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Prävention und Therapie der Frühgeburt

AWMF-Registernummer

015-025

Leitlinienklasse

S2k

Stand

Februar 2019

Version

1.0


2

In Kooperation mit der Arbeitsgemeinschaft der

Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

e.V. (AWMF)


3

Inhaltsverzeichnis

I. Vorwort .................................................................................... 7

II. Leitlinieninformationen .......................................................... 8

TEMPLATE-VERSION ............................................................................................................. 8

HERAUSGEBER ..................................................................................................................... 8

LEITLINIENKOORDINATOR/IN / ANSPRECHPARTNER/IN ........................................................... 10

LEITLINIENGRUPPE .............................................................................................................. 11

LEITLINIENKOMMISSION DER DGGG..................................................................................... 16

FINANZIERUNG .................................................................................................................... 18

PUBLIKATION ...................................................................................................................... 18

ZITIERWEISE ....................................................................................................................... 18

LEITLINIENDOKUMENTE ....................................................................................................... 18

URHEBERRECHT ................................................................................................................. 19

GENDERHINWEIS ................................................................................................................. 20

BESONDERER HINWEIS ........................................................................................................ 20

ABKÜRZUNGEN ................................................................................................................... 21

III. Leitlinienverwendung ........................................................... 23

BEGRÜNDUNG FÜR DIE AUSWAHL DES LEITLINIENTHEMA ...................................................... 23

FRAGESTELLUNG UND ZIELE................................................................................................ 23

VERSORGUNGSBEREICH ...................................................................................................... 23

PATIENTEN/INNENZIELGRUPPE ............................................................................................. 23

ANWENDERZIELGRUPPE / ADRESSATEN ............................................................................... 24

VERABSCHIEDUNG UND GÜLTIGKEITSDAUER ........................................................................ 25

ÜBERARBEITUNG UND AKTUALISIERUNG .............................................................................. 26

LEITLINIENIMPLEMENTIERUNG .............................................................................................. 27

ADDENDUM OEGGG ........................................................................................................... 27

ADDENDUM SGGG ............................................................................................................. 28

IV. Methodik ................................................................................ 29

GRUNDLAGEN ..................................................................................................................... 29

EVIDENZGRUNDLAGE .......................................................................................................... 30

EMPFEHLUNGSGRADUIERUNG .............................................................................................. 30

STATEMENTS ...................................................................................................................... 31

KONSENSUSFINDUNG –UND KONSENSUSSTÄRKE .................................................................. 32

EXPERTENKONSENS ............................................................................................................ 33

PROJEKTABLAUF ................................................................................................................ 34

INTERESSENKONFLIKTE ....................................................................................................... 35


4

V. Qualitätsindikatoren ............................................................. 48

1 Definition und Epidemiologie .............................................. 49

2 Ätiologie ................................................................................ 52

2.1 BAKTERIELLE INFLAMMATION ................................................................................ 55

2.2 DEZIDUALE BLUTUNG UND VASKULÄRE ERKRANKUNGEN ........................................ 57

2.3 DEZIDUALE SENESZENZ ......................................................................................... 58

2.4 GESTÖRTE MATERNALE-FETALE IMMUNTOLERANZ .................................................. 58

2.5 FUNKTIONELLER PROGESTERONENTZUG ................................................................ 59

2.6 ÜBERDEHNUNG DES MYOMETRIUMS ....................................................................... 61

2.7 GENETIK DER FRÜHGEBURT ................................................................................... 61

3 Prädiktion .............................................................................. 62

3.1 RISIKOFAKTOREN .................................................................................................. 62

3.2 ZERVIXLÄNGE ....................................................................................................... 63

3.2.1 Meßtechnik ......................................................................................................................... 63 3.2.2 Die normale und verkürzte Zervix uteri ........................................................................... 67 3.2.3 Indikation zur Zervixlängenmessung .............................................................................. 74

3.3 BIOMARKER .......................................................................................................... 80

3.3.1 Fibronektin ......................................................................................................................... 81 3.3.1.1 Symptomatische Patientinnen ............................................................................................. 82 3.3.1.2 Asymptomatische Patientinnen ........................................................................................... 83 3.3.2 Weitere Biomarker ............................................................................................................. 84

4 Primäre Prävention ............................................................... 85

4.1 PROGESTERON ..................................................................................................... 85

4.1.1 Mögliche unerwünschte Wirkungen einer Gabe von Progesteron und 17-OHPC ...... 87

4.2 ZERKLAGE/TOTALER MUTTERMUNDSVERSCHLUß.................................................... 88

4.3 BAKTERIELLE VAGINOSE ....................................................................................... 89

4.3.1 Diagnostik und Behandlung ............................................................................................. 92 4.3.2 Asymptomatische Infektion und Screening ................................................................... 93

4.4 PRÄVENTIONSPROGRAMME .................................................................................... 95

4.5 NIKOTINENTZUG .................................................................................................... 97

4.6 ASYMPTOMATISCHE BAKTERIURIE .......................................................................... 97

4.7 SUPPLEMENTIERUNG MIT OMEGA-3 MEHRFACH UNGESÄTTIGTEN FETTSÄUREN......... 99

5 Sekundäre Prävention ........................................................ 101

5.1 PROGESTERON ................................................................................................... 101

5.2 ZERKLAGE .......................................................................................................... 102

5.3 ZERVIXPESSAR .................................................................................................... 103

5.4 ARBEITSBELASTUNG UND KÖRPERLICHE SCHONUNG ............................................ 105

6 Tertiäre Prävention ............................................................. 108


5

6.1 BETTRUHE .......................................................................................................... 108

6.2 TOKOLYSE .......................................................................................................... 109

6.2.1 Indikationen ..................................................................................................................... 110 6.2.2 Medikamente .................................................................................................................... 113 6.2.3 Kombination mehrerer Tokolytika ................................................................................. 116 6.2.4 Tokolyse bei extremer Frühgeburt, Mehrlingen ........................................................... 117 und intrauteriner Wachstumsrestriktion ...................................................................................... 117 6.2.5 Dauertokolyse .................................................................................................................. 118

6.3 PROGESTERON ALS ERHALTUNGSTOKOLYSE ........................................................ 119

6.4 ZERVIXPESSAR NACH VORZEITIGER WEHENTÄTIGKEIT ........................................... 120

UND VERKÜRZTER ZERVIXLÄNGE ....................................................................................... 120

6.5 ANTIBIOTIKAGABE BEI VORZEITIGER WEHENTÄTIGKEIT .......................................... 121

6.6 APPLIKATION ANTENATALER STEROIDE ................................................................ 122

6.6.1 Applikation und Dosierung ............................................................................................ 122 6.6.2 Ab welcher Schwangerschaftswoche? ......................................................................... 123 6.6.3 Wiederholte Gabe antenataler Steroide ........................................................................ 125 6.6.4 Timing der Applikation antenataler Steroide ................................................................ 127 6.6.5 Applikation antenataler Steroide bei später Frühgeburt ............................................. 130

6.7 NOTFALLZERKLAGE............................................................................................. 131

6.8 NEUROPROTEKTION............................................................................................. 133

6.8.1 Magnesium ....................................................................................................................... 134 6.8.2 Spätes Abnabeln ............................................................................................................. 136

6.9 ENTBINDUNG ....................................................................................................... 137

6.9.1 Entbindungsmodus in Abhängigkeit von der Kindslage ............................................ 137 6.9.2 Sectio caesarea per Uteruslängsschnitt ....................................................................... 140 6.9.3 Vaginal operative Entbindung ........................................................................................ 141 6.9.4 Fetalblutanalyse .............................................................................................................. 141 6.9.5 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken ................................................................ 142 6.9.6 Zusammenarbeit mit Neonatologie ............................................................................... 143 6.9.7 Sterbebegleitung ............................................................................................................. 144

7 Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen

Mehrlingen ............................................................................... 146

7.1 EPIDEMIOLOGIE UND ÄTIOLOGIE ........................................................................... 146

7.2 PRÄVENTION ....................................................................................................... 146

7.2.1 Progesteron ..................................................................................................................... 147 7.2.2 Zerklage ............................................................................................................................ 148 7.2.3 Zervixpessar bei verkürzter Zervixlänge ...................................................................... 148 7.2.4 Zervixpessar nach vorzeitiger Wehentätigkeit ............................................................. 150 und verkürzter Zervixlänge............................................................................................................ 150 7.2.5 Notfallzerklage ................................................................................................................. 150

8 Früher vorzeitiger Blasensprung (PPROM) ..................... 152

8.1 PRÄVALENZ UND ÄTIOLOGIE ................................................................................ 152

8.2 RISKOFAKTOREN ................................................................................................. 152

8.3 DIAGNOSTIK ........................................................................................................ 153


6

8.4 LATENZZEIT ........................................................................................................ 154

8.5 MATERNALE UND FETALE RISIKEN BEI PPROM .................................................... 154

8.6 TRIPLE I .............................................................................................................. 155

8.7 MATERNALE UND FETALE RISIKEN BEI TRIPLE I ..................................................... 157

8.8 KLINISCHES MANAGEMENT BEI PPROM < 22 SSW .............................................. 158

8.9 KLINISCHES MANAGEMENT BEI PPROM ZWISCHEN (22+0) 24+0 – 33+6 SSW ...... 159

8.9.1 Exspektatives Vorgehen ................................................................................................. 159 8.9.2 Applikation antenataler Steroide ................................................................................... 161 8.9.3 Antibiotikagabe................................................................................................................ 161 8.9.4 Tokolyse ........................................................................................................................... 163 8.9.5 Neuroprotektion............................................................................................................... 164 8.9.6 Maternale und fetale Überwachung ............................................................................... 164 8.9.7 Amnioninfusion ............................................................................................................... 166 8.9.8 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken ................................................................ 166 8.9.9 Entbindung ....................................................................................................................... 167

8.10 KLINISCHES MANAGEMENT BEI PPROM ZWISCHEN 34+0 – 36+6 SSW ................. 169

9 Psychosomatische Begleitung und unterstützende

Therapieangebote.................................................................... 172

VI. Abbildungsverzeichnis ...................................................... 177

VII. Tabellenverzeichnis ...................................................... 178

VIII. Literaturverzeichnis ...................................................... 179


Vorwort

7

I. Vorwort

Die Frühgebur t is t def in ier t a ls e ine Geburt vor abgeschlossene n 37 SSW. Ihre

Inzidenz l iegt in Deutschland se i t 2008 s tabi l bei etwas über 8 %, d ie vor 32 SSW bei

1.28 % ( IQTIG, 2017) . Deutschland nimmt damit in Europa e inen der hinteren Plätze

e in. Die höchste Frühgeburtenrate hat Zypern mit 10.4 %. Die ger ingste

Frühgeburtenrate weis t Is land mit 5.3 % auf (EU Benchmark ing Repor t, 2009 - 2010).

Die Frühgebur t trägt wesent l ich zur per inata len Morbid i tät und Morta l i tät bei . Letztere

betrug in Deutschland im Jahr 2017 für Kinder < 28 SSW 33 ,43 %. Sie is t damit fas t

300 Mal so hoch wie d ie Morta l i tät re ifgeborener Kinder (0,13 %). Auch Kinder

zwischen 28 und 31 SSW bzw. 32 und 36 SSW sind mit e iner per inata len Mor tal i tä t

von 8.01 % und 1.62 % immer noch sehr gefährdet ( IQTIG, 2017). Die über lebenden

Kinder, insbesondere d ie extrem Frühgeborenen vor 28 SSW, s ind zum Tei l schwer

beeinträcht igt durch zerebrale Schäden, respirator ische Störungen, Visus - und

Hörver luste, die wei tere Entwick lungsstörungen nach s ich ziehen. Al le in d ie

unmit telbaren Kosten für d ie neonatologische Versorgung e ines extrem f rühgeborenen

Kindes werden derzei t auf mindestens 100.000 Euro bezif fer t . Die Folgekosten, die

aus einer mögl icherweise lebens langen Behinderung resul t ieren, überste igen d iesen

Betrag a l lerd ings um ein Vie lfaches, ganz zu schweigen von der enormen

psychosozia len Belastung, d ie auf den betrof fenen Fami l ien ruht. Die Frühgeburt is t

e iner der Hauptr is ikofaktoren für d isabi l i ty-adjusted l i fe years (ver lorene Jahre

aufgrund von Krankhei t , Behinderung oder f rühem Tod).

Aus d iesem Grunde wurde von der Arbei tsgemeinschaf t für Geburtshi l fe und

Pränata lmedizin in der DGGG e. V. (AGG) d ie Ers te l lung e iner S2k Lei t l in ie zur

„Prävention und Therap ie der Frühgebur t“ in i t i ier t . In e inem interd iszip l inären

Prozess, der d ie verschiedenen Fachgesel lsc haf ten, Berufsgruppen, Anwender, aber

auch Pat ientenvertreter e inschl ießt , so l l der ak tuel le Stand des medizin ischen

W issens zusammengefasst und daraus Handlungsempfehlungen für den k l in ischen

Al l tag abgele i tet werden.


Lei t l in ieninformat ionen

8

II. Leitlinieninformationen

Template-Version

Vers ion 2018-10-1

Herausgeber

Federführende Fachgesellschaften

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshi lfe (DGGG) e.V.

Repräsentanz der DGGG und Fachgesel lschaf ten

Hausvogte ip latz 12

D-10117 Ber l in

Telefon: +49 (0) 30-5148 83340

Telefax: +49 (0) 30-5148 83344

[email protected]

ht tp:/ /www.dggg.de/

Österreichische Gesel lschaft für Gynäkologie und Geburtshil fe (OEGGG)

Innrain 66A/5. Stock

AT-6020 Innsbruck

[email protected]

ht tp:/ /www.oeggg.at

Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)

Gynécologie Suisse SGGG

Altenbergstraße 29

Postfach 6

CH-3000 Bern 8

sekretar [email protected]

ht tp:/ /www.sggg.ch/

mailto:[email protected]

http://www.dggg.de/


http://www.oeggg.at/



9

In Repräsentanz durch Präsident der DGGG

Prof . Dr. Anton Schar l

Kl in ikum St . Mar ien

Kl in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe

Mariahi l fbergweg 7

D-92224 Amberg

In Repräsentanz durch Präsident der SGGG

Prof . Dr. Renè Hornung

Kantonsspita l St. Gal len

Frauenk l in ik

Rorschachers trasse 95

CH-9007 St. Gal len

In Repräsentanz durch Präsidentin der OEGGG

Univ. Prof . Dr. Petra Kohlberger

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde W ien

Währinger Gürte l 18-20

A-1090 W ien



10

Leitlinienkoordinator und Ansprechpartner

Der h ier genannte Koordinator ha t maßgeblich an der Lei t l in ienplanung,

-organisat ion, -anmeldung, -entwick lung, - redakt ion, und -publ ikat ion beigetragen.

Inhal t l iche Fachanfragen zu den in der Leit l in ie abgehandel ten Themen s ind zunächst

ausschl ießl ich an den Koordinator zu r ichten.

Prof . Dr. med. Richard Berger

Marienhausk l in ikum

Fr iedr ich-Ebert-Str .56

D-56564 Neuwied

Telefon: +49 (0) 2631 / 821213

Fax: +49 (0) 2631 / 821629

[email protected]

www.marienhaus-k l in ikum.de

Journal ist ische Anfragen s ind an den Herausgeber oder a l ternat iv an d ie

Lei t l in ienkommission der DGGG dieser Lei t l in ie zu r ichten.


http://www.marienhaus-klinikum.de/



11

Leitliniengruppe

Tabel le 1: Federführender und koordin ierender Lei t l in ienautor :

Autor/ in AWMF-Fachgesel lschaft

Prof . Dr. Richard Berger Dt.Gesel lschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe

(DGGG)

Die fo lgenden Fachgesel lschaf ten / Arbeitsgemeinschaf ten / Organisat ion / Verein

haben Interesse an der Mitwirkung bei der Erste l lung des Leit l in ientextes und der

Tei lnahme an der Konsensuskonferenz bekundet und Vertreter für d ie

Konsensuskonferenz benannt:

Tabel le 2: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe : Bete i l igung der Anwenderzie lgruppe

DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft /

Organisat ion/Verein

Berufsverband der Frauenärzte e.V. (BVF)

Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"

Deutsche Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (DGGG)

DGGG - Arbeitsgemeinschaf t für Geburtshi l fe und Pränata lmedizin (AGG) - Sekt ion

Frühgeburt

DGGG - Arbeitsgemeinschaf t für Geburtshi l fe und Pränata lmedizin (AGG) - Sekt ion

Präek lampsie

DGGG - Arbei tsgemeinschaf t für Infekt ionen und Infekt ions immunologie (AGII)

DGGG - Arbei tsgemeinschaf t für Immunologie in Gynäkologie und Gebur tshi l fe (AGIM)

DGGG - Arbei tsgemeinschaf t Kinder - und Jugendgynäkologie e.V. (AGKJ)

DGGG - Arbei tsgemeinschaf t für Ult raschal ld iagnost ik in Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (ARGUS)

DGGG - Deutsche Gesel lschaf t für psychosomat ische Frauenhei lkunde und

Gebur tshi l fe e.V. (DGPFG)



12




DGGG - Deutsche Gesel lschaf t für Gynäkologische Endokr inologie und

For tpf lanzungsmedizin e.V. (DGGEF)

DGGG - Arbeitsgemeinschaf t f ür Frauengesundhei t in der

Entwick lungszusammenarbeit (FIDE)

Deutsche Gesellschaf t für Ultraschal l in der Medizin e.V. (DEGUM)

Deutsche Gesellschaf t für Hebammenwissenschaf ten (DGHW i)

Deutsche Gesellschaf t für Kinder - und Jugendmedizin (DGKJ)

Deutscher Hebammenverband (DHV)

Deutsche Gesellschaf t für Pränata l - und Geburtsmedizin (DGPGM)

Deutsche Gesellschaf t für Per inata le Medizin (DGPM)

European Foundat ion for the Care of the Newborn Infants (EFCNI)

Gesel lschaf t für neonatale und pädiatr ische Intensivmedizin (GNPI)

Öster re ichische Gesel lschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (OEGGG)

Schweizer ische Gesellschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe (SGGG)

Die Moderat ion der Lei t l in ie wurde dankenswer terweise von Frau Dr . Monika

Nothacker (AW MF-zer t i f izier ter Leit l in ienberater in/-moderator in) übernommen.



