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Neue Daten zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms C. Wolf Medizinisches Zentrum ULM - Kooperatives Brustzentrum ULM/ NEU ULM 2010

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Neue Daten zur endokrinen Therapie des Mammakarzinoms

C. WolfMedizinisches Zentrum ULM - Kooperatives Brustzentrum ULM/ NEU ULM

2010

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Adjuvante Therapie

• Postmenopause: NCIC CTG MA.27 (Paul Goss)

• Prämenopause: Interaction Goserelin -Tamoxifen (A. Sverrisdottir)

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S1-1. Final analysis of NCIC CTG MA.27: A randomized phase II trial of Exemestane versus

Anastrozole in postmenopausal women with hormone receptor positive primary breast

cancerPaul Goss

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S1-5. Interaction between Goserelin and Tamoxifen in a controlled clinical trial of

adjuvant endocrine therapy inpremenopausal breast cancer

A. Sverrisdottir

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Fazit

• Effizienz TAM gleichwertig mit Goserelin• Kombinationstherapie nicht überlegen• Abhängigkeit vom ER-status

• Contra: Hohes menolytisches Potential der CHT (CMF) induziert post-

menopausales H- niveau-> auf der Basis moderner Therapie-schemata fraglich

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Metastasierte Situation

endokrine Resistenz

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S1-6. TAMRAD: A GINECO randomized phase II trial of Everolimus in combination with Tamoxifen versus Tamoxifen alone in

patients (pts) with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer (MBC)

with prior exposure to Aromatase inhibitors (AI)

T. Bachelot

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TAMRAD PROTOCOL

Randomized Phase IIMetastatic patients with prior exposure to AI

• Stratification: Primary or secondary hormone resistance– Primary: Relapse during adjuvant AI; progression within 6

months of starting AI treatment in metastatic setting– Secondary: Late relapse (≥ 6 months) or prior response and

subsequent progression to metastatic AI treatment• No crossover planned

B : Tamoxifen 20 mg/d + RAD001 10 mg/d (TAM + RAD)

A : Tamoxifen, 20 mg/d (TAM)

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Patient CharacteristicsTAM

n = 57TAM + RAD

n = 54Median age, years (range) 66 (42-86) 62.5 (41-81)

Median duration of metastatic disease (months) 14.4 (0-102) 13.2 (1.2-94.8)

Disease stage, n (%)BoneBone onlyVisceral3 or more

45 (78.9)13 (22.8)30 (52.6)16 (28.1)

41 (75.9)16 (29.6)31 (57.4)14 (25.9)

Previous anti-aromatase treatment, n (%)Adjuvant onlyMetastatic onlyAdjuvant + metastatic

19 (33.3)33 (57.9)5 (8.8)

15 (27.8)34 (63.0)5 (9.2)

Previous adjuvant TAM treatment, n (%) 23 (40.4) 17 (31.5)

Previous chemotherapy, n (%)AdjuvantMetastatic

32 (56.1)15 (26.3)

25 (46.3)13 (24.1)

Primary hormone resistance, n (%) 28 (49.1) 26 (49.1)

Secondary hormone resistance, n (%) 29 (50.9) 27 (50.9)

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Primary Endpoint: Clinical Benefit RateP = 0.045 (exploratory analysis)

0

10

20

30

40

50

60

70

TAM TAM + RAD

CB

R, %

of P

atie

nts

42.1%(29.1-55.9)

61.1%(46.9-74.1)

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Time to ProgressionHazard Ratio (HR) = 0.53; 95% CI (0.35-0.81)Exploratory log-rank: P = 0.0026

TAM: 4.5 mo.TAM + RAD: 8.6 mo.

Month

0.0

0.10.2

0.30.4

0.5

0.60.7

0.80.9

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l

TAM TAM + RAD

Patients at riskTAM + RAD: n =

TAM : n = 5457

4544

3930

3424

2822

2513

1911

126

71

10

00

2616

167

92

10

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17Time to Progression As a Function of Intrinsic Hormone Resistance

• Primary hormone resistance (n = 54)– TAM: 3.9 mo.– TAM + RAD: 5.4 mo.– HR = 0.74 (0.42-1.3)

• Secondary hormone resistance (n = 56)– TAM: 5.0 mo.– TAM + RAD: 17.4 mo. – HR = 0.38 (0.21-0.71)

TAM TAM + RAD

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

0 6 12 18 24 30

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

lPr

obab

ility

of S

urvi

val

Months

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Months0 6 12 18 24 30

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Conclusions• TAM + mTOR Inhibitor nach AI- Vorbehandlung:

– CBR TAM+ RAD001 (Everolimus) : 61%TAM : 42%

– TTP/ OS • TTP: HR = 0.53; 95% CI, 0.35-0.81• Survival: HR = 0.32; 95% CI, 0.15-0.68

– TOX-profil akzeptabel

– CBR v.a. für Patientinnen mit sekundärer end. Resistenz

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S1-3. A comparison of Fulvestrant 500 mg with Anastrozole as first-line treatment for advanced

breast cancer: Follow-up analysis from the ‘FIRST’ study

JFR Robertson

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S1-4. A randomized, placebo-controlled, phase 2 study of AMG 479 with Exemestane (E) or

Fulvestrant (F) in postmenopausal women with hormone-receptor positive (HR+) locally

advanced (LA) or metastatic (M) breast cancer (BC)

PA Kaufmann

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Das Ziel bestimmt den Weg…

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Endokrine Responsivenes:Und was ist mitdem…

- Target (ER- status)

- Metabolismus des Therapeutikums?

- Stör-Variablen (Ki67)

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Ki67ACOSOG Z1031: Biomarker Outcomes and the Predictive Value of the

baseline PAM50 Based Intrisic Subtype (M.Ellis e.a.)

• In allen 3 Armen identisch: Ki67 level (prä-/posttherapeutisch)• PEPI score 0 (ER+/T1/2N0/Ki67<2,7%):

- Gute Langzeitprognose, kein CHT benefit- 3,2x häufiger LuminalA

• Unabhängig von ER/pT/N/Her2, Ki67v10%vs>10%

• ANA vs LET vs EXE: Therapeutische Wirksamkeit (cPR/ cPR) und Veränderungen der Ki67expression identisch

PEPI 0 1-2 3-5 5-11

LumA 20 (30,3%) 12 (18,2%) 23 (34,8%) 11 (16,7%)

LumB 12 (12%) 39 (39%) 51 (51%) 2 (2%)

Her2neu 0 1 (25%) 2 (59%)

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CYP2D6HR pos MammaCa- UDP-Glucuronytransferase (UGT2B7) polymorphismus

• Leyland Jones -BIG 1-98:

CYP2D6 Profil nicht geeignet als Prädiktor von- Wirksamkeit (breast cancer free survival)- Hitzewallungen (kein Prädiktor der therapeutischen Wirksamkeit)

• Rae et al: ATAC:

CYP2D6 spielt keine relevante Role in der Selektion endokriner TherapieCYP2D6*SNP: keine Prädiktion des outcome (weder ANA noch TAM)

CYP2D6 scoring system (low vs intermediate vs high metabolizers)Kein Einfluss von selektiven Serotonin reuptake hemmern auf Wirksamkeit (UGT2B7 activity)___________________________________________________________________

CYP2D6 Genotyping spielt keine relevante Role in der Selektion endokriner Therapie und wird nicht empfohlen

• Ungeklärte Fragen- Cyp2D6 und CYP3A4: Bessere Prädiktion?- Welche Tam- Metabolit-konzentrationen sind relevant?- Interaktion Tam metabolite ↔ ERß/Her2neu

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Weitere endokrine Risiken: