Hypoglykämie

Vitamin-K-Antagonisten

(Phenprocoumon)

Blutung

Statine Rhabdomyolyse

Theophyllin Herzrhythmusstörungen, Übelkeit,

Erregung, Krämpfe

Zytostatika z.B. Hämato- oder Neurotoxizität mod. nach Eschenhagen MMM-Fortschr.Med. 2000

73

Häufige und wichtige Arzneimittelinteraktionen (Auswahl)

Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Möglicher Effekt

NSAR ACE-Hemmer, Diuretika (hochdosiert) Nierenfunktionsstörung

NSAR ASS, Clopidogrel Blutungsgefahr (MDT)

Phenprocoumon NSAR Blutungsgefahr

Phenprocoumon Makrolidantibiotika

(wie Erythromycin, Clarithromycin)

Blutungsgefahr

Phenprocoumon

Quinolonantibiotika (wie

Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin)

Blutungsgefahr

ACE-Hemmer Kaliumpräparate Hyperkaliämie

ACE-Hemmer Aldosteronantagonisten

(wie Spironolacton)

Hyperkaliämie

Amiodaron Digoxin, Verapamil Bradykardie, Digoxinintoxikation

Theophyllin Quinolonantibiotika (wie

Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin)

Theophyllinspiegel ↑ (NW!)

Simvastatin Makrolidantibiotika

(wie Erythromycin, Clarithromycin)

Myopathiegefahr

(Arzneimittel, die ältere Patienten häufig einnehmen)

74

INR-Erhöhung- Blutungsrisiko INR-Erniederigung-Thromboembolirisiko

Amiodaron Rifampicin

Ciprofloxacin Phenobarbital

Metronidazol Carbamacepin

Fluconazol Phenytoin

Fluvastatin Pyrimidin

Fluvoxamin Tabak

Isoniazid Johanneskraut

Lovastatin

Phenylbutazon

Sertralin

Gemfibrozil

Ethanol

Carithromycin

Eryrthromycin

Beispiel Phenprocoumon

nach R

olle

r et

al. W

ien M

ed W

ochenschr

2010;1

60/1

1

Substanzen, welche durch ihren Mechanismus am CYP P450 bei gleichzeitiger

Verabreichung von Phenprocoumon dessen Pharmakokinetik beeinflussen (Auswahl)

75

Arzneimittelinteraktionen

Pharmakokinetische Pharmakodynamische

• Absorption

• Verteilung

• Metabolismus

• Exkretion

• Interferenz am

Rezeptor

• Interferenz am

Erfolgsorgan

• Interferenz in

einem Regelkreis

Pharmazeutische

(Inkompatibilität)

führen zu Änderungen des Konzentrations-Zeit-Profils

und damit verbunden zu Änderung konzentrations-

abhängiger Wirkungen

führen zu Wirkungsänderungen, ohne das die

Konzentration verändert wurde

ex-vivo (= in vitro) auftretende physiko-chemische

Prozesse bei unsachgemäßer Anwendung von

galenisch richtig zubereiteten Arzneimitteln

76

Pharmakodynamische Interaktionen

• teilweise vorhersehbar, da es sich um die Summation von

bekannten, pharmakodynamischen Einzelwirkungen

oder/und NW handelt

Pharmakokinetische Interaktionen

• schwer vorhersehbar, da pharmakokinetische Prozesse

nicht arzneistoffspezifisch sind

Viele Interaktionen sind bekannt (z.B. Fachinformation!)

77

Medikamenteninkompatibilität Beispiel:

Ausfällungsreaktion bei „Mischspritze“ Amiodaron und Furosemid

(a) Amiodaron allein; (b) Furosemid allein; (c) „Mischspritze Amiodaron und Furosemid

Abb. aus A

INS

2014;4

9:3

36

-342

78

Substanz I Substanz II Möglicher Effekt

Additive, synergistische Interaktionen

Aminoglykoside Immunsupressiva, z.B. Ciclosporin Erhöhte Nephrotoxizität

Opioide Benzodiazepine Verstärkung der zentral dämpfenden oder der

euphorisierenden Wirkung

Betablocker Kalziumantagonist Verapamil Verstärkung der bradykarden Wirkung

NSAID Phenprocoumon Erhöhte Blutungsgefahr

NSAID Glukokortikoide Erhöhte Magenblutungsgefahr

ACE-Hemmer Spironolacton, Amilorid Hyperkaliämie

SSRI Triptane Serotoninsyndrom

Chinolone Makrolide, Citalopram QT-Zeitverlängerung, Torsade de pointes

Antagonistische Interaktionen

ASS Ibuprofen Wirkungsabschwächung

ACE-Hemmer NSAID Wirkungsabschwächung

Phenprocoumon Vitamin K Wirkungsabschwächung

Antidiabetika Glukokortikoide Abschwächung der blutzuckersenkenden W.