13

Tabel le 3: Repräsentat iv i tä t der Lei t l in iengruppe: Bete i l igung der Pat ientenzie lgruppe

AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesel lschaft / Organisation/Verein

Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"

European Foundat ion for the Care of the Newborn Infants (EFCNI)

Die Mandats träger innen der Pat ientenvert retungen waren bei der Lei t l in ieners te l lung

e ingebunden und bei den Konsensuskonferenzen mit St immberecht igung vert reten.



14

Tabel le 4: bete i l igte Leit l in ienautoren/ innen :

Autor/ in

Mandatsträger/ in




Prof . Dr. Harald Abele AGG Sekt ion Frühgeburt

Prof . Dr. Franz Bahlmann DEGUM

Dr. Ivonne Bedei AGKJ

Prof . Dr. Richard Berger DGGG

Dr. Klaus Doubek BVF

Prof . Dr. Ursula Felderhof f -Müser GNPI

Prof . Dr. Herber t F luhr AGIM

PD Dr. Dr . Yves Garnier AGG Sekt ion Frühgeburt

Dr. Susanne Grylka DGHW i

Prof . Dr. Hanns Helmer OEGGG

Prof . Dr. Egbert Her t ing DGKJ

Prof . Dr. Markus Hoopmann ARGUS

Prof . Dr. Irene Hös l i SGGG

Prof . Dr. Dr . h.c . Udo Hoyme AGII

Alexandra Jendreizeck Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"

Dr. Harald Krente l FIDE

PD Dr. Ruben Kuon DGGG

Dr. Wolf Lüt je DGPFG

Si lke Mader EFCNI

PD Dr. Holger Maul DGPM

Prof . Dr. Werner Mendl ing AGII

Barbara Mitschdörfer Bundesverband "Das f rühgeborene Kind"

Tat jana Nic in DHV

Dr. Dirk Olbertz GNPI

Prof . Dr. Werner Rath DGPGM

Prof . Dr. Claudia Rol l DGPM

PD Dr. Dietmar Schlembach AGG Sekt ion Präek lampsie

Prof . Dr. Ekkehard Schleußner DGPFG



15

Autor/ in

Mandatsträger/ in




Prof . Dr. F lor ian Schütz AGIM

Prof . Dr. Vanadin Seifer t -Klauss DGGEF

Susanne Steppat DHV

Prof . Dr. Danie l Surbek SGGG



16

Leitlinienkommission der DGGG

Abbi ldung 1: Graf ische Dars tel lung der Lei t l in ienkommission

ht tps :/ /www.dggg.de/s tar t /ueber -d ie-dggg/organe-der-dggg/kommissonen/



17

Leit l inienbeauftragter der DGGG

Prof . Dr. med. Matth ias W . Beckmann

Univers itätsk l in ikum Erlangen

Frauenk l in ik

Univers itätss trasse 21 -23

D-91054 Er langen

ht tp:/ /www.frauenk l inik.uk -er langen.de

Leit l inienbeauftragter der SGGG

Prof . Dr. med. Danie l Surbek

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde, Gebur tshi l fe und feto -maternale Medizin

Inselspi ta l Bern

Ef f ingerstraße 102

CH-3010 Bern

Leit l inienbeauftragter der OEGGG

Prof . Dr. med. Kar l Tamussino

Univers itätsk l in ik für Frauenhei lkunde und Gebur tshi l fe Graz

Auenbruggerplatz 14

AT-8036 Graz

Leit l iniensekretariat der Leit l inienprogramme der DGGG, OEGGG und SGGG

Dr. med. Paul Gaß, Chr ist ina Meixner

Univers itätsk l in ikum Erlangen

Frauenk l in ik

Univers itätss trasse 21 -23

D-91054 Er langen

Telefon: +49 (0) 9131-85/44063 oder +49 (0) 9131-85/33507

Telefax: +49 (0) 9131-85/33951

fk -dggg- le it l in ien@uk-er langen.de

ht tp:/ /www.dggg.de/ le i t l in ienste l lungnahmen/

http://www.frauenklinik.uk-erlangen.de/

http://www.dggg.de/leitlinienstellungnahmen/



18

Finanzierung

Das DGGG Lei t l in ienprogramm unters tüt zte f inanzie l l das Lei t l in ienprojekt mit 5.000

Euro. Dazu gehörten Moderat ionskosten, L iteraturaufarbeitung und Kosten für d ie

Nutzung e iner Interp latt form zur Telekommunikat ion .

Publikation

Das derzei t ige Publ ikat ionsorgan ist d ie Gebur tshi l fe und Frauenhei lkunde (GebFra)

des Thieme Ver lags. In d iesem wird nach Veröf fent l ichung der Lei t l in ie angestrebt, d ie

Langversion (bei maximal 10-12 Seiten des Lei t l in ientexts) oder d ie Kurzvers ion zu

publ izieren. Ein Supplement im Frauenarzt is t mögl ich. Die aktuel le Vers ion zum

Download d ieser Lei t l in ie f inden Sie auf der Website der AWMF.

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -025.html

Zitierweise

Die korrekte Zi t ierweise dieser Langversion der Leit l in ie besteht aus fo lgender

Syntax. Diese Syntax is t bei der Benutzung im Rahmen von Publ ikat ionen bei

Fachjournalen zu beachten, wenn in den Autorenhinweisen keine e igene Z it ierweise

vorgegeben wird:

Prevention and therapy of preterm labour . Guidel ine of the DGGG, OEGGG and SGGG

(S2k-Level, AWMF Registry No.015/025, February 2019).

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/detai l / l l /015 -025.html

Leitliniendokumente

Dieses gesamte Leit l in iendokument wird a ls Langvers ion bezeichnet . Um den Umgang

des Lei t l in ieninhal ts für spezie l le Situat ionen (Praxisal l tag, Vorträge) oder n ich t

medizin ische Interessensgruppen (Pat ienten , Laien) zu er le ichtern, wird in dieser

Lei t l in ie d ie Erste l lung e iner Kurzversion und e iner DIA-Version angestrebt .

Nach den Vorgaben des AW MF-Regelwerks (Vers ion 1.0) is t für d ie Erste l lung d ieser

Lei t l in ie e ine Interessenkonf likterklärung nöt ig.

Des W eiteren wird für d ie Erste l lung e iner Leit l in ie ab S2 -Niveau (S2e/S2k/S3) e in

ausführ l icher Leit l in ienreport mit ggf . Evidenztabel len (S2e/S3) eingefordert und wird

mit der Langvers ion publ izier t . Dazu f inden Sie im separaten Kapi te l Publ ikat ion mehr .

http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-025.html



19

Der Inhalt der Nutzungsrechte umfasst „das Recht der e igenen nicht

auszugsweisen Vervie lfä lt igung, Verbreitung und Speicherung, öf fent l icher

Zugänglichmachung auch durch interakt ive Produkte oder Dienste das

Vortragsrecht sowie das Recht zur W iedergabe durch Bi ld und Ton träger in

gedruckter und elektronischer Form, sowie das Anbieten a ls

Anwendungssof tware für mobi le Betr iebssysteme.“ . Die Autoren können

ihre Nutzungsrechte an Dr it te e inmal ig über t ragen, d ies geschieht entgegen

§32 des UrhG immer unentgelt l ich. Dabei werden beispie lsweise der

Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen

Fachgesellschaf ten (AWMF) einfache Nutzungsrechte zur Veröf fent l ichung

auf ihrer Homepage über tragen. Des Weiteren is t es möglich e in

beschränktes einmal iges Nutzungsrecht zu üb ert ragen. Diese Dr i t ten

(Ver lage etc .) s ind berecht igt, d ie Lei t l in ie z.B. in einer Fachzei tschr i f t zu

veröf fent l ichen, a ls Buch herauszubr ingen oder auch in Form eines

Computerprogramms (App) für Endnutzer zur Verfügung zu ste l len

(sogenanntes öf fent l iches Zugänglichmachen) . Sie s ind jedoch n icht

berecht igt , ihrersei ts wei tere Personennutzungsrechte e inzuräumen.

Die Einräumung von Nutzungsrechten für wissenschaf t l iche -medizin ische

Lei t l in ien im Sinne der Autoren a ls Miturheber erfo lgt im Sinne §8 des

Urheberrechtsgesetzes (UrhG). Urheber s ind natür l iche Personen dieses

Werkes nach §2 des UrhG, a lso a l le Autoren de r Lei t l in ie , welche a ls

Miturhebergemeinschaf t bezeichnet wird. Diese Gemeinschaf t räumt mit

Ers te l lung ihres öf fent l ich zugängl ichen Werkes der m edizin ischen

Fachgesellschaf t , z.B. der Deutschen Gesel lschaf t für Gynäkologie und

Gebur tshi l fe (DGGG), nur repräsentat iv Nutzungs - und/oder

Verwertungsrechte e in. Die Urheber nach §2 des UrhG bleibt jedoch immer

d ie Miturhebergemeinschaf t .

Die Zusammenfassung der Interessenkonf l ik te a l ler Lei t l in ienautoren und den

Lei t l in ienreport f inden Sie in d iesem Dokument in e inem separaten Kapi tel

In teressenkonf l ik te.

Urheberrecht



20

Genderhinweis

Aus Gründen der besseren Lesbarkei t wird auf d ie durchgehende Verwendung

männl icher und weib l icher Sprachformen verzichtet . Sämtl iche männl iche

Personenbezeichnungen gel ten für beider le i Geschlecht.

Besonderer Hinweis

Die Medizin unter l iegt einem fortwährenden Entwick lungsprozess, sodass a l le

Angaben, insbesondere zu d iagnost ischen und therapeut ischen Verfahren, immer nur

dem W issensstand zurzei t der Druck legung der Lei t l in ie entsprechen können.

Hins icht l ich der angegebenen Empfehlungen zur Therapie und der Auswahl sowie

Dos ierung von Medikamenten wurde die größtmögl iche Sorgfa lt beachtet. Gleichwohl

werden d ie Benutzer aufgefordert , d ie Beipackzet te l und Fachinformat ionen der

Hers te l ler zur Kontro l le heranzuziehen und im Zweife lsfa l l e inen Spezia l is ten zu

konsult ieren. Fragl iche Unst immigkei ten sol len b it te im al lgemeinen Interesse der

Redakt ion mitgete i l t werden.

Der Benutzer selbst b le ibt verantwor t l ich für jede d iagnost ische und therapeut ische

Appl ikat ion, Medikat ion und Dos ierung.



21

Abkürzungen

Tabel le 5: Verwendete Abkürzungen

AFP alpha fetoprote in

AUC area under the curve

CI Konf idenzinterval l

COX cyc looxygenase

CPAP cont inuous pos i t ive a irway pressure

CRP C-reakt ives Prote in

CTG Kardiotokographie

fFN Fibronekt in

FIRS feta l inf lammatory response syndrom

GBS Streptokokken der sero logischen Gruppe B

IGFBP-1 insul in- l ike growth fac tor -binding prote in-1

IL-6 Inter leuk in-6

NEC Nekrot is ierende Enterokol i t is

NICU Neonatal Intens iv Care Uni t

NNH number needed to harm

NNT number needed to treat

OR Odds Rat io

17-OHPC 17 α-hydroxyprogesterone caproate

PAMG-1 p lacenta a lpha microgobul in -1

phIGFBP-1 phosphorylated insul in - l ike growth factor -b inding prote in-1

PIVH Per i- / intraventr ikuläre Hirnblutung

PPROM Früher vorzei t iger Blasensprung



22

AFP alpha fetoprote in

PVL Per iventr iku läre Leukomalazie

RDS respiratory d is tress syndrom

RR Relat ives Ris iko

SSW Schwangerschaf tswoche

TMMV Tota ler Mut termundsverschluß

TNF- Tumornekrosefaktor a lpha

Tr ip le I intrauter ine inf lammation or infect ion or both

Z.n. Zustand nach


Lei t l in ienverwendung

23

III. Leitlinienverwendung

Begründung für die Auswahl des Leitlinienthemas

Die Frühgebur t is t e in Krankheitsbi ld von hoher k l in ischer Relevanz. Sie trägt

wesent l ich zur per inata len Morbid ität und Morta l i tät bei. Die psychomotor ische

Entwick lung f rühgeborener Kinder b le ibt s ignif ikant h inter der re i fgeborener zurück.

Die Frühgebur t is t e iner der Hauptr i s ikofaktoren für disabi l i t y-adjusted l i fe years

(ver lorene Jahre aufgrund von Krankhei t , Behinderung oder f rühem Tod). Deutschland

weis t im internat ionalen Vergleich e ine überdurchschni t t l ich hohe Frühgebur tenrate

auf .

Fragestellung und Ziele

Ziel der Le i t l in ie is t e ine opt imier te Betreuung von Pat ient innen mit drohender

Frühgeburt im ambulanten wie im stat ionären Versorgungssektor , um eine Senkung

der Frühgeburtenrate zu erre ichen. Bei n icht mehr aufzuhaltender Frühgeburt wird

e ine Redukt ion der per inata len bzw. neonatalen Morbid i tät und Morta l i tät angestrebt .

Hierdurch sol l auch d ie psychomotor ische und kogni t ive Entwick lung f rühgeborener

Kinder verbesser t werden.

Versorgungsbereich

Stat ionärer Versorgungssektor

Ambulanter Versorgungssektor

Patienten/innenzielgruppe

Die Leit l in ie r ichtet s ich an schwangere Frauen .



24

Anwenderzielgruppe / Adressaten

Diese Lei t l in ie r ichtet s ich an fo lgende Personenkreise:

Gynäkologinnen/Gynäkologe in der Nieder lassung

Gynäkologinnen/Gynäkologe mit Kl in ikanste l lung

Kinderärzt innen/Kinderärzten mit Kl in ikanste l lung

Hebammen in der Nieder lassung

Hebammen mit Kl in ikanste l lung

Weitere Adressaten s ind:

In teressensver tretungen der betrof fenen Frauen und Kinder

Pf legekräf te (Geburtshi l fe/W ochenbett , Kinder intens ivs tat ion)

Medizin isch-wissenschaf t l iche Fachgesel lschaf ten und Berufsverbände

Qual i tä tss icherungseinr ichtungen (z.B. IQTIG)

Gesundhei tspol i t ische Einr ichtungen und Entscheidungsträger auf

Bundes- und Landesebene

Kostenträger



25

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gült igkei t d ieser Lei t l in ie wurde durch die Vorstände/Verantwor t l ichen der

betei l igten Fachgesel lschaf ten/Arbei tsgemeinschaf ten/Organisat ionen/Vereine, sowie

durch den Vors tand der DGGG und der DGGG-Leit l in ienkommission sowie der SGGG

und OEGGG im Februar 2019 bestät ig t und damit in seinem gesamten Inhal t

genehmigt . Diese Leit l in ie bes itzt e ine Gül t igkeitsdauer von 01.02.2019 b is

31.01.2022. Diese Dauer ist aufgrund der inhal t l ichen Zusammenhänge geschätzt .



26

Geringe Dringlichkeit (hoher Aufwand) Hohe Dringlichkeit (geringer Aufwand)

Feststellung eines Überarbeitungs- oder Ergänzungsbedarf

Vorgezogenes oder reguläres Update der

gesamten Leitlinie oder einzelner Kapitel

(Entsprechend der Gültigkeit der aktuellen

Leitlinienversion maximal von 5 Jahren)

1. Entwurf eines Änderungsvorschlages durch die

verantwortliche Arbeitsgruppe der letzten

Leitlinienversion.

