Mukoviszidose

Katja Breuel, UKJ

= zystische Fibrose= engl: Cystic Fibrosis = CF

mukus (lat.)=Schleimviscidus (lat.) = viskös,

zähflüssig

5.Mukoviszidose

Mukoviszidose

„Das Kind stirbt bald wieder, dessenStirne beim Küssen salzig schmeckt“

Ernst Ludwig Rochholz (1809-1892)nach alten Hexen - Almanachen aus dem 16. Jh.

Mukoviszidose

• Häufigste vererbbare Stoffwechselerkrankung der

Kaukasier• Inzidenz : 1 : 3000 - 4000 Geburten• autosomal – rezessiver Erbgang• 5% gesunde Genträger in der Bevölkerung

( jeder 20.)• 1989 Entdeckung des Gendefektes auf dem

langen Arm des Chromosoms 7• Bisher über 1900 Mutationen entdeckt

Variabilität

Mukoviszidose/Vererbung

1. Abgewandelt nach: Wilschanski M, Durie PR. Gut. 2007;56(8):1153-1163. 2. MacDonald KD, et al. Pediatr Drugs. 2007;9(1):1-10.3. Rowe SM, et al. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.

Molekulare Konsequenzen vonCFTR Mutationen

Klasse I: vorgezogenes Stop-Codon1,2

Klasse II: Trafficking-Defekt1,2

Klasse III: Gating-Defekt1,2

Klasse V: Spleiß-Defekt1,2

Klasse VI: Verminderte Stabilität1,3

Klasse IV: Veränderte Ionen-Leitfähigkeit1,2

Mukoviszidose

Generalisierte ExokrinopathieChloridkanaldefekt führt zu zäherem SchleimHauptmanifestationen : Lunge und Pankreaszu 85% kombinierte pulmonale und abdominelleVerlaufsform LUNGE PANKREASzäher Schleim, unproduktiver Zähes Sekret, EnzymmangelHusten, rezidiv. Infektionen fettige, stinkende, unverdauteprogrediente Organzerstörung Stühle, Dystrophie, Meteorismus

Krankheitssymptome1. Mekoniumileus2. Ikterus prolongatus3. Rektumprolaps4. Chronischer pertussiformer Husten5. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle,

Blähungen6. Salzgeschmack der Haut7. Chronische Obstruktionsgeräusche,

rezidivierend Bronchitiden8. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern9. Echte Nasenpolypen bei Kindern10. Minderwuchs, Dystrophie, Pubertas tarda

Neugeborenes mit Mekoniumileus bei Mukoviszidose:Kolonkontrastdarstellung mit wasserlöslichem,hyperosmolarem Kontrastmittel:Sehr enges Rektum, Sigma und Kolon (Mikrokolon)Merke: Diese Untersuchung hat neben der diagnostischen folgende therapeutische Zielstellung:Das Lösen des zähklebrigen Mekoniums von denDarmwänden und somit die konservative Beseitigung der Darmobstruktion!

Mekoniumileus

8 Monate alter männlicher Säugling mit Mukoviszidose:Anlage eines Ileostomas nach Mekoniumileus am 1. Lebenstag

Krankheitssymptome1. Mekoniumileus2. Ikterus prolongatus3. Rektumprolaps4. Chronischer pertussiformer Husten5. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle,

Blähungen6. Salzgeschmack der Haut7. Chronische Obstruktionsgeräusche,

rezidivierend Bronchitiden8. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern9. Echte Nasenpolypen bei Kindern10. Minderwuchs, Dystrophie, Pubertas tarda

Rektumprolaps bei Säugling mit Mukoviszidose

Krankheitssymptome1. Ikterus prolongatus2. Rektumprolaps3. Chronischer pertussiformer Husten4. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen5. Salzgeschmack der Haut6. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden7. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern8. Echte Nasenpolypen bei Kindern9. Minderwuchs, Dystrophie, Mekoniumileus10.Pubertas tarda

Fettglänzender,unverdauterStuhl bei CF

Krankheitssymptome1. Mekoniumileus2. Ikterus prolongatus3. Rektumprolaps4. Chronischer pertussiformer Husten5. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle,

Blähungen6. Salzgeschmack der Haut7. Chronische Obstruktionsgeräusche,

rezidivierend Bronchitiden8. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern9. Echte Nasenpolypen bei Kindern10. Minderwuchs, Dystrophie, Pubertas tarda

Krankheitssymptome1. Ikterus prolongatus2. Rektumprolaps3. Chronischer pertussiformer Husten4. Gedeihstörung mit Heißhunger, Fettstühle, Blähungen5. Salzgeschmack der Haut6. Chronische Obstruktionsgeräusche, rezidivierend Bronchitiden7. Atelektasen bei Säuglingen und Kleinkindern8. Echte Nasenpolypen bei Kindern9. Minderwuchs, Dystrophie, Mekoniumileus10.Pubertas tarda