Benzodiazepine Flumazenil Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung

mod. nach Cascorbi Dtsch Ärztbl 2012, Hafner et al. Internist 2010

Kardiales Risiko bei

Patienten mit ASS-

Prophylaxe

Beispiele für additive und antagonistische

pharmakodynamische Interaktionen (Auswahl)

79

Cytochrom P450-System

Metabolisierung

80

Evans et al. 1999

Arzneistoff-metabolisierende Enzyme der Leber

Berlin, 28./29.11.2014 81 N

otf

allm

ediz

in 2

003; 29 (

9)

CYP3A4

82

Klinisch relevante starke CYP3A4 Induktoren

CYP3A4-Induktor Betroffene Zielstrukturen

Bosentan CYP3A4; CYP2C9

Efavirenz CYP3A4; CYP2B6

Carbamazepin CYP3A4; P-Glykoprotein

Johanneskraut (Hyperforin) CYP3A4; P-Glykoprotein

Phenytoin CYP1A2; CYP3A4

Phenobarbital CYP3A4

Rifabutin CYP3A4

Rifampicin CYP1A2; CYP2C9; CYP2C19;

CYP3A4; P-Glykoprotein

nach Mikus Therapeutische Umschau 2011

Patienten mit

Immun-

suppressiva!

83 Klotz Klinikarzt 2006

84

Klinisch relevante starke CYP3A4 Inhibitoren

CYP3A4-Induktor Besonderheiten

Cimetidin

Clarithromycin

Erythromycin Sehr starke Hemmung

Diltiazem

Fluconazol

Grapefruitsaft Hemmung nur im Darm

Indinavir

Itraconazol

Ketoconazol Sehr starke Hemmung

Ritonavir Sehr starke Hemmung

Verapamil

Voriconazol

nach G

. M

ikus T

hera

peutische U

mschau 2

011;

68 (

1)

85

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table

Liste mit Wirkstoffen, die Substrate, Inhibitoren oder

Induktoren der Cytochrome-P450-Isoenzyme sind:

86

Arzneimittel, die Aktivität von Leberenzymen induzieren

(Beispiele) • Barbiturate

• Phenytoin

• Rifampicin

• Carbamazepin

• Griseofulvin

• Johanneskraut

• (Alkohol, Rauchen)

• …

Wirkungsabschwächung von:

oralen Antikonzeptiva, Glucocortikoiden,

Cyclosporin, Theophyllin, Digoxin,

Diclofenac, Losartan, Midazolam, …

Arzneimittel, die Aktivität von Leberenzymen hemmen

(Beispiele) • Allopurinol

• Ciprofloxacin

• Erythromycin

• Glucocorticoide

• …

Erhöhte Blutspiegel von:

Theophyllin, tricyclische Antidepressiva,

Antiepileptika, SSRI, …

87

Beispiel Antibiotika

88 mod. nach Zolk et al. MMW-Fortschr. Med. 2001

Pharmako-

kinetische WW

Klinisch bedeutsame Medikamenteninteraktionen

Antibiotika/Antiinfektiosa

1. Interagierende

Arzneimittel

2. Arzneimittel, die in ihrer

Wirkung beeinflusst werden

Resultierende Wirkung Ursache der Wechselwirkung Bemerkung

Aminoglykosidez.B.

Gentamicin,

Streptomycin

Neuromuskulär blockierende

Arzneimittel, z.B.

Succinylcholin, Pancuronium

Verstärkte muskelrelaxierende

Wirkung

Synergismus an der

motorischen Endplatte

Schleifendiuretika, z.B.

Furosemid, Etacrynsäure

Erhöhte Ototoxizität Additiv ototoxische Wirkung der

Diuretika durch Einfluss auf die

Elektrolytzusammensetzung der

Endolymphe des Innenohrs

Kombination

vermeiden

Andere Nephro- oder Ototoxine,

z.B. Cisplatin, Amphotericin B,

Vancomycin, Ciclosporin,

Cephalosporine

Verstärkte Nephro- oder

Ototoxizität

Kombination

vermeiden

Azol-

Antimykotika z.B.