2. Umlauf des Änderungsvorschlages an alle beteiligten

Autoren und Gesellschaften

3. Abstimmung und Genehmigung des finalen

Änderungsvorschlages

4. Erstellung einer überarbeiteten Version im Teilbereich

der Leitlinie und ggf. des Leitlinienreports.

5. Übermittlung der überarbeiteten Version im Teilbereich

durch den Leitlinienkoordinator über das

Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG und SGGG an

die AWMF.

1. Anmeldung durch den

Leitlinienkoordinator über das

Leitliniensekretariat der DGGG, OEGGG

und SGGG an die AWMF.

2. Komplette oder partielle Überarbeitung

der Leitlinie entsprechend dem

Methodischen Standards der AWMF zur

Erstellung einer Leitlinie (siehe AWMF

Regelwerk).

Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1-2 Jahre Zeit bis zur Aktualisierung: ca. 1 bis 6 Monate

Amendment vor Ablauf der Leitlinie einzelner Kapitel

(ohne AWMF-Anmeldung)

Überarbeitung und Aktualisierung

Bei dr ingendem Bedarf kann e ine Lei t l in ie f rüher aktual is ier t werden, bei weiterhin

aktuel lem W issenstand kann ebenso d ie Dauer auf maximal 5 Jahre ver längert

werden.

Die Leit l in ienkommission der DGGG, SGGG und OEGGG hat dazu e in übersicht l iches

Flow-Char t entwickelt , welches zunächst für jede gemeinsame Leit l in ie d ieser

Fachgesellschaf ten g i l t :

Ansprechpar tner für d iese Prozesse sind d ie federführende Autoren der

Lei t l in iengruppe in enger Zusammenarbeit innerhalb der festgelegten Gül t igkei tsdauer

oder nach Ablauf der Gült igkei t d ie Lei t l in ienkommission der DGGG.



27

Leitlinienimplementierung

Lei t l in ien s ind a ls „Handlungs - und Entscheidungskorr idore“ zu verstehen, von denen

in begründeten Fäl len abgewichen werden kann oder sogar muss. Die Anwendbarkei t

e iner Lei t l in ie oder e inzelne r Empfehlungsgraduierungen muss in der individuel len

Situat ion vom Arzt geprüf t werden im Hinbl ick auf d ie Indikat ionsste l lung, Beratung,

Präferenzermit t lung und d ie Bete i l igung der Pat ient in an der Therapie -Entscheidung in

Zusammenhang der verfügbaren Ressourcen.

Eine Publ ikat ion der Lei t l in ie erfo lgt im Fachj ournal der DGGG ( „Geburtshi l fe und

Frauenhei lkunde “ ) . Die Lei t l in ie wird ebenfa l ls auf der Homepage der AWMF, der

Homepage der DGGG als federführende Fachgesellschaf t , sowie ggf . auch auf den

Homepages anderer, an der Erste l lung der Lei t l in ie bete i l ig ter Fachgesellschaf ten,

publ izier t . Die verschiedenen Dokumentenvers ionen d ieser Leit l in ien d ienen dem

Kl in ik -nahen Einsatz, welcher Sie in Kapi te l Lei t l in iendokumente f inden.

Addendum OEGGG

Zu 6.9.1 Entbindungsmodus in Abhängigkeit von der Kindslage

Die Österre ichische Gesel lschaf t für Gynäkolo gie und Gebur tshi l fe (OEGGG) ist der

Ansicht, dass es für d ie Empfehlung, aufgrund eines vermeint l ich ger ingeren

per inata len Hirnblutungsr is ikos a ls Entb indungsmodus e ine Sect io caesarea zu

präfer ieren, keine k l in ische und wissenschaf t l iche Grundlage g ibt und der

Entb indungsmodus im Bereich der f rühen Frühgebur t l ichkeit (SSW 22+0 bis 24+6) der

indiv iduel len maternalen und feta len k l in ischen Situat ion angepasst werden muss . Die

OEGGG empf iehl t im Bereich der f rühen Frühgebur t l ichkei t bei Ein l ingen in

Schädel lage e in indiv iduel les Entb indungsmanagement , das d ie maternale und fetale

k l in ische Situat ion berücksicht igt und auch e ine Vaginalgeburt a ls Geburtsmodus in

den k l in ischen Entscheidungsprozess einschl ießt 1 .

Zu 6.6.5 Applikat ion antenataler Steroide bei später Frühgeburt

Aufgrund der Ergebnisse des ALPS-Tr ia ls 3 5 1 und der Empfehlungen der Soc iety for

Maternal Feta l Medic ine (SMFM) is t d ie OEGGG der Ans icht, dass die Appl ikat ion

antenata ler Stero ide in SSW 34+0 bis 36+6 nach den Vorgaben der SMFM erwogen

werden kann.



28

Addendum SGGG

Zu 6.6. Appl ikat ion antenataler Steroide

In Bezug auf d ieses Kapite l wird auf den SGGG Expertenbr ie f Nr. 56

Glucocor t ico idtherapie zur antenata len Lungenreifung bei drohender Frühgebur t:

Indikat ionen und Dos ierung verwiesen. Begründung : Die evidenz-bas ierten

Empfehlungen in der Schweiz d if fer ieren le icht zu d ieser LL, insbesondere hins icht l ich

Gabe von antenatalen Glucocor t ico iden 34+0 bis 36+0 SSW 2 .

zu 1. Definit ion und Epidemiologie (und div erse andere Kapitel: 6.9.1. , 6 .9.6. ,

6.9.7., 8 .8., 8 .9.)

In Bezug auf d ie Betreuung an der Grenze der Lebensfähigkei t wird auf d ie

gemeinsam mit den Neonatologen erarbei tete Empfehlung der Schweiz verwiesen.

Begründung : Die Empfehlungen in der Schweiz diverg ieren in mehreren Aspekten von

den Empfehlungen in Deutschland. Sie ist ak tuel l in Überarbei tung 3 .

zu 6.2. Tokolyse

In Bezug auf tokolyt ische Medikamente s ind in der Schweiz Beta -Mimet ika zur

Tokolyse zugelassen und als Tokolyt ikum 1. W ahl e insetzbar , s iehe auch den SGGG

Exper tenbr ief Nr. 41 Tokolyse bei vorzeit iger Wehentät igkei t . Begründung : Die

Empfehlungen und d ie Praxis in der Schweiz d iverg ieren von denjenigen in

Deutschland4 .

zu 3.2.3 Indikat ion zur Zervixlängenmessung

In Einzelfä l len kann e ine Untersuchung auch bei asymp tomatischen Frauen

durchgeführ t werden . Dies ist im Abschni t t wei ter unten «Asymptomat ische

Pat ient innen» wie folgt: «Die vaginalsonographische Messung der Zervix länge kann

bei asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane Frühgeburt

er fo lgen.» Begründung : Betonung dieses Umstandes is t für die Schweiz wicht ig , da

h ier v ie leror ts d ie vaginalsonographische Messung im Rahmen des Zweit tr imester -

Screenings prakt izier t wird.

zu 8.8 Kl inisches Management bei < 22 SSW

Bei schlechter Prognose sol l te d ie Opt ion e ines Schwangerschaf tsabbruchs erwähnt

werden. Begründung : Die Option des Schwangerschaf tsabbruchs mit te ls

Gebur tsein lei tung bei schwerer müt ter l icher körper l icher oder psychischer Gefährdung

wird in der LL n icht erwähnt , obwohl s ie k l in isch von Bedeutung ist .


Methodik

29

IV. Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Ers te l lung d ieser Leit l in ie wird durch d ie Vergabe der

Stufenk lass if ikat ion vorgegeben. Das AW MF-Regelwerk (Vers ion 1.0) g ibt

entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der n iedr igsten Stufe (S1), der

mit t leren Stufe (S2) und der höchs ten Stufe (S3) unterschieden. Die n iedr igste Klasse

def in ier t s ich durch e ine Zusammenstel lung von Handlungsempfehlungen, erste l l t

durch eine n icht repräsentat ive Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde d ie Stufe S2 in

d ie systemat ische Evidenzrecherche-bas ierte (S2e) oder struk ture l le Konsens -bas ier te

Unters tufe (S2k) gegl ieder t. In der höchsten Stufe S3 verein igen s ich beide Verfahren.

Diese Lei t l in ie entspr icht der Stufe: S2k

Quel le: Arbei tsgemeinschaf t der W issenschaf t l ichen Medizin ischen

Fachgesellschaf ten (AWMF)-Ständige Kommiss ion Leit l in ien. AW MF-Regelwerk

„Lei t l in ien“ . 1. Auf lage 2012.

ht tp:/ /www.awmf.org/ le it l in ien/awmf -regelwerk.html

http://www.awmf.org/leitlinien/awmf-regelwerk.html


Methodik

30

Evidenzgrundlage

Für d iese Lei t l in ie der Klass if ikat ion S2k s ind keine systemat ischen

L iteraturrecherchen h inter legt und es wurde keine Evidenzbewertung anhand eines

vorgegebenen Systems durchgeführ t. Die Leit l in ienautoren haben die aktuel len

themat isch re levanten Pr imärstudien und sys tematischen

Übers ichtsarbeiten/Metaanalysen anhand von e igenen Recherchen beigesteuert und

d iese in den Hintergrundtexten mit Dar legung ihrer Stärken und Schwächen

besprochen. Besondere Berücksicht igung fanden dabei fo lgende Lei t l in ien: „NICE

Guidel ine - Preterm labour and b ir th 2015 ” , “ACOG Pract ice Bul let in No. 171 :

Management of Preterm Labour ” , “ACOG Pract ice Bul let in No. 188: Prelabor Rupture

of Membranes ” , “Preterm Labor and Bir th Management – Recommendat ions f rom the

European Assoc iat ion of Per inata l Medic ine”. Aufgrund der beschr iebenen

Vorgehensweise wird bei S2k Leit l in ien auf d ie Angaben von Evidenz - und

Empfehlungsgraden verzichtet.

Empfehlungsgraduierung

Während mit der Dar legung der Quali tät der Evidenz (Evidenzstärke) d ie Belastb arkeit

der publ izier ten Daten und damit das Ausmaß an Sicherheit / Uns icherhei t des

W issens ausgedrückt wird, is t d ie Dar legung der Empfehlungsgrade Ausdruck des

Ergebnisses der Abwägung erwünschter / und unerwünschter Konsequenzen

alternat iver Vorgehenswe isen.

Die Verbindl ichkei t def in ier t d ie medizin ische Notwendigkei t e iner

Lei t l in ienempfehlung ihrem Inhal t zu folgen, wenn die Empfehlung dem aktuel len

Stand der W issenschaf t entspr icht. In n icht zutref fenden Fäl len darf bzw. sol l von der

Empfehlung dieser Leit l in ie abgewichen werden. Eine jur ist ische Verbindl ichkei t is t

durch den Herausgeber n icht def in ierbar, weil d ieser keine Gesetze, Richt l inien oder

Satzungen ( im Sinne des Satzungsrechtes) beschl ießen darf . Dieses Vorgehen wird

vom obers ten deutschen Ger icht bestät igt (Bundesger ichtsurte i l VI ZR 382/12) .

Die Evidenzgraduierung und Empfehlungsgraduierung e iner Leit l in ie auf S2k-Niveau

ist n icht vorgesehen . Es werden d ie e inzelnen Empfehlungen nur sprachl ich – n icht

symbol isch – unterschieden. Die Wahl der Semant ik wurde durch d ie

Lei t l in ienkommission der DGGG, OEGGG und SGGG mit dem Hintergrund festgelegt ,

dass es sowohl im Deutschen a ls auch im Engl ischen keine eindeutige bzw.

zweife lsf re ie Semant ik für eine Verbindl ichkeit geben kann. D ie gewählte

Formul ierung des Empfehlungsgrades sol l te im Hintergrundtext er läutert werden.


Methodik

31

Tabel le 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig)

Beschreibung der Verbindl ichkeit Ausdruck

Starke Empfehlung mit hoher Verbindl ichkei t Sol l / Sol l n icht

Einfache Empfehlung mit mit t lerer

Verbindl ichkeit Sol l te / Sol l te nicht

Of fene Empfehlung mit ger inger Verbindl ichkeit Kann / Kann nicht

Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen

(engl ischsprachig nach Lomotan et a l. Qual Saf Heal th Care.2010)

Descript ion of binding character Expression

Strong recommendat ion wi th h ighly b inding

character must / must not

Regular recommendat ion wi th moderately

b inding character should / should not

Open recommendat ion with l im ited b inding

character may / may not

Statements

Sol l ten fachl iche Aussagen nicht a ls Handlungsempfehlungen, sondern a ls e infache

Dar legung Bestandte i l d ieser Lei t l in ie sein, werden d iese a ls „Statements “

bezeichnet . Bei d iesen Statements ist d ie Angabe von Evidenzgraden nicht mögl ich.


Methodik

32

Konsensusfindung –und Konsensusstärke

Im Rahmen einer s truk ture l len Konsensusf indung (S2k/S3 -Niveau) s t immen die

berecht igten Tei lnehmer der Si tzung d ie ausformul ier ten Statements und

Empfehlungen ab. Hierbei kann es zu s ignif ikanten Änderungen von Formul i erungen

etc . kommen. Abschl ießend wird abhängig von der Anzahl der Tei lnehmer e ine Stärke

des Konsensus ermitte lt .

Tabel le 7: Einte i lung zur Zust immung der Konsensusbi ldung

Symbolik Konsensusstärke Prozentuale Übereinstimmung

+++ Starker Konsens Zust immung von > 95% der Tei lnehmer

++ Konsens Zust immung von > 75-95% der Tei lnehmer

+ Mehrhei t l iche Zust immung Zust immung von > 50-75% der Tei lnehmer

- Kein Konsens Zust immung von < 50% der Tei lnehmer

Die s truktur ier te Konsensf indung erfo lgte bei den ersten beiden Konferenzen unter

neutra ler Moderat ion durch e ine AWMF-Lei t l in ienberater in

(Dr. Monika Nothacker, MPH), bei der dr i t ten Konferenz durch den

Lei t l in ienkoordinator Prof . Dr. Berger, der in d ieser Si tzung kein St immrecht

wahrnahm.

Der Ablauf gesta l tete s ich – in Anlehnung an das Vorgehen beim Nominalen

Gruppenprozess - jeweils pro Empfehlung wie fo lgt :

• Präsentat ion der zu konsent ierenden Aussagen / Empfehlungen durch den

Kapi te lverantwor t l ichen

• Klärung inhalt l icher Nachfragen

• Aufnahme von Ergänzungen oder Änderungsvorschlägen, ggf .

Zusammenfassung von Kommentaren durch d ie Moderator in/den Moderator

• Vorabst immung über d ie Vorschläge

• Bei Nicht-Erre ichen e ines Konsensus: Debat t ieren / Diskussion der

Diskuss ionspunkte

• Erneute Abst immung über jede Empfehlung und Alternat iven

Es konnte für a l le Empfehlungen ein Konsens oder s tarker Konsens erre icht werden .

PD Dr. Dietmar Schlembach st immte zu a l len Statements und Empfehlungen schr if t l ich

ab.


Methodik

33

Expertenkonsens

Wie der Name berei ts ausdrückt, s ind hier Konsensus -Entscheidungen spezie l l für

Empfehlungen/Statements ohne vor ige systemische L i teraturrecherche (S2k) oder

aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende

Exper tenkonsens (EK) is t gle ichbedeutend mit den Begr if f l ichkeiten aus anderen

Lei t l in ien wie „Good Cl in ical Pract ice“ (GCP) oder „k l in ischer Konsensuspunkt“ (KKP).

Die Empfehlungsstärke graduiert s ich g le ichermaßen wie bereits im Kapi te l

Empfehlungsgraduierung beschr ieben ohne d ie Benutzung der aufgezeigten Symbol ik ,

sondern re in semant isch ( „sol l“ /„so l l n icht“ bzw. „sol l te“ /„sol l te nicht“ oder

„kann“ /„kann n icht“ ) .


Methodik

34

Projektablauf

Das Auf takt-Meet ing zu d ieser Leit l in ie hat te bereits am 26.6.2015 unter Leitung von

Prof . Dr. Ekkehard Schleußner in Jena stat tgefunden.

Am 6.3.2018 wurde Prof . Dr. Richard Berger durch den Vors tand der Deutschen

Gesel lschaf t für Gynäkologie und Geburtshi l fe (Lei t l in ienbeauf tragter: Prof . Dr. MV

Beckmann, Er langen) mit der Koordinat ion der S2k Lei t l in ie "Prävent ion und Therapie

der Frühgebur t" betraut .

Der Koordinator lud a l le Fachgesellschaf ten, Arbei tsgemeinschaf ten und Verbände,

d ie in themat ischen Zusammenhang mit der Leit l in ie standen, zur Mitarbei t e in und bat

um die Entsendung von Ver tretern bzw. Stel lvertretern. Federführende und in it i ierende

Fachgesellschaf t war d ie Deutsche Gesel lschaf t für Gynäkologie und Gebur tshi l fe .