8jähriger Knabe mit Mukoviszidose:Röntgen-Thorax:Befund:  - Faßform des Thorax  - Deutlich vermehrte, grobe Fleck- und Streif-     zeichnung (grobes "Schneegestöber")  - Überblähung der unteren Lungenabschnitte  - Sauerstoffsonde über dem rechten Thorax     (s. Pfeile)

Diagnostik der CF• Schweißtest = Pilocarpiniontophorese =Goldstandard der Diagnostik

• Normalwerte : bis 30 mmol/l

• Kontrollbedürftig : 30 – 60 mmol/l

• Pathologisch : > 60 mmol/l

Schweißtest

Diagnoseschritte• 1. Schweißtest – Kontrolle• 2. Röntgen Thoraxaufnahme (Atelektasen?...)• 3. Sputumuntersuchung oder tiefer Rachenabstrich• 4. Sonographie von Leber, Pankreas, Gallenblase...• 5. Pankreatische Elastase-1 im Stuhl

(Norm>200µg/g)• 6. Stuhlfettbestimmung• 7. IRT im Serum (Normal 140-400ng/ml) bei CF

erhöht• 8. Messung der nasalen, transepithelialen

Potenzialdifferenz (Gesunde bis 40 mV, CF 50-80mV)

• 9. Genomische Diagnostik (Suche nach 33 häufigsten Mutationen

• 10.Totalsequenzierung des Chromosoms 7 ( teuer !!)

Mukoviszidose-Screening• Seit Oktober 2012 in ganz MV• IRT und PAP werden bestimmt bei auffälligen

Werten Schweißtest in einer CF-Ambulanz• Pathologischer Schweißtest Genomische Diagnostik

undDiagnosegespräch mit den Eltern

Für 2016 BRD-weites Screening erwartet

Bisher in MV >92% Beteiligung 5 Patienten sehr früh diagnostiziert bessere Lebenserwartung und Lebensqualität

Manifestation: Andere Organe

• Speicheldrüsen : Etwas zäheres Sekret, Amylase ausreichend vorhanden

• Schweißdrüsen : Konzentrierterer Schweiß (NaCl)• Cave : Verluste bei Hitze !!• Leber / Galle : Zähflüssige Galle• Mangel an Gallensäuren• Gallensteine• Biliäre Leberzirrhose• Portale Hypertension• Oesophagusvarizen• Gerinnungsstörung

Darm : Mekoniumileus p.p. Verdauungsinsuffizienz, Bauchschmerzen, Blähungen, Rektumprolaps, DIOSGonaden : Zähere Sekrete Männer : Bilaterale Obstruktion der Vasa deferentiaAzoospermieinfertil Frauen : Erschwerte EmpfängnisNase : Chronische Sinusitis, Polyposis nasiiPankreas : Rückstau zähen SekretesFibrose exokrine Pankreasinsuffizienz, später auch endokrine Störung Diabetes mellitus

Bild 7

8jähriger Knabe mit Mukoviszidose:Untersuchung der Nase mit Nasenspekulum:Befund:Nasenpolyp in der linken Nasenhöhle

Lunge : Sekretretention und Entzündung Bronchitiden, Pneumonien, Atelektasen

Spätkomplikationen : Cor pulmonale (Trommelschlegelfinger) Thoraxdeformität Bronchiektasen Hämoptysen Allergische bronchopulmonale Asper-

gillose (ABPA) ( Tuberkulose, Spontanpneumothorax)

Eitriges Sputum bei Mukoviszidose

Rezidivierende Infektionen Zerfall von Bakterien,

Leukozyten Entzündungsreaktion

Freisetzung von Elastasen und DNA - Ketten

Visköses Sekret

SekretretentionObstruktion, Bronchialkollaps, Läsion des Lungengewebes

Antibiotika

DNasePhysiotherapie

TherapiePathophysiologie

Pulmonale Probleme durch zäh-visköses Sputumschlecht abzuhusten, guter Nährboden chronischeLungeninfektion mit Problemkeimen (St. aureus, Pseudomonas aeruginosa u.a.)