Itraconazol,

Ketoconazol,

Fluconazol

Cisaprid

Nicht sedierende H1-

Antagonisten, z.B. Terfenadin,

Astemizol

Plasmakonzentrationen↑,

Toxizität ↑ mit Verlängerung

des QT-Intervalls, ventrikulären

Arrhythmien (Torsades de

pointes)

Hemmung des hepatischen

Metabolismus durch CYP450-

3A4-Inhibitoren

Die angegebenen

Kombinationen sind

kontraindiziert; bei

H1-Antagonisten

ausweichen auf

Loratadin, Cetirizin,

Fexofenadin

Makrolide z.B.

Erythromycin,

Clarithromycin,

Telithromycin

HMG-CoA-

Reduktaseinhibitoren:

Lovastatin, Simvastatin,

Atorvastatin

Myopathie,

Rhabdomyolyse

Ausweichen auf

Pravastatin,

Fluvastatin

Benzodiazepine: Midazolam,

Triazolam, Alprazolam

↑ ZNS-Effekte

Ca2+-Antagonisten: Nifedipin Bis 4fach erhöhte

Plasmakonzentrationen

Ggf. Dosisanpassung

Ciclosporin Bis 4fach erhöhte

Plasmakonzentrationen,

erhöhte Nephrotoxizität von

Ciclosporin

Isoniazid Phenytoin, Carbamazepin Antiepileptische Wirkung

erhöht, erhöhte Toxizität

Hemmung des hepatischen

Metabolismus

89

Klinisch relevante Cytochrominhibitoren (Auswahl)

1A1 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4,5,7

Ciprofloxacin Gemfibrazol Amiodaron Fluoxetin Bupropion Amiodaron

Cimetidin Montelukast Fluconazol Fluvoxamin Cimetidin Cimetidin

Fluvoxamin Isoniazid Ketoconazol Clomipramin Clarithromycin

Norfloxacin Lansoprazol Doxepin Diltiazem

Ticlopidin Omeprazol Duloxetin Erythromycin

Nicht: Levofloxacin Ticlopidin Amiodaron Fluconazol

Fluoxetin Grapefriutsaft

Haloperidol Indinavir

Methadon Itraconazol

Paroxetin Ketoconazol

Ritonavir Nelfinavir

Ritonavir

Telithromycin

Verapamil

Voriconazol

Nicht:

Azithromycin

mod. nach Hafner et al. Internist 2010

90

Stahlmann, Sendzik Pharm. Unserer Zeit 2004

Interaktionen von Telithromycin mit anderen Arzneimitteln

Telithromycin: Hemmstoff von CYP3A4

kann Abbau zahlreicher anderer Arzneistoffe, die über

CYP3A4 metabolisiert werden, hemmen

Berlin, 28./29.11.2014 91 Stahlmann, Sendzik Pharm. Unserer Zeit 2004

Interaktionen zwischen Simvastatin und Telithromycin

Gleichzeitige Gabe

von Statinen

- Atorvastatin,

- Lovastatin,

- Simvastatin

kontraindiziert!

Alternative:

Azithromycin

(hemmt nicht

CYP3A4)

92 mod. nach Zolk et al. MMW-Fortschr. Med. 2001

Antibiotika/Antiinfektiosa

1. Interagierende

Arzneimittel

2. Arzneimittel, die in ihrer

Wirkung beeinflusst werden

Resultierende Wirkung Ursache der Wechselwirkung Bemerkung

Aminoglykosidez.B.

Gentamicin,

Streptomycin

Neuromuskulär blockierende

Arzneimittel, z.B.

Succinylcholin, Pancuronium

Verstärkte muskelrelaxierende

Wirkung

Synergismus an der

motorischen Endplatte

Schleifendiuretika, z.B.

Furosemid, Etacrynsäure Erhöhte Ototoxizität Additiv ototoxische Wirkung der

Diuretika durch Einfluss auf die

Elektrolytzusammensetzung der

Endolymphe des Innenohrs

Kombination

vermeiden

Andere Nephro- oder Ototoxine,

z.B. Cisplatin, Amphotericin B,

Vancomycin, Ciclosporin,

Cephalosporine

Verstärkte Nephro- oder

Ototoxizität

Kombination

vermeiden

Azol-

Antimykotika z.B.