Aufgrund der hohen Komplex ität des Leit l in ienthemas war d ie Bi ldung e iner

Steuergruppe angezeigt. Diese setzte s ich aus fo lgenden Mitg l iedern der

Lei t l in iengruppe zusammen:

Prof . Dr. Harald Abele (Tübingen)

Prof . Dr. Richard Berger (Neuwied)

PD. Dr . Dr. Yves Garnier (Osnabrück)

PD. Dr . Ruben Kuon (Heidelberg)

PD. Dr . Holger Maul (Hamburg)

Prof . Dr. Werner Rath (Aachen)

Der Koordinator ver te i l te d ie verschiedenen Themenblöcke in der Steuergruppe zur

Ausarbeitung. Die Vert reter der Steuergruppe arbeiteten d ie aktuel le L i teratur auf dem

neuesten Stand auf (s iehe Kapi te l Evidenzgrundlage) und verfassten entsprechende

Kapi te lentwürfe mit Empfehlungen und Statements. Die jewei l igen Kapi te lentwürfe

wurden vom Koordinator inhalt l ich geprüf t , redakt ionel l bearbeitet und zu e inem

ersten Manuskr iptentwurf zusammenfasst. Die Empfehlungen und Statements wurden

innerhalb der Steuergruppe in zwei Telekonferenzen am 14.6. und 2.7. 2018 mithi l fe

der Platt form GoToMeet ing sehr ausführ l ich d iskut ier t , modif izie r t und abgest immt.

Grundsätzl ich wurden a l le Empfehlungen unter Abwägung von Nutzen und

Nebenwirkungen bzw. Ris iken formulier t .

Im Vorfe ld zur ersten Konsensuskonferenz am 7.9.2018 in Neuwied erfolgte e ine

onl ine Umfrage unter a l len Mitg l iedergl iedern der Leit l in iengruppe zu den in der

Steuergruppe abst immten Empfehlungen und Statements. Von den ca. 100

Empfehlungen und Statements hatten 25 weniger als 80 % Zust immung oder 3 und

mehr Nein-St immen.

Beim ersten Konsensustref fen in Neuwied e in igte man s ich in Absprache mit der

AW MF, daß al le Mitg l ieder der Lei t l in iengruppe s t immberecht igt se in sol l ten. Die

Methodik der Konsensf indung ist im Kapite l Konsensusf indung und Konsensusstärke


Methodik

35

beschr ieben. Al le Empfehlungen und Statements, d ie bei der onl ine Umfrage weniger

a ls 80 % Zust immung oder 3 und mehr Nein -St immen hat ten, wurden ausführ l ich

d iskut ier t und nach entsprechenden Änderungen f inal abgest immt.

Die rest l ichen Empfehlungen und Statements wurden bei der zwei ten

Konsensuskonferenz am 10.10.2018 ausführ l ich d iskut ier t und f inal abgest immt. Dabei

gal ten d ie Empfehlungen und Statements bereits a ls abgest immt, d ie bei der onl ine

Umfrage keine Nein-St immen erhal ten hat ten. Die ers ten beiden Konsensustref fen

wurden von Frau Dr . Monika Nothacker von der AW MF moder ier t .

Die dr i t te Konsensuskonferenz fand am 7.11.2018 stat t und wurde wie d ie zwei te

Konsensuskonferenz a ls Telekonferenz mith i l fe d er Plat t form GoToMeet ing

organis ier t . Die Konferenz wurde von Prof . Dr. Richard Berger moder ier t . Er war dabei

von der Abst immung ausgeschlossen. Es wurden wei tere Kapi te l mi t Empfehlungen

und Statements d iskut ier t und abgest immt, d ie bei der ersten Konsen suskonferenz

zusätzl ich benannt wurden, um die Lei t l in ie abzurunden. Weiterhin wurde ein

Statement zur Messung der Zervix länge bei symptomat ischen Patient innen und eine

Empfehlung zum Geburtsmodus erneut d iskut ier t und nach Modi f ikat ion abgest immt.

Im Vorfeld hat ten s ich h ier inhalt l iche Unst immigkeiten ergeben.

Abhängig vom Abst immungsergebnis wurden d ie Konsensusstärken entsprechend dem

AW MF-Regelwerk verfasst . Das fert iggeste l l te Manuskr ipt wurde an d ie Vertreter der

betei l igten Fachgesel lschaf ten, Arbei tsgemeinschaf ten und Verbände der involv ier ten

Diszip l inen mit der Bit te um Konsens b is zum 18.11.2018 versandt. Der Konsens

wurde erte i l t .

Interessenkonflikte

An al le Tei lnehmer an der Leit l in ienerste l lung und/oder akt ive Tei lnahme an

Konsensusprozessen wurde das „AW MF -Formular zur Erk lärung von

Interessenkonf l ik ten im Rahmen von Lei t l in ienvorhaben“ (Stand: 8.2.2010) verschick t.

Diese wurden vom federführenden Lei t l in ienautor / in zur Veröf fent l ichung

zusammengefasst und bef indet s ich im vol len Umfang tabel lar isch anbei.

Die Angaben in den COI-Erk lärungen wurden in der Konsensusgruppe diskut ier t .

In teressenskonf l ik te, d ie s ich aus der Tei lnahme an Advisory Boards,

Dr i t tm i t te lprojekten, Eigentümerinteresse, Besi tz von Geschäf tsantei len ergaben,

wurden a ls ger ing e ingestuf t , da als Schutzfaktor vor Verzerrung zusätzl ich d ie

Repräsentat ivi tät der Lei t l in iengruppe mit Vertretern a l ler re levanten Gruppen und d ie

neutra le Moderat ion bei den ers ten beiden Konsensusko nferenzen durch e ine externe

Moderator in gewer tet wurde. Einzelne Vorträge wurden als „ger ing er “

In teressenkonf l ik t e ingestuf t .

Im Folgenden s ind d ie Interessenerk lärungen als tabel lar ische Zusammenfassung

dargeste l l t :


Methodik

36

Tabel le 8: Zusammenfassung al ler Interessenkonf l ik te

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Prof . Dr . Harald

Abele Ne in Gyn. Update

Ph i l ips

Medela Nein Nein Nein Nein Nein

Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

Tübingen

Prof . Dr . Franz

Bahlmann Nein

Canon, GE

Medica l ,

Samsung

Nein Nein Nein Nein

BVF,

DEGUM,

ARGUS,

DGGG,

PGPM

Nein

Bürgerhos -

p i ta l

F rank fu r t

Dr. Yvonne

Bedei Ne in

Gedeon

Richte r Ne in Nein Nein Nein

BVF

BVNP

DEGUM

ISUOG

Nein

K l in ikum

Frank fu r t

Höchs t

Un i ve rs i tä ts

k l in ikum

Mannhein

Prof . Dr .

Richard Berger Nein Mi lupa Nein Nein Nein Nein

DGGG

DGPM Nein

Mar ienhaus

K l in ikum


Methodik

37

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

DEGUM

Dr. Klaus

Doubek

Adviso ry

Board

Gedeon

Richte r

(ESMYA)

JNBMcCann

MSD

Sanof i

Pas teur

Coma UG

D iaLog

Serv ice

FOKO

F rauenärzte

im Netz MSD

ne in nein nein nein BVF

DGGG

ne in

Selbs t -

s tänd ig

Prof . Dr . Ursula

Felderhoff -

Müser

nein Chies i ne in ne in ne in ne in GNPI

DGKJ

ne in Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

Essen

Prof . Dr . Herbert

F luhr

nein ne in ne in ne in ne in ne in ne in ne in Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

Heide lberg

PD Dr . Dr . Yves

Garnier

nein As t ra

Zeneca

ne in ne in ne in ne in ne in ne in K l in ikum

Osnabrück


Methodik

38

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Roche

Dr. Susanne

Gr ylka

nein ne in ne in ne in ne in ne in ne in DGHW i

SHV Berufs -

ve rband

Schweize -

r i scher

S t i l l bera te r in

-nen

Zürcher

Hochschu le

für

angewandte

W issen-

schaf ten

Ins t i tu t fü r

Hebammen

Prof . Dr . Hanns

Helmer

nein ne in Fer r ing

Forschuns -

vo rhaben

der

E inr ich tung

ne in ne in ne in ne in ne in

Medi z in ische

Uni ve rs i tä t

W ien

Prof . Dr . Egber t

Her t ing

Chies i

Dräger

Dräger

Ch ies i

P f i zer

Mi l upa

AbbVie

Lyomark

BMBF Chies i ne in ne in DGKJ

DGPM

GNPI

GPP

DGPI

DFG


k l in ikum

Schles wig -

Hols te i n


Methodik

39

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Humana

Nes t le

BÄK

Prof . Dr . Markus

Hoopmann

nein ne in ne in ne in ne in ne in ARGUS

DEGUM


k l in ikum

Tübingen

Prof . Dr . I rene

Hösl i

nein Fer r ing

EFFIK

V IFOR

ne in ne in ne in ne in SGGG nein Uni ve rs i tä t s

sp i ta l Base l

Prof . Dr . Dr . h .c .

Udo Ho yme

nein Exe l t i s ne in Merete ne in ne in ART

AW MF-AG

(LL ) IQTIG

ne in I lm -Kre is -

K l in iken

Alexandra

Jendreizeck

nein ne in AbbVie

Ch ies i

MedCare

V is ions

Mi l upa

Medela

ne in ne in ne in Bundes -

ve rband das

f rühgebore-

ne K ind

GNPI

ne in

Bundes -

ve rband das

f rühgebore-

ne K ind


Methodik

40

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Dr . Harald

Krentel

AMI

Ar thex

Bowa-

E lec t ron ic

Gedeon

Richte r

Bowa-

E lek t ron ic

Ar thex

AMI

ne in ne in ne in ne in ne in ne in Annahosp i ta l

Herne

E l isabeth -

gruppe

Katho l i sche

K l in iken

Rhein Ruhr

PD Dr . Ruben

Kuon

nein Dr . Kade

GE

ne in ne in ne in ne in ne in ne in Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

Heide lberg

Dr. W ol f Lüt je

nein ne in ne in ne in ne in ne in DGPFG ne in Ev, Amal ie

S ievek ing -

Krankenhaus

Hamburg

Si lke Mader

Phl ips Th ieme

Ver lag

Ph i l ips

Baxte r

Sh i re

Baxte r

Abbv ie

Sh i re

Thermo-

f i sher

ne in ne in ne in GNPI

EAPM

Pat ienten-

ve r t re t er

EMA

W HO

EFCNI


Methodik

41

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Natus

Abbv ie

Nes t le

Natus

Fer r ing

UCB

Medela

UNICEF

PD Dr . Holger

Maul

Per i ze r t

Fachgut -

achten

(Ecc les ia ,

In ter -

schaden)

GE Medica l

Mi l upa

Cook

Medica l

ne in ne in ne in Dr . Arab in

GmbH

ne in ne in

Ask lep ios

K l in iken

Hamburg

Prof . Dr . W erner

Mendl ing

Johnson &

Johnson Dr .

Augus t W ol f

P f izer

P ier re Fabre

Mi th ra

Pharmaceut i

ca ls

ardo medica l

A lm i ra l l

MCI

A r is to

P ier re Fabre ne in ne in ne in AGI I ne in

Hel i os

Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

W upper ta l


Methodik

42

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Pharm a

Galderma

Dr .Kade

Medinova

Barbera

M i tschdörfer

nein ne in AbbVie

Ch ies i

MedCare

V is ions

Mi l upa

Medela

ne in ne in ne in Bundes -

ve rband das

f rühgebore-

ne K ind

GNPI

ne in

Bundes -

ve rband das

f rühgebore-

ne K ind

Tat jana Nicin nein ne in ne in ne in ne in ne in DHV ne in K l in ikum

Hanau

Dr. Di rk Olber tz

Nord-

deutsche

Ärztekammer

Soziage r ich t

Le ipz ig

Landger ich t

Hamburg

Landger ich t

Th ieme

Ver lag

Ardey-

pharma

Abbvie

Fa RG

Gesel lschaf t

fü r

Ardeypharm

Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

Schles wig -

Hols te i n

Nes t le

H ipp

ne in ne in ne in AAP

BVKJ

DGKJ

DGPM

DGSM

DEGUM

VLKKD

ne in

K l in ikum

Süds tadt

Ros tock


Methodik

43

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Ber l in

Ardeypharm

Fa. M:con -

mannheim :c

ongress

GmbH

per izer t

In format ion

und

Organ isat i on

mbH

Uni ve rs i tä t

Göt t ingen

Ärztekammer

Meck lenburg

-

Vorpommern

B i ldungs in -

s t i tu t

Fach-bere iche Gesundhei tswesen Uni ve rs i tä tsk l in ikum Schles wig -Hols te i n

Congress

Company Jaen isch GmbH

AG Neonato -

log ie

Meck lenburg

-

Vorpommern


Methodik

44

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

DGAI

Nes t le

Ch ies i

Mi l upa

Humana

GNPI

Prof . Dr . W erner

Rath

Behr i ng

Fer r ing

Net te

ne in ne in ne in ne in ne in ne in ne in Emer i tus ,

Un i ve rs i tä ts

k l in ikum

Aachen

Prof . Dr .

Claudia Rol l

nein Chies i ne in ne in ne in ne in GNPI

DGPM

DGKJ

ESPR

ne in Ves t ische

Car i tas

K l in iken

GmbH

PD Dr . Die tmar

Schlembach

nein Roche

Thermo-

f i sher

GE

CSL

Behr i ng

Danone

Research

ne in ne in ne in DGGG

OEGGG

DGPGM

DGPM

DEGUM

nein K l in ikum

Neukö l ln /Be r

- l in V i vantes

Netzwerk für

Gesundhei t


Methodik

45

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Jenapharm

Ph i l ips

Mi l upa

Prof . Dr .

Ekkehard

Schleußner

Fer r ing

GmbH

Berate rve r t r

ag fü r PG

Gebur tse in le

i tung

GE

Deutsch land

Jenapharm

Dr .Kage

Pharma

Fer r ing

P f izer

Sponsor ing

ETIHG-I I I

S tud ie

Glaxo Sm i th

K l ine

Toko lyse -

s tud ie

GSK200721

ne in ne in ne in DGGG

DGPGM

DGPM

DGPFG

BVF

LL024/19

LL087/01

Adviso ry

Board

Per i ze r t

Un i ve rs i tä ts

k l in ikum

Jena

Prof . Dr . F lor ian

Schütz

nein Novar t i s

Amgen

As t ra -

Zeneca

Roche

ne in ne in ne in ne in DGGG

DGS

DKG

ne in

Uni ve rs i tä ts

k l in ikum

Heide lberg

Prof . Dr .

Vanadin Sei fer t -

Amgen Amgen

Medicove r

P roges t ne in ne in ne in DGGG

DGGEF


k l in ikum


Methodik

46

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Klauss Novar t i s

Hexa l

Ipsen

Novo

Nord isk

DGiM

rechts de r

I sar

München

Susanne

Steppat

nein ne in ne in ne in ne in ne in Deutscher

Hebammenv

erband

ne in

DHV

Prof . Dr . Daniel

Surbek

Advisory Boards

Gedeon

Richte r ,MSD

Fer r ing

V i for

Fer r ing

Parsagen

Unres t r i c ted

Research

Grant V i for

ne in ne in ne in Vors teher

Kommis ion

Qual i t ä t -

ss icherung

der SGGG

nein

Inse lsp i ta l

Un i ve rs i tä t

Bern

1 = Berater -bzw. Gutachte r tä t igke i t oder bezah l te Mi t arbe i t in e inem wissenscha f t l i chen Bei ra t e i nes Unternehmens de r Gesundhei ts wi r t scha f t

(z .B . Arzne im i t te l indus t r i e , Mediz inp roduk t indus t r i e ) , e ines kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e ine r Ve rs icherung

2 = Honora re fü r Vor t rags - und Schulungs tä t igke i t en oder bezah l te Autoren - oder Co-Autorenschaf ten im Auf t rag e ines Unte rnehmens der

Gesundhei ts wi r t schaf t , e i nes kommerz ie l l o r i ent ie r ten Auf t rags ins t i tu ts oder e i ne r Vers iche rung

3 = F inanz ie l l e Zuwendungen (Dr i t tm i t te l ) fü r Forschungsvorhaben oder d i rek te F inanz ierung von Mi tarbe i t ern de r E inr ic h tung v on Se i ten e ines


Methodik

47

Berater -

bzw.