Therapie der pulmonalen Veränderungen

ANTIBIOTIKA PHYSIOTHERAPIE oral, inhalativ, i. v. Inhalationen (NAC, DNase bei Exazerbation o. Amilorid, hypertone NaCl,

Mannitol) Dauertherapie Sekretmobilisation (Vibrationen,

VRP1 Schüttelungen, Trampolin, Autogene Drainage)

Antibiotika - Heiminfusionssysteme

Physiotherapie bei CF

Physiotherapie bei CF

Enzyme und Ernährung• Malnutrition durch :• Mangelhafte Nahrungsaufnahme (Soll 130-150% der

Kalorienzufuhr Gesunder)• Erhöhten Kalorienbedarf Exokrine

Pankreasinsuffizienz Maldigestion• (bis 40% vom Grundumsatz für Atmung und Husten)• Therapie : Mikroverkapselte Pankreasenzyme fettreiche Nahrung (1g Fett = doppelte kcal) Substitution fettlöslicher Vitamine (Gallensäuren) Hochkalorische Zusatznahrungen evtl. Sonde oder PEG - Anlage

Tablettenmenge, die ein Patient mit Mukoviszi-dose (CF) pro Tag zu sich nehmen muß

Mukoviszidose - Betreuung

• Lebenslange Betreuung, da Krankheit noch nicht ursächlich heilbar

• Betreuung in zertifizierten Behandlungs-zentren (>100)

• Behandlerteam: Physiotheapeut/-in• Psychologe/-in• Diätassistent/-in• Sozialarbeiter/-in• Arzt/Ärztin

Mukoviszidose - Betreuung

• Behandlung der Multiorgankrankheit und aller Kompli-

• kationen• Rehabilitation / Kuren• Schwerbeschädigten – Anerkennung• Pflegegeld• Berufsausbildung über Rehabilitation/

Berufsberatung• Erwerbsunfähigkeitsrente

Betreuung und Beratung der ganzen Familie (pränatale

Diagnostik, genomische Diagnostik bei Eltern/ Geschwistern/ Ehepartnern...)

Linda und Justin

Weitere Therapie-Optionen

Da noch keine kausale Therapie möglich ist, die Patienten früher oder später in der respiratori-schen Gobalinsuffizienz ankommen, ist die letzte Hoffnung die Doppellungentransplantation (DLTx)

erste LTx 1983erster deutscher CF-Patient 4.12.88 DLTxaus unserer Betreuungsgruppe von 40 Patienten

bisher 4 Patienten im Alter von 21-31 trans-plantiert

Auf der Warteliste für eine Lunge in ganz Deutschland ca.480 Pat. davon 180-200 CF-Pat.

VX770= Kalydeco R =Ivacaftor

Markteinführung : Juli 2012

Hochdurchsatzscreening an Nagerzelllinien und humanen CF-Zellen aus Explantaten (Bild)mehr als 100.000 Proben /Tag

Definition: Kalydeco ist ein selektiver CFTR Potentiator, der das Gating erhöht – genauer Wirkmechanismus noch unbekannt

G551D-Mutation (2014 8 weitere Klasse 3 Mutationen)Chemische Struktur: (Bild)

44

Control VX-8090

10

20*

F508

del-C

FTR

Akt

ivitä

t(%

wild

-type

-CFT

R)

ER

C-B-

Celluläres Processing von F508del-CFTR CFTR-vermittelter Cl– Fluss

-9 -8 -7 -6 -5 -40

1

2

3

Log M [VRT-826809]

F508-CFTR C-band

(normalized to GAPDH)

GAPDH

B-C-

0 -8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -4.5Log M [VRT-826809]

B-C-

wt F508A

B

C

-9 -8 -7 -6 -5 -40

1

2

3

Log M [VRT-826809]

F508-CFTR C-band

(normalized to GAPDH)

GAPDH

B-C-

0 -8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -4.5Log M [VX-809]

B-C-

wt F508A

B

C

-9 -8 -7 -6 -5 -40

1

2

3

Log M [VRT-826809]

F508-CFTR C-band

(normalized to GAPDH)

GAPDH

B-C-

0 -8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -4.5Log M [VX-809]

B-C-

wt F508A

B

C

Normales CFTR

Control VX-809

F508del-CFTR

Lumacaftor (VX 809)- CFTR Korrektor: in vitro

Daten• Lumacaftor verbessert das zelluläre Processing des

F508del-CFTR-Proteins• Lumacaftor erhöht CFTR-vermittelten Chlorid-Transport,

erreicht ca. 15% der normalen CFTR-Funktion

Van Goor et al. PNAS 2011;108:18843-8

45

Day 28 Day 42 Day 56-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

Combination

Chan

ge in

Rel

ativ

e FE

V 1 %

Pre

dict

ed(L

S m

ean

+ up

per

95%

CI)

Placebo (n=27)Lumacaftor 600 mg /d (n=20)Lumacaftor 400 mg /12h (n=11)

–1.74

+7.90

+9.48* P<0.05 within-group† P<0.05 vs placebo

*†

Data on file. Vertex Pharmaceuticals Incorporated.

*†*†