Itraconazol,

Ketoconazol,

Fluconazol

Cisaprid

Nicht sedierende H1-

Antagonisten, z.B. Terfenadin,

Astemizol

Plasmakonzentrationen↑,

Toxizität ↑ mit Verlängerung

des QT-Intervalls, ventrikulären

Arrhythmien (Torsades de

pointes)

Hemmung des hepatischen

Metabolismus durch CYP450-

3A4-Inhibitoren

Die angegebenen

Kombinationen sind

kontraindiziert; bei

H1-Antagonisten

ausweichen auf

Loratadin, Cetirizin,

Fexofenadin

Makrolide z.B.

Erythromycin,

Clarithromycin,

Telithromyci

HMG-CoA-

Reduktaseinhibitoren:

Lovastatin, Simvastatin,

Atorvastatin

Myopathie,

Rhabdomyolyse

Ausweichen auf

Pravastatin,

Fluvastatin

Benzodiazepine: Midazolam,

Triazolam, Alprazolam

↑ ZNS-Effekte

Ca2+-Antagonisten: Nifedipin Bis 4fach erhöhte

Plasmakonzentrationen

Ggf. Dosisanpassung

Ciclosporin Bis 4fach erhöhte

Plasmakonzentrationen,

erhöhte Nephrotoxizität von

Ciclosporin

Isoniazid Phenytoin, Carbamazepin Antiepileptische Wirkung

erhöht, erhöhte Toxizität

Hemmung des hepatischen

Metabolismus

Pharmako-

dynamische WW

(synergistisch)

Pharmako-

kinetische WW

Klinisch bedeutsame Medikamenteninteraktionen

93

Antimikrobiotika interagieren mit Sulfonylharnstoffen

Hypoglykämie

Parekh et al. JAMA Intern Med 2014

94

Odds Ratio (95%CI):

Clarithromycin 3.96 (2.42-6.49)

Levofloxacin 2.60 (2.18-3.10)

Sulfamethoxazol/Trimethoprim 2.56 (2.12-3.10)

Metronidazol 2.11 (1.28-3.47)

Ciprofloxacin 1.62 (1.33-1.97)

Moxifloxacin 1.13 (0.65-1.98)

Fluconazol 0.92 (0.52-1.61)

Hypoglykämie

Parekh et al. JAMA Intern Med 2014

95

Potenzielle Risikofaktoren für Arzneimittelinteraktionen

von „Patientenseite“ von „Arzneimittelseite“

- Multimorbidität

- Polypharmakotherapie

- höheres Lebensalter

- eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion

- Langzeittherapie

- mehrere Ärzte

- Selbstmedikation (z.B. Johanneskraut)

- Nahrungseinflüsse (z.B. Grapefruitsaft,

Milchprodukte)

- genetische Polymorphismen

(arzneimittelmetabolisierende Enzyme und

Arzneistofftransporter)

- …

- steile Dosis-Wirkungskurve bzw. enger

therapeutischer Bereich

(z.B. Cyclosporin A, Digitalis)

- gleicher pharmakodynamischer

Angriffspunkt (z.B. Nitrate und Sildenafil)

- Arzneimittel, die vitale Prozesse

beeinflussen (z.B. Blutgerinnung

[Phenprocoumon] , Atmung [Theophyllin],

Herzfunktion [Glykoside], Glukosehomöostasis)

- Induktoren/Inhibitoren von arzneimittel-

metabolisierenden Enzymen und

Arzneistofftransportern

- …

beide

mod. nach Klotz Klinikarzt 2006

Zusammenfassung

Klinisch pharmakologische Leitsätze des sogenannten

MASTER-System

M inimum an Arzneimittel verwenden

A lternative Medikamente einsetzen

S tarte mit niedriger Dosis/langsame Dosissteigerung

T itriere Dosierung nach Wirkung (therapeutisches Monitoring)

E rkläre dem Patienten mögliche Probleme

R egelmäßige Überwachung von Patient und Arzneimittelwirkungen

frühzeitig erkennen

auf ein Minimum reduzieren oder

sogar ganz vermeiden

Mögliche Interaktionen lassen sich

nach Klotz Klinikarzt 2006

97

Quellen, wo man sich informieren kann (Auswahl) • www.micromedexsolutions.com

• www.aidklinik.de

• www.ifap-index.de

• www.drugbase.de

(ABDA-Datenbank, Modul Interaktionen)

• www.arznei-telegramm.de

• www.uptodate.com

(Lexi-Internet)

• www.mediq.ch

• …

Böhm et al. AINS 2014

Berlin, 28./29.11.2014 98

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!