Gutachter tä

t igkei t oder

bezahl te

M i tarbei t 1

Honorare

für

Vortrags-

und

Schulungst

ät igkei ten,

bezahl te

Autoren-

oder Co -

Autoren-

schaften 2

F inanz ie l le

Zuwendung

en (Dr i t t -

mi t te l ) 3

E igentümer -

interesse

an

Arzneimi t te l

n / Mediz in -

produkten 4

Besi tz von

Geschäf ts -

antei l en,

Akt i en,

Fonds 5

Persönl iche

Bez ieh-

ungen 6

M i tg l ied-

schaft

Fachge-

sel lschaf -

ten/

Beru fs -

verbände 7

Pol i t ische,

w issen-

schaft l i che

oder

persönl iche

Interessen 8

Gegen -

wärt iger

und frühere

Arbei t -

geber

(<3 Jahren)

Unte rnehmens de r Gesundhei ts wi r t schaf t , e ines kommerz ie l l o r i ent i e r ten Auf t rags ins t i tu ts ode r e i ne r Vers i cherung

4 = E igentümer in t eresse an Arzne im i t te ln /Mediz i np roduk ten (z . B . Patent , U rheber recht , Ve rkaufs l i zenz)

5 = Bes i t z von Geschäf tsante i len , Ak t ien, Fonds m i t Bete i l igung von Unternehmen der Gesundhei ts wi r t schaf t

6 = Persön l i che Beziehungen zu e inem Ver t re t ungsberecht ig t en e ines Unte rnehmens Gesundhei ts wi r t scha f t

7 = Mi t g l ied von i n Zusammenhang m i t der Le i t l i n ienentwick lung re levanten Fachgese l lschaf t en/Berufsverbänden, Mandats t räger i m Rahmen der

Le i t l i n ienentwick lung

8 = Po l i t i sche, akademisch e (z .B . Zugehör igke i t zu bes t immten „Schu len“ ) , wissenschaf t l i che oder pe rsön l i che In te ressen, d ie mögl iche Konf l i k te

begründen könnten


Qual i tä ts indikatoren

48

V. Qualitätsindikatoren

Ziel der Leit l in ie is t e ine opt imierte Betreuung von Patient innen mit drohender

Frühgeburt im ambulanten wie im stat ionären Versorgungssektor . Die Umsetzung

kann anhand der Senkung der Frühgeburtenrate und der Redukt ion der per inata len

bzw. neonatalen Morbid i tät und Morta l i tät gemessen werden , ebenso an der

Verbesserung der psychomotor ischen und kognit iven Entwick lung f rühgeborener

Kinder.


Definition und Epidemiologie

49

1 Definition und Epidemiologie

Konsensbasier tes Statement 1.S1

Expertenkonsens Konsensusstärke +++

Die Frühgebur t is t def in ier t a ls Entb indung vor 37+0 SSW . Sie trägt

wesent l ich zur per inata len Morbid ität und Morta l i tät bei.

Die Frühgebur t is t def in ier t a ls e ine Gebur t vor abgeschlossenen 37 SSW . Die Grenze

der Lebensfähigkeit wird länder - und kul turabhängig unterschiedl ich konsentier t . Für

Deutschland verweisen wir auf d ie Lei t l in ie „Frühgeborene an der Grenze der

Lebensfähigkei t 024-019“ . Die Frühgeburt t rägt wesentl ich zur per inata len Morbid ität

und Morta l i tät bei . Jähr l ich s terben weltweit 9 65.000 f rühgeborene Kinder in der

Neonatalper iode und wei tere 125.000 in den ers ten 5 Lebensjahren info lge e iner

Frühgeburt. In Deutschland betrug d ie per inata le Mor ta l i tä t im Jahr 2017 für Kinder <

28 SSW 33.43 %. Sie is t damit fas t 300 -mal so hoch wie d ie re ifgeborener Kinder

(0.13 %). Auch Kinder zwischen 28 und 31 SSW bzw. 32 und 36 SSW sind mit e iner

per inata len Morta l i tät von 8.01 % und 1.62 % immer noch sehr gefährdet 5 . Die

über lebenden Kinder, insbesondere d ie extrem Frühgeborenen vor 28 SSW , s ind zum

Tei l schwer beeinträcht igt durch zerebrale Schäden, re spirator ische Störungen, Visus -

und Hörver luste, d ie wei tere Entwick lungsstörungen nach s ich ziehen. Al le in d ie

unmit telbaren Kosten für d ie neonatologische Versorgung e ines extrem f rühgeborenen

Kindes werden derzei t auf mindestens 100.000 Euro bezif fer t . Die Folgekosten, die

aus einer mögl icherweise lebens langen Behinderung resul t ieren, überste igen d iesen

Betrag a l lerd ings um ein Vie lfaches, ganz zu schweigen von der enormen

psychosozia len Belastung, d ie auf den betrof fenen Fami l ien ruht. Die Frühgeburt is t

e iner der Hauptr is ikofaktor für d isabi l i t y -adjusted l i fe years (ver lorene Jahre aufgrund

von Krankhei t , Behinderung oder f rühem Tod) 6 .



Die Frühgeburtenra te in Deutschland betrug 2017 8,36 %. Deutschland

n immt damit in Europa e inen der h interen Plätze e in .

Die Frühgebur tenrate < 37 SSW in Deutschland l iegt seit 2008 s tabi l bei über 8 %.

Deutschland n immt damit in Europa e inen der h interen Plätze e in. Die



50

Frühgeburtenrate < 37 SSW lag in Österre ich 2016 bei 7.9 % 7 und in der Schweiz

2017 bei 7.0 % 8 . Die höchste Frühgebur tenrate hat Zypern mit 10.4 % (Abbi ldung 2) .

Abbi ldung 2 The European Health Repor t 2010 9

Die ger ingste Frühgebur tenrate weis t I s land mit 5.3 % auf 9 . W oher d iese

Unterschiede resul t ieren, b le ibt letztendl ich unk lar. Sicher l ich wird d ie untere Grenze

der Über lebensfähigkeit ex trem unreif geborener Kinder in verschiedenen Ländern



51

sehr unterschiedl ich def in ier t und dokument ier t . Mögl icherweise spie l t aber auch das

unterschiedl iche Niveau der medizin ischen Versorgungsqual i tä t eine Rol le. So konnte

in Por tugal durch e ine Strukturreform im Jahr 1989 mit Schl ießung al ler Abte i lung

unter 1500 Gebur ten d ie Mor ta l i tät der Frühgeborenen deut l ich gesenkt werden.

Al lerd ings s t ieg d ie Frühgeburtenrate in den fo lgenden Jahren an. Es is t n icht

ausgeschlossen, daß durch d ie Verbesserung der Versorgungsqual i tät nun mehr

Kinder über leben und in das Frühgeburtenregis ter Einzug f inden, d ie vorher so gar

n icht er fasst worden wären 9 .


Ätiologie

52

2 Ätiologie



Etwa zwei Dr it te l a l ler Frühgebur ten s ind d ie Folge vorzei t iger

Wehentät igkei t mit oder ohne f rühen vorzei t igen Blasensprung (spontane

Frühgeburten) .

Etwa zwei Dr it tel a l ler Frühgeburten s ind d ie Folge vorzei t iger W ehentät igkei t mi t oder

ohne f rühen vorzei t igen Blasensprung , der Rest is t aufgrund müt ter l icher oder feta ler

Ursachen, wie beispie lsweise e iner exazerbierenden Präek lampsie oder drohender

intrauter iner Hypoxie, medizin isch indizier t 1 0 . Die Ät io logie d ieser Erkrankungen wird

in anderen Leit l in ien abgehandel t und sol len h ier n icht vert ief t werden.



Die Ätio logie der Frühgeburt is t mult i fak tor ie l l . Verschiedene

pathophysio logische Mechanismen akt iv ieren e inen common pathway, der

s ich k l in isch in vorzei t iger W ehentät igkei t und Eröf fnung des Mut termundes

äußer t.

Die vorzei t ige W ehentät igkei t wird heutzutage a ls e in Syndrom vers tanden, dem

verschiedene pathophys io logische Mechanismen zugrunde l iegen 1 0 . Lange Zei t hat te

d ie These bestand, vorzei t ige Wehentät igkeit g le iche der W ehentät igkeit am T ermin,

nur setze s ie sehr v iel f rüher e in. Dies ist nur zu verständl ich, da die k l in isch

wahrnehmbaren Symptome wie uter ine Kontrakt i l i tät , zervikale Di latat ion und

Blasensprung von außen betrachtet ident isch s ind.

Wehentät igkei t is t d ie Folge e iner Akt iv ierung des Myometr iums, das s ich im

Ruhezustand bef indet. Dabei spie lt der Übergang von e inem ant i - inf lammator ischen zu

e inem proinf lammator ischen Zustand mit der Fre isetzung verschiedenster Chemokine

( Inter leuk in-1, Inter leuk in-6 und Inter leuk in-8) sowie kontrakt ionsassozi ier ter Prote ine

(Oxytozin Rezeptor , Connex in 43, Prostaglandin -Rezeptor) e ine wesent l iche Rol le

(Abbi ldung 3) 1 0 . Progesteron häl t das Myometr ium im Ruhezustand, indem es die

Express ion d ieser Gene suppr imiert . Eine gesteigerte Expression der microRNA -200

(miR-200) Famil ie am Termin hebt d iese Blockade au f und fördert den Abbau von


Ätiologie

53

Progesteron 1 1 . Die Zervixre ifung a ls Voraussetzung für e ine Mut termundseröf fnung

resul t ier t aus e iner Akt iv ierung ext razel luärer Matr ixprote inasen, d ie zu e iner

Degradation des Kollagens, e iner Zunahme der Hyaluronsäure und des

Wassergehal tes führen. Daraus result ier t e ine Auf lockerung des zervikalen

Bindegewebes und e ine veränderte Immunabwehr 1 2 , 1 3 . Weitere b iochemische

Prozesse in der zervixnahen Dezidua und den Eihäuten s ind d ie Voraussetzung für

e inen Blasensprung und d ie postparta le Ablösung d ieser Strukturen vom Myometr ium.

Dazu zählen d ie Express ion von Tumornekrosefaktor -a lpha (TNF-) , IL-1 und

Metal loproteinasen, der Abbau extrazel luärer Matr ixkomponenten und d ie Apoptose 1 4 .

Derzei t wird d ie W ehentät igkei t am Termin als e ine phys io logische Akt iv ierung der

soeben dars te l l ten Mechanismen (common pathway) vers tanden, während bei der

vorzei t igen W ehentät igkei t verschiedene pathophys io logische Faktoren e ine oder

mehrere Stränge d ieses common pathways in Gang zu setzen scheinen (Abbi ldung 3).

Dieses Model l hat entscheidenden Einf luß auf d ie Diagnose, Therapie und Prävention

vorzei t iger W ehentät igkei t . W as geschieht , wenn nur Tei laspe kte ins Auge gefasst

werden, zeigen die f rus tranen Anstrengungen in k l in ischer und translat ionaler

Forschung, der uter inen Kontrakt ib i l i tät a ls Voraussetzung für e ine Frühgeburt zu

begegnen. So wurde e ine ganze Reihe von sogenannten Tokolyt ika entwickel t m i t dem

Zie l, das Myometr ium ruhigzuste l len. Jedoch gelang es damit n icht d ie Prävalenz der

Frühgeburt zu senken. Der e inzige meßbare Vor te i l is t e in 48 -Stunden Fenster zu

schaf fen, um die Appl ikat ion antenata ler Stero ide und e ine Ver legung in e in

Per inata lzentrum zu gewähr le is ten. Tokolyt ika behandeln of fenbar nur Symptome der

Frühgeburt, n icht jedoch deren Ursache 1 0 .


Ätiologie

54

Abbi ldung 3 Common pathway der W ehentät igkei t 1 5



Eine Frühgebur t kann mit e iner bakter iel l induzierten Inf lammation,

dezidualen Blutung, vaskulären Erkrankungen, dezidualen Seneszenz,

gestörten materno-feta le Immuntoleranz, einem „funkt ionel len

Progesteronentzug “ oder einer Überdehnung des Myometr iums assozi ier t

se in.

Die pathophys iologischen Faktoren, d ie gegenwär t ig in Zusammenhang mit einer

Frühgeburt d iskut ier t werden, s ind in Abbi ldung 4 dargeste l l t . Ursächl ich konnte von

d iesen b isher nur d ie in traamniale Infekt ion der Frühgeburt zugeordnet werden, für

a l le anderen bestehen ledig l ich Assoziat ionsstudien.


Ätiologie

55

Abbi ldung 4 Pathophysiologische Faktoren e iner Frühgebur t 1 5

2.1 Bakterielle Inflammation

Bei e inem Vier tel a l ler Frühgeburten wird e ine intraamniale Infekt ion nachgewiesen,

d ie of tmals subk l in isch abläuf t 1 6 . Mikroorganimen, d ie im Fruchtwasser detekt ier t

werden, g le ichen in der Regel denen im unteren Genita lt rak t, so daß eine Aszens ion

a ls Ursache für d ie Infekt ion nahel iegt. Aber auch Bakter ien, d ie bei e iner Per idont i t is

nachgewiesen wurden, befanden s ich gle ichzei t ig im Fruchtwasser. Das macht auch

e inen hämatogen Transfer mit p lazentarer Passage wahrschein l ich 1 7 . Vorzei t ige

Wehentät igkei t info lge einer Infekt ion wird durch e inen inf lammator ischen Prozess

verursacht . Mikroorganismen werden dabei vom innaten Immunsystem mittels Tol l - l ike

Rezeptoren erkannt, d ie d ie Produkt ion von Chemokinen ( IL -8 und C-C motif l igand

2(CCL2)) , Zytok inen ( IL-1 und TNF-) , Prostaglandinen und Proteasen befördern und

damit den common pathway akt iv ieren 1 8 (Abbildung 5) .


Ätiologie

56

Abbi ldung 5 Bakter ie l l - induzierte Inf lammation 1 5

In 30 % der Fäl le werden d ie Bakter ien auch in der feta len Z irkulat ion nachgewiesen.

Sie verursachen dort e in sogenanntes FIRS (feta l inf lammatory response syndrom).

Dies kann e inzelne Organe wie das Gehirn und d ie Lunge nachhalt ig schädigen. Die

Folge s ind e ine Zerebralparese oder auch bronchopulmonale Dysplas ie. Nicht selten

führt d iese Inf lammation aber auch zum Mult iorganversagen. Die Langzei t fo l gen

f rühgeborener Kinder resul t ieren a lso n icht nur aus der extremen Unreife, sondern

auch aus zusätzl ichen Insulten, wie beispie lsweise der Inf lammation. Deren

Suppress ion mit ant i inf lammator ischen Agent ien könnte e in auss ichtsre icher

Therapieansatz sein 1 9 .

Aus evolut ionsbio logischer Sicht scheint d ie vorzei t ige W ehentät igkeit bei Infekt ion

e inen Über lebensvorte i l zu b ieten, denn sie er laubt der betrof fenen Frau inf izier tes

Gewebe auszustoßen und damit ihre r eprodukt ive Kompetenz zu bewahren. Es ist

sehr erstaunl ich, daß die molekularen Mechanismen, d ie in pr imit iven Mehrzel lern der

Infektabwehr d ienen, of fenbar im Rahmen der Evolut ion konserviert wurden und bei

lebendgebärenden Spezies d ie Gebur t induzieren. Al lerdings is t im pathologischen

Fal l der Preis dafür d ie Frühgeburt .

Die ers taunl iche Frage ist jedoch, wieso bei v ie len Frauen e ine bakter ie l le Vaginose

beobachtet wird, jedoch nur wenige eine aszendierende Infekt ion entwickeln. Trotz

zahlre icher Versuche konnte mit verschiedensten ant ib iot ischen Strategien d ie

Prävalenz der Frühgebur t n icht s ignif ikant reduziert werden. Of fenbar spie len h ier


Ätiologie

57

nicht nur Umweltfak toren e ine Rol le, v ie l entscheidender scheint die genet ische

Dispos it ion zu sein. So kommt in d iesem Zusammenhang wohl e inem Polymorphismus

in der Promotorregion von TNF- e ine wesentl iche Rol le zu 2 0 .

Obwohl lange Zei t angenommen wurde, daß die materno -feta le Trennschicht s ter i l is t ,

konnten Bakter ien und Viren berei ts im ersten und zwei ten Tr imenon in der Dezidua

nachgewiesen werden. Mit te ls moderner Se quenziertechniken wurden Unterschiede im

Keimspektrum zwischen Frauen mit f rüh - und re ifgeborenen Kindern beobachtet 2 1 .

Inwiewei t h ier e in kausaler Zusammenhang und damit auch e ine Therapieopt ion

bestehen, b le ibt abzuwar ten.

2.2 Deziduale Blutung und vaskuläre Erkrankungen

Ein Tei l der Frauen mit vorzei t iger W ehentät igkeit b lutet vaginal als Ausdruck einer

Dysregulat ion der dezidualen Hämostase. Thrombin, das bei e iner dezidualen Blutung

f reigesetzt wird, kann das Myometr ium akt iv ieren und d ie ext razel lu läre Matr i x in den

Eihäuten abbauen. Die Folge davon is t e in vorzei t iger Blasensprung. Frauen, die

vermehrt Thrombin produzieren, haben ein höheres Ris iko für vorzei t ige

Wehentät igkei t 2 2 .

Uter ine Blutungen werden aber auch bei Gefäßschäden der Plazenta beobachtet. Zu

Beginn der Schwangerschaf t reduziert d ie Zytotrophoblast invas ion den Muskelante i l in

den Gefäßwänden der uter inen Spira larter ien und senkt damit s ignif ikant den

Gefäßwiders tand. Die Folge ist e ine verbesserte Durchblutung der Zot tenbäume. Etwa

30 % der Pat ient innen mit vorzei t iger W ehentät igkei t haben p lazentare Läs ionen mit

e iner reduzierten Perfus ion des maternalen Ante i ls der Plazenta. Bei einem ähnl ich

hohen Ante i l wird e ine fehlende Transformat ion der uter inen Spira larter ien beobachtet

2 3 . Bei d iesen Frauen b le ibt d ie Gefäßdilatat ion aus, e in pathophys io logisches

Phänomen, das häuf ig mit e iner Präek lampsie assoziert is t . Ein pathologisches ant i -

angiogenes Prof i l , nachweisbar im maternalen Blutp lasma (sVEGFR -1, sVEGFR-2,

sEng and PlGF), das häuf ig e iner Präek lampsie vorausgeht, kann auch bei

Pat ient innen mit vorzei t iger W ehentät igkeit beobachtet werden, deren Plazenta

Läs ionen mit reduzier ter Blutperfus ion aufweist 2 4 . Zu erkennen, wieso manche dieser

Frauen mit vaskulären Läs ionen und pathologischem ant i -angiogenen Prof i l eine

Präek lampsie entwickeln, andere aber vorzeit ige Wehentät igkei t , könnte helfen, die

zugrunde l iegenden pathophys io logischen Mechanismen besser zu verstehen.


Ätiologie

58

2.3 Deziduale Seneszenz

Die Seneszenz beschreibt den b io logischen Alterungsprozess, in dem al le

menschl ichen Zel len unter dem Einf luss von Stress und anderen phys iologischen

Signalen ihr W achstum einstel len. D ieser Alterungsprozeß ver läuf t je nach Organ

zei t l ich unterschiedl ich ab. Sehr schnel l is t er in der Plazenta, d ie ledig l ich e ine

Lebensdauer von ca. 280 Tagen hat. Der p lazentaren Seneszenz wird e ine

wesent l iche Rol le bei der Ents tehung der Wehentät igkei t am Termin zugeschr ieben 2 5 .

Während d ie befruchtete Eizel le zum Cavum uter i wander t, t ransformiert das

maternale Endometr ium zur Dezidua, eine condit io s ine qua non für e ine erfo lgre iche

Implantat ion, Schwangerschaf t und Gebur t . Die Dezidual isat ion ist gekennzeichnet

durch e ine extens ive Prol i ferat ion und Dif ferenzierung uter iner Stroma- in

Deziduazel len. Das Tumorsuppressor Prote in p53 spie l t dabei e ine wicht ige Rol le. Ist

es delet ier t , t reten s ignif ikante Implantat ionsstörungen auf . Die deziduale Seneszenz

wird mit Implantat ionsstörungen, in trauter inem Fruchttod und Frühgeburt in

Verbindung gebracht. In Mäusen führt e ine Delet ion des uter inen Trp53, das Gen, das

für p53 kodiert , in 50 % der Fäl le zur Frühgeburt 2 6 . Diese ist mit e iner dezidualen

Seneszenz assozi ier t und gekennzeichnet durch erhöhte Spiegel an phosphoryl ier tem

Akt und p21, e iner geste iger ten Anfärbbarkeit für -Galaktos idase, aber ohne Hinweis

auf einen Progesteronentzug. Interessanterweise kann die durch Trp53 Delet ion

induzierte Frühgebur t durch die Gabe von selekt iven COX2 Inhib i toren verhinder t

werden 2 6 . Deziduale Seneszenz wurde in der plazentaren Basalp lat te von Frauen mit

vorzei t iger W ehentät igkei t , aber n icht bei Termingebur t beobachtet 2 7 . Ob andere

Mechanismen der Frühgebur t wie Infekt ion oder uter ine Blutungen ebenso e ine

deziduale Seneszenz hervorrufen, is t im Moment unk lar .

2.4 Gestörte maternale-fetale Immuntoleranz

Fetus und Plazenta expr imieren sowohl maternale a ls auch paternale Ant igene und

sind daher als Semi-Al lograf t zu betrachten. Eine intakte Immuntoleranz is t e ine

unabdingbare Voraussetzung für e ine erfo lgre iche Schwangerschaf t . Is t s ie gestört ,

t reten Mechanismen in Gang, wie s ie auch bei e iner Abstoßungsreakt ion nach

Organtransplantat ion zu beobachten s ind. So geht e ine chronische Chor ioamnionit is ,

e ine p lazentare Läs ion, d ie bei v ie len Frauen mit später Frühgeburt auf tr i t t , häuf ig mit

e iner maternalen T-Zell Inf i l t rat ion und trophoblastären Apoptose e inher 2 8 . Dabei

kann e ine maternale Sens ib i l is ierung gegenüber fetalen leukozytären Ant igenen

nachgewiesen werden, ebenso e ine vermehrte Ablagerung von Cd4 im Endothel der

Nabelvene 2 9 . Auch eine systemische Inf lammation beim Feten charakter is ier t durch

e ine Überexpress ion von T -Zell Chemokinen (C-X-C mot if l igand) wurde mit e iner

chronischen Chor iamnionit is in Verbindung gebracht . Eine Störung der materno -


Ätiologie

59

feta len Immuntoleranz könnte e ine wesentl iche Rol le bei der Genese vorzei t iger

Wehen nach feta l -chirurg ischen Eingr if fen oder auch nach Stammzel l transplantat ion

spie len, da h ierbei e ine erhöhte Anzahl maternaler T -Zel len in der fetalen Zirkulat ion

auf tr i t t 3 0 .

2.5 Funktioneller Progesteronentzug

Progesteron ist e in Schlüsselhormon während der Schwangerschaf t . Es beeinf lußt a l le

Stat ionen des common pathway der W ehentät igkeit . Ein Entzug löst bei den meis ten

Spezies uter ine Kontrakt ionen und e ine Zervixdi latat ion aus. Beim Menschen wird e in

„ funkt ionel ler Progesteronentzug“ d iskut ier t , der im wesent l ichen durch einen Anst ieg

der Progesteron-Rezeptor A/B Rat io um das 2 – 3 fache und damit e ine funkt ionel le

Östrogenakt iv ierung durch e ine geste iger te Express ion des Östrogenrezeptors

hervorgerufen wird 3 1 . Aber auch e ine geste iger te Express ion der microRNA -200 (miR-

200) Famil ie am Termin hebt d ie W irkung von Progesteron auf 1 1 (Abbi ldung 6).

Progesteron wirk t a ls Transskr ipt ionsfaktor über e inen nuk leären Rezeptor. Al lerd ings

s ind auch membranständige Bindungsste l len bekannt, d ie im Gegensatz zum

nuk leären Rezeptor e ine schnel le Signalkaskade aus lösen 3 2 . Progesteron entfa l tet

e inen d irek t tokolyt ischen Ef fek t am Myometr ium. Es reduziert dabei d ie Expression

von Prote inen, d ie für d ie W ehentät igkei t von essentie l ler Bedeutung s ind, wie

Connex in 43, das über d ie Bi ldung von gap- junct ions eine Synchronisat ion der W ehen

bewirk t, aber auch d ie Express ion von Ca + + -Kanälen und Oxytozinrezeptoren 3 3 .

(Abbi ldung 6) .


Ätiologie

60

Abbi ldung 6 W irkmechanismen von Progesteron. Abkürzungen: PR,

Progesteronrezeptor ; PG, Progesteron; PIBF, progesterone induced b lock ing factor;

EZM, extrazel lu läre Matr ix 1 5

Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Progesteron Co -Akt ivatoren der

Progesteronrezeptoren (z.B. CREB) und d ie Histonacetyl ierung myometr ia ler Z el len

verändert und so d ie Kontrakt i l i tä t des Uterus sowie d ie Express ion

pro inf lammator ischer Zytok ine beeinf lußt 3 4 , 3 5 Zudem führt Progesteron, unter

anderem durch e ine Produkt ion von PIBF (Progesterone induced block ing factor) zu

e iner Redukt ion pro inf lammtor ischer Zytok ine ( INF - , TNF- , IL-2 u.a.) und inhib iert

dadurch d ie Synthese von Prostag landinen, d ie d ie uter ine Kontrakt i l i tät fördern und

d ie Zervixre ifung beschleunigen 3 6 . In d iesem proinf lammator ischen Mi l ieu ste igt die

Akt iv i tä t von NF-B, der Gegenspie ler des Proges terons 3 5 (Abbi ldung 6) .

Progesteron hemmt darüber h inaus d ie p lazentare Produkt ion von Cort icotropin -

re leas ing Hormon (CRH), der sogenannten „Uhr“ der Schwangerschaf t .

Bekanntermaßen ver läuf t bei Frauen mit Frühgebur t der CRH Anst ieg während der

Schwangerschaf t ste i ler 3 5 , 3 7 . Progesteron inhib iert d ie Apoptose in den Eihäuten

durch e ine Suppression pro inf lammator ischer Zytok ine und kann damit e inen

Blasensprung verhindern 3 8 . Ebenso verminder t es die Kol lagendegradat ion in der

Zervix und wirk t so einer Mut termundseröf fnung entgegen 3 9 . Aus d iesen

verschiedensten W irkmechanismen ergeben sich zahlre iche therapeut ische Ansätze

für Progesteron (Abbi ldung 6).


Ätiologie

61

2.6 Überdehnung des Myometriums

Eine Überdehnung des Myometr iums wird häuf ig a ls Ursache für das erhöhte

Frühgeburtsr is iko bei Mehr l ingsschwangerschaf ten oder bei Vor l iegen e ines

Polyhydramnions gesehen. Bei Pr imaten konnten durch d ie Di latat ion der

Amnionhöhle mit tels e ingebrachter Bal lons uter ine Kontrakt ionen, vorzei t ige W ehen

und e ine Inf lammation ausgelöst werden, gekennzeichnet durch erhöhte maternale

Plasmaspiegel von IL-1 , TNF- , IL-8 und IL-6. Auch am humanen Myometr ium

wurden nach Überdehnung derar t ige Reakt ionen beobachtet 4 0 .

2.7 Genetik der Frühgeburt

Mit t lerwei le l iegen zahlre iche Studien vor, d ie e inen genet ischen Hint ergrund der

Frühgeburt nahelegen 4 1 . So haben Zwi l l ingsstudien und d ie Analyse von

Famil ienstammbäumen gezeigt , daß ca. 30 - 40 % der Var iat ionen in der

Schwangerschaf tsdauer auf genet ischen Faktoren beruhen, d ie hauptsächl ich dem

maternalen Genom zugeschr ieben werden 4 2 – 4 6 . Bisher ige Untersuchungen zur

genet ischen Ursache der Frühgeburt waren stark durch d ie Größe der untersuchten

Pat ientenpopulat ion begrenzt. Repl izierbare Loc i mit genom -weiter Signif ikanz

konnten b isher nicht detekt ier t werden 4 7 – 4 9 .

Vor kurzem wurde nun e ine genom-weite Assoziat ionsstudie zur

Schwangerschaf tsdauer und zur Frühgebur t publ izier t , in d ie d ie Daten von 43.568

europäischen Frauen e inf lossen 5 0 . Die Repl ikat ion der detekt ier ten Genloc i wurde in

e iner weiteren Kohorte von 8643 nordischen Frauen getestet. In beiden Kohorten

konnten vier Genloc i (EBF1, EEFSEC, AGTR2, WNT4) gefunden werden, d ie e ine

Assoziat ion zur Schwangerschaf tsdauer aufweisen. EBF1, EEFSEC und AGTR2 zeigen

auch e ine Assoziat ion zur Fr ühgeburt < 37 SSW. WNT4 modul ier t d ie Bindung an den

Östrogen-Rezeptor . Darüber h inaus s ind d ie genannten Gene in d ie Signalkaskaden

der vaskulären Homöostase und der Regulat ion der uter inen Akt iv i tä t involv ier t 5 0 .


Prädik t ion

62

3 Prädiktion

3.1 Risikofaktoren

Konsensbasier te Empfehlung 3.E1


Per ikonzept ionel l , spätestens jedoch zu Beginn der Schwangerenvorsorge

sol len potent ie l le Riskofaktoren erfasst werden. Beeinf lussbare

Ris ikofaktoren sol len dabei besonders berücksicht igt werden. Die

Untersuchungs interval le sol len dem indiv iduel len Ris iko für eine Frühgeburt

angepasst werden, um Prävent ionsstrategien zu ermögl ichen .

Mit t lerwei le s ind zahlre iche Ris ikofaktoren bekannt , d ie mit e iner Frühgeburt

assozi ier t s ind 5 1 – 5 4 . Al le Schwangeren sol len mögl ichst f rüh auf potent ie l le

Ris ikofaktoren untersucht werden. Beeinf lussbare Ris ikofaktoren sol len dabei

besonders berücksicht igt werden. Die Untersuchungs interval le sol len dem

indiv iduel len Ris iko für e ine Frühgeburt angepasst werden, um Präventionsstrategien

zu ermögl ichen.

Tabelle 9 Ris ikofaktoren für e ine Frühgeburt 5 , 5 1 – 5 6

Risikofaktor OR 95% CI

Z.n. spontaner Frühgeburt 3.6 3.2 – 4.0

Z.n. medizinisch indizierter Frühgeburt 1.6 1.3 – 2.1

Z.n. Konisation 1.7 1.24 – 2.35

Schwangerschaftsintervall < 12 Monate 4.2 3.0 – 6.0

Schwangere < 18 Jahre 1.7 1.02 – 3.08

Ungünstige sozioökonomische

Lebensbedingungen

1.75 1.65 – 1.86

Mutter alleinstehend 1.61 1.26 – 2.07

Bakterielle Vaginose 1.4 1.1 – 1.8

Asymptomatische Bakteriurie 1.5 1.2 – 1.9

Vaginale Blutung in der

Frühschwangerschaft

2.0 1.7 – 2.3


Prädik t ion

63

Vaginale Blutung in der

Spätschwangerschaft

5.9 5.1 – 6.9

Zwillingsschwangerschaft ca. 6

Rauchen 1.7 1.3 - 2.2

Paradontitis 2.0 1.2 – 3.2

Anämie 1.5 1.1 – 2.2

Ein wei terer n icht zu unterschätzender Ris ikofaktor is t d ie ia trogene Frühgeburt ,

insbesondere nach 34 SSW, d ie durch e ine n icht medizin isch indizier te

Gebur tsein lei tung oder Sect io caesarea verursacht wird. Man vermutet , daß hierdurch

d ie Frühgebur tenrate in den USA um 0.5 % geste igert wird, weitere 0.11 % werden

dem mult ip len Embryonentransfer bei der ass ist ier ten Reprodukt ion zugeschr ieben

5 7 , 5 8 .

3.2 Zervixlänge

Eine Verkürzung der Zervix länge im 2. Tr imenon is t assozi ier t und damit in gewissem

Rahmen prädik t iv für das spätere Auf treten e iner spontanen Frühgeburt. Frauen mit

e iner f rühen und ausgeprägten Zervixverkürzung haben das größte Ris iko für e ine

spätere Frühgebur t 5 9 – 6 4 . W eil s ich d ie Verkürzung der Zervix in a l ler Regel vom

inneren Muttermund her entwickelt und nach kaudal for tschrei tet 6 0 , 6 1 , wird s ie durch

Ul traschal luntersuchungen le ichter detekt ier t a ls durch d ig ita le Untersuchung.

3.2.1 Meßtechnik



Beim Einsatz der Vaginalsonographie zur Messung der Zervix länge für d ie

Prädik t ion der Frühgebur t so l l d ie Meßtechnik exakt beachtet werden.


Prädik t ion

64

Eine Vorgehensweise zur mögl ichst s tandardis ier ten Messtechnik wurde durch Kagan

und Sonek ausführ l ich dargelegt 6 5 . Diese für e ine quali tat iv hochwer t ige

Untersuchung entscheidenden Punkte s ind in der Tabel le 10 zusammengefasst.

Tabel le 10 Technik der vaginalsonographischen Zervix län genmessung 6 5

Vorgehensweise Bedeutung und wissenschaftl iche Begründung

Harnblase sol l vor

Untersuchung

ent leer t werden

Eine vol le Harnblase führ t zu e iner Ver längerung der

Zervix. Die durchschni t t l iche Ver längerung der Zervix

durch e ine vol le Harnblase l iegt bei ca. 4 mm 6 6 Außerdem

kann durch Kompress ion der Zervix e in sog. Funnel ing

durch Annäherung des vorderen gegen den h interen

Zervixante i ls mask iert werden.

Longitudinale

Dars te l lung der

Zervix auf vol ler

Länge

Die Zervix sol l ent lang ihrer Längsachse dargeste l l t

werden. Sie is t insbesondere im 3. Tr imenon nicht selten

a ls hypoechogene Lin ie unterschiedl icher Dicke zu

erkennen (Mukus).

Zervikalkanal und

umgebende zervikale

Mukosa sol len

ident i f izier t werden

Um den Isthmus uter i n icht in d ie Messung der Zervix länge

e inzubeziehen, is t eine Ident i f ikat ion des inneren und des

äußeren Os cervicale erforder l ich. Das äußere Os

cervicale entspr icht dem Punkt, an dem sich vordere und

h intere Muttermundsl ippe berühren. Fü r d ie Fest legung

des Messpunktes des inneren Os cervicale muss in n icht

e indeut igen Fäl len d ie Zervixmukosa ident i f izier t werden.

Die Ste l le , an der d ie Zervixmukosa endet , def in ier t das

Os cervical in ternum. Die Mukosa des zum Isthmus

gehörenden unteren Uter insegment is t v ie l dünner a ls im

Bereich der Zervix und kann meis t n icht oder nur sehr

schwier ig ul trasonographisch dargeste l l t werden.

Ausreichende

Vergrößerung des

Bi ldausschnit ts

Die Zervix sol l te ca. 50-75% des Bi ldes e innehmen.

So wenig Druck auf Druck auf d ie Zervix kann dazu führen, dass die Zervix


Prädik t ion

65

die Zervix wie

mögl ich

länger erscheint a ls s ie tatsächl ich ist .

Untersuchungsdauer

3-5 Minuten

Die Länge der Zervix kann über d ie Zeit var i ieren, z.B.

info lge von uter inen Kontrakt ionen oder Lageä nderung der

Pat ient in. Daher sol l te d ie Untersuchung ausreichend

lange dauern. Auch manueller Druck auf den Uterus oder

Mitpressenlassen der Pat ient in kann d ie Genauigkeit der

Untersuchung ste igern. Es sol l ten mindestens 3

Messungen durchgeführt werden. Die kürzeste Messung

sol l für d ie Fest legung des weiteren Managements gewähl t

werden.

Korrekte Messung Die Messung erfo lgt zwischen dem Os cervicale in ternum

und externum (s.o.) . In 95% der Fäl le l iegt der Unterschied

zwischen zwei Messungen des g le ichen Untersuchers und

zwei Messungen unterschiedl icher Untersucher bei ca. 4

mm(Heath et a l . 1998) . Im Fal le e iner Tr ichterb i ldung sol l

der Caliper auf der Spitze des Tr ichters p lazier t w erden.

Wenn die Zervix länger als 25 mm ist, hat s ie in mehr als

der Hälf te der Fäl le e inen gekrümmten Ver lauf 6 6 Die

Standardmessmethode sieht eine gerade Messung

zwischen innerem und äußerem Messcal iper vor, so dass

bei gekrümmtem Ver lauf die Zervix länge unter schätzt wird.

Dies is t jedoch k l in isch ohne Relevanz, da in der

Hochr is ikogruppe von Schwangeren mit e iner Zervix länge

< 16 mm die Zervix immer gerade ver läuf t . Im ers ten

Tr imenon is t der Unterschied zwischen Schwangeren mit

und ohne Ris iko für e ine Frühgeburt ex trem k le in. In

d iesen Fäl len kann es s innvol l se in, den Ver lauf des

Zervikalkanals im Rahmen der Messung nachzufahren

( „ trac ing“) 6 7 .

Andere Befunde

Während der transvaginalen Sonographie der Zervix werden gelegent l ich weitere

Befunde erhoben, d ie mit dem Risiko e iner Frühgebur t assozi ier t s ind:

• Separat ion der Eihäute von der Dezidua und sog. Sludge (hyperechogenes

Mater ia l im Fruchtwasser) im Bereich des inneren Muttermunds können ein


Prädik t ion

66

Hinweis auf eine subk l in ische Infekt ion oder e in erhöhtes Ris iko für e ine

Frühgeburt se in 6 8 – 7 0 . Der Ursprung des Sludge is t n icht e indeut ig. Sludge kann

aus Blut, Mekonium, Vernix, Bakter ien und Entzündungszel len

zusammengesetzt se in 7 1 .

• Tr ichterb i ldung beze ichnet die Vorwölbung der Fruchtb lase in den

Zervikalkanal . Es s ind je nach T iefe der Vorwölbung unterschiedl iche Formen

der Tr ichterb i ldung beschr ieben und/oder des Verhältn isses von Tr ichtert iefe zu

Tr ichterwei te bzw. des Antei ls der noch geschlossenen Zervix 6 5 , 7 2 . Bei

zunehmendem Vers tre ichen der Zervix ändert s ich auch d ie Form des

Zervikalkanals von T -förmig über Y- , V- zu U-förmig 7 3 .

Andere Parameter wie d ie Tr ichter länge, d ie Tr ichterweite oder der sog.

Zervix index br ingen gegenüber der Zervix längenmessung zwischen 15 und 24

SSW nachweis l ich keinen Informat ionszugewinn für d ie Vorhersage e iner

Frühgeburt < 30 bzw. < 34 SSW (Tabel le 11) .

Tabel le 11 Parameter der vaginalsonographischen Zervix längenmessung 7 4

Area under the curve (AUC),

(Standard Error (SE))

Sonographischer Zervixparameter Geburt < 30

SSW

Geburt < 34

SSW

Zervix länge 0.851 (0.04) 0.762 (0.04)

Prozentualer Ante i l des Tr ichters

((Tr ichter länge)/ (Tr ichter länge+Zervix länge)

× 100))

0.840 (0.05) 0.762 (0.04)

Tr ichter länge 0.840 (0.05) 0.760 (0.04)

Cervical Index ((1 +

Tr ichter länge)/Zervix länge))

0.840 (0.04) 0.755 (0.04)

Tr ichterwei te 0.820 (0.05) 0.745 ( . ,04)


Prädik t ion

67

Al le AUCs waren s tat ist isch s ignif ikant, P<0 .0000002.

Weitere Studien bestät ig ten, dass d ie Tr ichterbi ldung kein unabhängiger

Vorhersageparameter für das Frühgeburtsr is iko is t , wenn die Zervix länge

bereits best immt ist 6 0 , 7 2 . Eine Tr ichterb i ldung bei normaler Zervix länge hat

keine k l in ische Bedeutung.

• Zervikale Gewebedichte und utero -zervikaler W inkel verbessern nach

gegenwärt igem W issenstand ebenfa l ls n icht d ie Prädik t ion der Frühgebur t im

Vergle ich zur Zervix länge a l lein 6 0 , 7 2 , 7 5 , auch wenn eine retrospekt ive

Kohor tenstudie 7 6 und e ine Fal lkontro l ls tudie 7 7 v ie lversprechende Ergebnisse

l ieferten.

Berei ts 2013 wiesen Fr iedman et al . darauf h in, daß mitte ls abdominaler Sonographie

Frauen mit e inem sehr ger ingen Ris iko für e ine transvaginal gemessene kurze

Zervix länge ident i f izier t we rden können 7 8 . Ausweis l ich einer Studie von Cho und Rho

aus 2016 sind d ie mit t leren Zervix längen zwischen der vaginalen und der abdominalen

Messung nicht s ignif ikant unterschiedl ich (Messung zwischen 20 und 29 SSW ) 7 9 . Die

Sens i t iv i tät für die t ransabdominel le Erkennung einer kurzen Zervix (< 2 cm) lag ihrer

Studie zufo lge bei 100%. Sens i t iv i tä t, Spezif i tä t , pos it iver prädik t iver und negat iver

prädik t iver W ert sowie re lat ives Ris iko für d ie Vorhersage e iner Frühgebur t < 34 SSW

lagen bei Verwendung eines Schwellenwertes von 2 cm für d ie transabdo minale

Messung bei 21.4%, 98.68%, 50.00%, 95.32% u nd 13.22 bzw. für d ie transvaginale

Messung bei 28.57%, 94.94%, 66.6%, 95.74% und 17.78. Die Testgenauigkeit der

transvaginalen Messung is t der der transabdominalen Messung damit über legen,

wenngle ich bei t ransabdominal normal langer Zervix auf eine transvaginale Messung

grundsätzl ich verzichtet werden könnte. Ob die transabdominale Messung in der

Zukunf t d ie t ransvaginale Messung ersetzen kann, b le ibt Gegenstand

wissenschaf t l icher Diskussionen 8 0 , 8 1 .

3.2.2 Die normale und verkürzte Zervix uteri



Bei Ein l ingsschwangerschaf ten l iegt d ie mediane vaginalsonographisch

gemessene Zervix länge vor 22 SSW bei > 40 mm, zwischen 22 und 32 SSW

bei 40 mm und nach 32 SSW bei etwa 35 mm.


Prädik t ion

68

Die Zervixänge ist zwischen 14 und 28 SSW normalerweise re lat iv stabi l . Hoes l i et a l.

haben 2003 anhand von fas t 670 Schwangeren Perzenti lenkurven für d ie Zervix länge

zwischen 20 und 34 SSW publizier t . Of fenbar aufgrund der noch re lat iv ger ingen

Fal lzahl kommt es zu e inem nicht p lausib len Anst ieg der 5. Perzent i le zwischen 20

und 24 SSW und erst dann zu e inem graduel len Abfa l l b is 34 SSW 8 2 . Salomon et a l .

haben daher 2009 an etwa zehnmal so v ielen Schwangeren Perzent i lenkurven für das

jeweil ige Gestat ionsal ter zwischen 16 und 36 SSW (die Studie wurde in Frankreich

und Spanien durchgeführ t) ermit tel t (Abbi ldung 7) , wo d ieses Phänomen nicht mehr

nachweisbar war , auch wenn die W erte für d ie 5. Perzent i le in etwa deckungsgle ich

mit den Daten von Hoes l i waren . Deut l ich erkennbar ist e ine graduel le, annähe rnd

l ineare Verkürzung der Zervix länge in a l len Perzenti lenbereichen zwischen 16 und 36

SSW. Die Ver te i lung zum jewei l igen Gestat ionsalter fo lgt demzufolge dabei le icht

nach l inks zu kürzeren Zervix längen hin verschobenen Glockenkurven 6 1 , 8 3 .


Prädik t ion

69

Abbi ldung 7 Referenzwer te für d ie Zervix länge bei Ein l ingsschwangerschaf ten im

Ver lauf der Schwangerschaf t (n=6614) zwischen 16 und 36 SSW 8 4

Grob or ient ierend en tsprechen a lso bei Ein l ingsschwangerschaf ten zwischen 20 und

24 SSW ohne vorher ige Frühgeburt in der Anamnese best immte Zervix längen

folgenden Perzent i len:

• 15 mm – < 0.5. Perzenti le

• 20 mm – < 1. Perzent i le

• 25 mm – < 2. Perzent i le

Die mediane Zervix länge vor 22 SSW l iegt bei > 40 mm, zwischen 22 und 32 SSW bei

40 mm und nach 32 SSW bei etwa 35 mm.

In den aus den USA stammenden Publ ikat ionen, d ie d ie überwiegende Mehrzahl der

publ izier ten Art ike l auf d iesem Gebiet ausmachen, wird e i nersei ts behauptet , dass vor

28 SSW prakt isch keine Verkürzung der Zervix länge stat t f inden würde (was of fenbar

so n icht haltbar is t) , anderersei ts werden kürzere mediane Zervix längen, dafür aber

längere Zervix längen für d ie 1., 3 . und 5. Perzent i le je nach Gestat ionsalter

angegeben: Berghel la nennt vor 22 SSW eine mediane Zervix länge von 40 mm,

zwischen 22 und 32 SSW 35 mm und nach 32 SSW 30 mm. Damit is t k lar , dass die an

der Zervix längenmessung ausger ichteten Intervent ionen, d ie in den USA evalu ier t

wurden, n icht 1:1 auf Europa übertragbar sein können, zumindest aber jewei ls kr i t isch


Prädik t ion

70

hinterf ragt werden müssen. Ein gravierender Einf lussfaktor der Perzenti lenkurven is t

das untersuchte Kol lek t iv. Da in den meisten Studien Ris ikokol lek t ive bezügl ich

Frühgeburt untersucht wurden, entsprechen wahrschein l ich schon deshalb kürzere

Zervix längen höheren Perzent i len, d ie auch d ie Vergleichbarkei t der Studien und d ie

Übert ragung auf a l le Schwangeren erschweren.

Die a ls Cut-of f in v ielen Studien etabl ier te Grenze von 25 mm muss a ls wei testgehend

arb i trär betrachtet werden. Salomon et a l. haben in ihrer Studie 2009 deut l ich

gemacht, dass d ieser Cutof f n icht für d ie gesamte Schwangerschaf t gel ten kann,

sondern je nach Gestat ionsalter der 0.5. (16 SSW), der 3. (22 SSW), der 10. (28

SSW) und der 20. Perzent i le (33 SSW) entspr icht.

Die Zervix länge is t nach heut igem Kenntnisstand n icht s ignif ikant durch d ie Par i tät,

Ethnizi tät oder maternale Größe beeinf lusst 6 1 – 6 3 , 7 3 , 8 5 – 8 7 .



Eine vaginalsonographisch gemessene Zervix länge von < 25 mm gi l t

unterhalb von 34+0 SSW als verkürzt .

In den letzten Jahren hat s ich aufgrund zahlre icher Studien e in Cut -of f von 25 mm für

d ie Def in i t ion e iner verkürzten Zervix etabl ier t , auch wenn diese Grenze wie oben

dargelegt le tzt l ich zum einen arb i trär , zum anderen n icht für den gesamten Zeitraum

bis 34+0 SSW gel ten kann.

Tatsächl ich ist d ie Wahrschein l ichkeit für e ine Frühgeburt im unselekt ier ten Kol lek t iv

bei e iner Zervix länge < 25 mm erhöht , während s ie oberhalb von 25 mm bei etwa 2.7

% l iegt 6 1 . Die Arbeiten von Iams et a l. , in denen die W ahrschein l ichkei t für e ine

Frühgeburt < 35 SSW in Abhängigkei t von der in 24 bzw. 28 SSW gemessenen

Zervix länge ermitte lt wurde, b i lden die Grundlage für d ie Mehrzahl der danach

folgenden k l in ischen Studien. Die fo lgenden Abbi ldungen stammen aus d ieser

Publ ikat ion (Abbi ldung 8 und Abbi ldung 9) .


Prädik t ion

71

Abbi ldung 8 Perzent i lenverte i lung der Zervix länge gemessen in der 24 SSW

(Glockenkurve) und re lat ives Ris iko für Frühgeburt vor 35 SSW (Balken) 6 1

Abbi ldung 9 Kaplan-Meier Kurven für d ie Schwangerschaf tsdauer bei Pat ient innen mit

Zervix länge ≤ 25 mm oder > 25 mm gemessen in 24 SSW 6 1


Prädik t ion

72

Während Iams et a l . oberhalb von 25 mm Zervix länge e ine weitere deutl iche Abnahme

des re lat iven Frühgebur tsr is ikos beobachten konnten, is t d ies bei

Hochr is ikoschwangeren (vorangegangene Frühgebur t < 35+0 SSW) of fenkundig n icht

der Fal l 6 1 . Owen et a l . konnten in d iesem Kollek t iv keiner le i Zusammenhang zwischen

Zervix länge im 2. Tr imenon und dem Gestat ionsalter bei der Gebu r t ermit te ln 8 8 . Die

Wahrschein l ichkei t für eine erneute Frühgeburt lag in d iesem Hochr is ikokol lek t iv auch

oberhalb von 25 mm Zervix länge immer noch bei re lat iv konstant 13 -20%

(durchschni t t l ich 16%, im Vergle ich dazu bei unselekt ier ten Schwa ngeren mit 2.7%

deutl ich n iedr iger 6 1) , und zwar selbst bei Schwangeren mit e iner Zervix länge von

über 50 mm (Abbi ldung 10), während unterhalb von 25 mm Zervix länge der Ante i l an

Frühgeburten in Abhängigkei t von der Zervix länge s ignif ikant zunahm. Unterhalb von

25 mm lag das mit t lere Gestat ionsal ter bei Gebur t bei 26 SSW (< 10 mm), 31 SSW (10

- 14 mm), 33 SSW (15 - 19 mm) und 35 SSW (20 - 24 mm).

Abbi ldung 10 Frühgeburtenrate bei Pat ient innen mit Z.n. Frühgebur t in Abhängigkei t

von der Zervix länge (< 25 oder > 25 mm) 8 8

Eine k leinere Studie bestät ig t d iese Ergebnisse. Im Hochr is ikokol lek t iv lag d ie

Frühgeburtenrate auch bei Schwangeren mit e iner Zervix länge von > 25 mm zwischen

20 und 24 SSW bei 20.8 % für Frühgeburt < 37 SSW und 9% für Frühg ebur t < 34 SSW

8 9 .

Bei Mehr l ingen ist die Datenlage – mögl icherweise aufgrund des ohnehin hohen

Hintergrundr is ikos für e ine Frühgebur t – weniger e indeut ig. Goldenberg et a l. konnten

e inen s ignif ikanten Zusammenhang zwischen e iner Zervix länge von < 25 mm in 24

SSW und dem Auf treten e iner spontanen Frühgeburt nachweisen 9 0 . In 28 SSW

bestand d ieser Zusammenhang al lerd ings nicht mehr.


Prädik t ion

73

Zervix längenmessungen vor 14 SSW sind von ger ingem k l in ischen Wert 9 1 , 9 2 . In

e in igen Hochr is ikos ituat ionen (z.B. St. n. Spätabort (en) und/oder größeren und/oder

mehrfachen Zervixbiops ien) wurden Zervixverkürzungen al lerd ings berei ts zwischen

10 und 13 SSW beschr ieben und waren mit erhöhten Raten an Spätabor ten assozi ier t

9 1 .

Als Grenzwer t für d ie Diagnose e iner verkürzten Zervix hat s ich bei Messung zwischen

16 und 24 SSW eine Länge von ≤ 25 mm etabl ier t , obwohl Salomon et al . zufo lge

gerade im unteren Perzent i lenbereich erhebl iche Veränderungen in d iesem Zei traum

auf treten 8 4 . So korrespondieren mit der 3. Zervix längenperzent i le bei 16 SSW ca. 30

mm, bei 20 SSW ca. 28 mm und bei 24 SSW ca. 25 mm (Abbi ldung 7). Der Grenzwer t

von 25 mm bas iert zumindest te i lweise auf Intervent ionsstudien, in denen dieser a ls

Indikat ion für d ie jewei ls untersuchte Maßnahme Verwendung fand und somit a ls

k l in isch etabl ier t angesehen wird.

Auf d iese Weise wird verständl ich, warum eine Zervix länge ≤ 25 mm im 2. Tr imenon

zwar e inerseits kons istent mit e inem erhöhten Ris iko für e ine spontane Frühgeburt

assozi ier t is t 5 9 , 6 2 , 9 3 – 9 6 und d iese Beziehung vor a l l em vor 24 SSW oder bei

Schwangeren mit Frühgeburt in der Anamnese, besonders dann, wenn diese vor 32

SSW aufgetreten ist 5 9 – 6 4 , 9 3 , 9 7 , 9 8 , besteht , anderersei ts aber kein Schwel lenwer t

def in ier t is t , an dem eine Schwangere grundsätzl ich und immer terminfern gebier t :

• in e iner Studie wurden 25% der Frauen, bei denen zwischen 14 und 28 SSW die

Zervix länge aufgrund e iner Mut termundseröf fnung nicht mehr me ssbar war,

jenseits von ≥ 32 SSW entbunden 9 9

• in e iner Studie, bei der den Behandlern d ie bei etwa 24 SSW sonographisch

ermitte lte Zervix länge nicht bekannt war und d ie deshalb keine Änderung des

k l in ischen Vorgehens e in lei teten, wurden 82% der Schwangeren mit e iner

Zervix länge unterhalb der 10. Perzent i le (26 mm) und 50% der jenigen mit einer

Zerv ix länge unterhalb der 1. Perzent i le (13 mm) jenseits von ≥ 35 SSW

entbunden 6 1 . Umgekehrt war d ie W ahrschein l ichkeit ( re lat ives Ris iko) für e ine

Frühgeburt < 37 SSW bei Messung in 24 SSW in Abhängigkei t von der

Perzenti le der Zervix länge erhöht: 1. 98 für e ine Zervix länge ≤ 75. Perzenti le

(40 mm), 2.35 ≤ 50. Perzenti le (35 mm), 3.79 ≤ 25. Perzent i le (30 mm), 6.19 ≤

10. Perzent i le (26 mm), 9.49 ≤ 5. Perzenti le (22 mm) und 13.99 ≤ 1. Perzent i le

(13 mm). Für Zervix längenmessungen bei 28 SSW lagen d ie entsprechenden

re lat iven Ris iken für Frühgebur t <37 SSW bei 2.80, 3.52, 5.39, 9.57, 13.88 und

24.94 6 1 .


Prädik t ion

74

3.2.3 Indikation zur Zervixlängenmessung



Ein generel les Screening auf e ine verkürzte Zervix länge mit te ls

Vaginalsonographie sol l te bei asymptomatischen Schwangeren ohne

Ris ikofaktoren für eine spontane Frühgebur t n icht er fo lgen.



Eine vaginalsonographische Messung der Zervix länge sol l te bei

symptomatischen Schwangeren (spontane regelmäßige vorzei t ige W ehen)

und/oder bei Schwangeren mit Ris ikofaktoren für e ine spontane Frühgebur t

in das therapeut ische Konzept e inbezogen werden .


Expertenkonsens Konsensusstärke ++

Der Nutzen ser ie l ler vaginalsonographischer Messungen der Zervix länge is t

weder für asymptomatische noch für symptomat ische Schwangere

ausreichend belegt .

In der Vergangenhei t wurden Versuche unternommen, d ie Zervix längenmessung als

Screeningverfahren zur Prädik t ion und Prävent ion der Frühgebur t bei a l len

Schwangeren zu etabl ieren. Einer einzelnen großen Kohor tenstudie zufo lge geht e in

universel les Screening bei Ein l ingsschwangeren ohne vorher ige Frühgeburt

ta tsächl ich mit einer zwar ger ingen, jedoch s ignif ikanten Senkung der

Frühgeburtenraten < 37, < 34 und < 32 SSW einher (Frühgebur t < 37 SSW : 6.7 vs

6.0%; adjust ier te Odds Rat io (AOR) 0.82 (95% CI 0.76-0.88)) , < 34 SSW (1.9 vs 1.7%;

AOR 0.74 (95% CI 0.64-0.85)) , und < 32 SSW (1.1 vs 1.0 %; AOR 0.74 (95% CI 0 .62-

0.90)) . Die Redukt ion der Frühgebur tenrate war vor a l lem bedingt durch e ine Abnahme

der spontanen Frühgebur ten, n icht der medizin isch indizier ten , was vorrangiges Z ie l

des Screenings war 1 0 0 . Die Ef fek tstärke in Bezug auf d ie Senkung der


Prädik t ion

75

Frühgeburtenraten war demzufolge vergle ichbar mit der des Screenings von

Mult iparae mit e iner Frühgebur t in der Anamnese.

Ob diese Studie am Ergebnis des Cochrane Reviews aus dem Jahr 2013, wonach ein

rout inemäßiges Screening der Zervix länge bei a l len (asymptomat ischen und sogar

symptomatischen) Schwangeren nicht empfohlen wird, wei l d ie Kenntnis des

Zervixbefundes zu e iner n icht -s ignif ikanten Redukt ion der Frühgebur tenrate < 37 SSW

führt 1 0 1 , b le ibt abzuwarten, is t aber sehr unwahrscheinl ich . Fest steht nämlich , dass

Daten, d ie e inen Einf luss der Zervix längenmessung auf den in der Per inato logie

entscheidenden Parameter der per inata len Mor ta l i tä t belegen könnten, schl icht n i cht

vorhanden s ind. Der Cochrane-Review aus 2013 konnte, sofern Daten überhaupt

verfügbar waren, jedenfa l ls keine Unterschiede h ins icht l ich der Parameter per inata le

Morta l i tät , Frühgeburt unterhalb von 34 oder 28 SSW, Geburtsgewicht < 2500g,

maternale Hosp ita l isat ion, Tokolyse, Appl ikat ion antenata ler Stero ide f inden 1 0 1 .

Unters tr ichen wird das dadurch, dass selbst für symptomat ische Schwangere (Zeichen

e iner drohenden Frühgeburt zwischen 24+0 und 35+6 SSW) die Zervix längenmessung

bis lang keinen Einf luss auf d iese Sekundäroutcomeparameter hat 1 0 2 . Demnach hat

d ie Kenntnis der Zervix länge zwar ein e nunmehr s ignif ikante Senkung des pr imären

Outcomeparameters "Frühgeburt" zur Folge, es f inden s ich aber weiterh in keine

Unterschiede in a l len anderen Outcomeparametern, sofern d iese überhaupt publ izier t

wurden 1 0 2 . Insofern bestehen d ie Vorte i le e iner Zervix längenmessung bei

Schwangeren mit Zeichen e iner drohenden Frühgeburt am wahrschein l ichsten dar in,

dass s ie bei auf fä l l igem Befund einerseits rechtzei t ig in e in Per inata lzentrum

überwiesen und dort mitbehandelt werden können (Tokolyse, Applikat ion antenata ler

Stero ide, Zervixpessar etc.) , anderersei ts bei unauf fä l l igem Befund unnöt ige

Maßnahmen unter lassen werden.

Die L imit ierung des Screenings auf Schwangere mit Frühgebur t in der Anamnese

wiederum führt dazu, dass 40% der Schwangeren mit kurzer Zervix nicht ident i f izier t

(und damit n icht behandelt) werden, obwohl s ie e in hohes Ris iko für e ine Frühgebur t

haben 1 0 3 . Die number needed to screen zur Vermeidung e iner Frühgebur t wurde auf

913 (95% CI 591-1494) bei universel lem Screening bezif fer t gegenüber 474 (95% CI

291-892) , wenn nur Schwangere mit e inem Ris ikofaktor für Frühgebur t, und 125 (95%

CI 56-399), wenn nur Frauen mit 2 Ris ikofaktoren für Frühgebur t untersucht wurden

1 0 3 .

Der Nutzen ser ie l ler Messungen der Zervix länge im Schwangerschaf tsver lauf is t

aufgrund der n iedr igen Zahl und der Heterogenität der Studien und der in s ie

e ingeschlossenen Patientenkol lek t ive n icht belegt . Dennoch zeigten s ich in der

Mehrzahl der Studien Vorte i le in Bezug auf d ie Prädik t ion e iner Frühgebur t bei

Ris ikoschwangeren mit Einl ingsschwangerschaf t (z.B. Frühgeburt in der Anamnese,

Symptome drohender Frühgeburt, Nachweis e iner kurzen Zervix) 9 1 , 1 0 4 – 1 0 7 .

Fazi t : Eine abschl ießende Bewertung e ines Screenings der Zervix länge is t bei

asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren in der Anamnese derzei t nicht


Prädik t ion

76

mögl ich. Bei Schwangeren mit Ris ikofaktoren in der Anamnese oder bei

symptomatischen Schwangeren kann die Messung der Zervix länge dazu bei tragen,

unnöt ige Intervent ionen zu unter lassen oder in ihrer W irkung of tmals nur

e ingeschränkt belegte Maßnahmen zu ergre ifen . Tatsache ist , dass im Moment kein

besseres Verfahren zur Verfügung steht . Die Schwächen der Methodik sol l ten dabei

im Auge behalten werden. Diese Schwächen haben unterschiedl iche Gründe, dürf ten

aber unter anderem auch an der mangelnden Standardis ierung des Verfahrens l iegen

6 0 , 6 1 , 7 4 , 9 6 , 9 8 , 1 0 8 – 1 1 1 .

• große Var iat ionsbrei te der in Studien verwendeten Grenzwerte für e ine

Zervixverkürzung

• Untersuchungszei tpunkt

• Kein Standardprotokol l für d ie Behandlung von Schwangeren mit kurzer Zervix

• Heterogene Pat ientenkol lek t ive

o Ante i l der Ein l ings-/Mehr l ingsschwangerschaf ten

o Bezügl ich e iner drohenden Frühgeburt symptomat ische vs.

asymptomat ische Schwangere

o Blasensprung vs. kein Blasensprung

o Frühgeburt vs. ke ine Frühgebur t in der Anamnese

o Konisat ion in der Anamnese, zudem Unterschiede im

Konisat ionsverfahren

Die Einführung e ines universel len Screenings b le ibt dennoch internat ional nach wie

vor Gegenstand der aktuel len wissenschaf t l ichen Diskussion 1 1 2 – 1 1 4 , insbesondere

auch wei l zwischenzeit l ich e in ige Intervent ionen zur Behandlung der drohenden

Frühgeburt an d ie Messung der Zervix länge geknüpf t s ind.

Eine Kosten-Ef fek t iv i täts -Analyse konnte zumindest für d ie USA zeigen, dass bei

Schwangeren ohne Frühgebur t in der Anamnese ein universel les Screening der

Zervix länge kostenef fek t iv im Vergle ich zu e inem r is ikobas ierten Screening bzw. zu

keinem Screening sein könnte 1 1 5 .


Prädik t ion

77

Asymptomatische Patientinnen



Die vaginalsonographische Messung der Zervix länge kann bei

asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane

Frühgeburt er fo lgen.

Eine Indikat ion für e ine Zervix längenmessung bei asymptomat ischen

Ein l ingsschwangeren ohne h ins icht l ich Frühgeburt belastete Anamnese besteht nach

heutigem W issensstand n icht.

Einzelne Autoren, vor a l lem Berghella, empfehlen trotzdem, am Ende des 2.

Tr imenons (18 - 24 SSW) eine einzelne Zervix längenmessung durchzuführen, um

Schwangere mit e iner Zervix länge von ≤ 25 mm mögl ichst f rühzei t ig zu ident i f izieren

9 1 . Ungefähr 1% der Schwangeren haben eine Zervix länge unterhalb von 25 mm 1 1 6 ,

was den Daten von Solomon entspr icht ( Abbildung 7) . Eine Zervix länge von 25 mm

oder weniger is t etwas häuf iger bei Nul l iparae im Vergleich zu Mult iparae ohne

Frühgeburt in der Anamnese 1 1 6 .

W ie im Fal le e iner prakt isch zufä l l ig ermit te lten Zervixverkürzung dann vorgegangen

werden sol l , wird an anderer Ste l le der Leit l in ie wiederum ausführ l ich diskut ier t . In

Rede s tehen Ver laufkontrol len, Progesteron, Pessartherapie und Zerk lage. Die durch

e ine mögl iche Therapie zu erzie lende Senkung des Frühgeburtsr is ikos in d ieser

Pat ientengruppe is t jedoch entweder n icht bewiesen (z.B. Ver laufskontro l len,

Zerk lage) oder sehr ger ing (z.B. Progesteron) oder wird kontrovers (z.B. Pessar)

d iskut ier t , so dass schon deshalb e ine Zervix längenmessung bei ansonsten

symptomlosen Schwangeren ohne Frühgebur tsanamnese konsequenterweise

unterb le iben sol l te . Für d ie operat ive Zerk lage g i l t deren Anwendung in d ieser

Befundkonste l la t ion sogar für bewiesenermaßen unwirksam, abgesehen davon, dass

s ie im 3. Tr imenon mögl ichst n icht mehr er folgen sol l te . Die Frühgeburtenrate < 35

SSW konnte bei Schwangeren ohne Frühgebur t in der Anamnese und kurzer Zervix

durch operat ive Zerk lage n icht gesenkt werden (21% mit vs . 31% ohne Zerk lage,

re lat ives Ris iko 0,84; 95% Konf idenzinterval l 0 .60-1.17) 1 1 7 . Ein Einf luss auf d ie

per inata le Mor tal i tä t is t in keiner Studie und keine r Metaanalyse belegt 1 0 1 .


Prädik t ion

78



Bei asymptomatischen Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf ten und spontaner

Frühgeburt in der Anamnese sol l te e ine vaginalsonographische

Zervix längenmessung ab 16 SSW erfolgen .

Die sonographische Messung der Zervix länge bei Frühgeburt in der Anamnese is t e ine

häuf ig durchgeführ te Prozedur. Die Abstände zwischen den Messungen s ind n icht

def in ier t , hängen aber vom Ver lauf der zurück l iegenden, in e iner Frühgeburt

resul t ierenden Schwangerschaf t und vom aktuel len Zervixbefund ab. Größere Studien

konnten e inen Ef fek t auf d ie Frühgebur tenrate nachweisen 6 0 , 1 1 8 . Im Fal le der

Durchführung e iner operat iven Zerk lage nach Diagnose einer Zervixverkürzung ≤ 25

mm konnte d ie Rate an Frühgeburten/Spätabor ten unterhalb von 24 SSW (p=0.03) und

d ie per inatale Mor ta l i tät (p=0 .046) s ignif ikant gesenkt werden 1 1 8 .



Bei asymptomat ischen Frauen mit Zwi l l ings chwangerschaf t kann e ine

vaginalsonographische Zervix längenmessung ab 16 SSW erfolgen.

Mehr l ingsschwangerschaf ten s ind mit e inem hohen Frühgeburtsr is iko assozi ier t . In der

Tat geht bei Mehrl ingsschwangerschaf ten e ine kurze Zervix im 2. Tr imenon auch bei

ansonsten fehlender Symptomatik mit e iner erhöhten Frühgeburtenrate e inher 1 1 9 , 1 2 0 ,

a l lerd ings s ind die Intervent ionsmögl ichkeiten in d ieser Situat ion l im i t ier t oder noch

weniger belegt a ls bei Ein l ingen.

Mögl iche Vorte i le ergeben sich aus e iner e inzelnen Metaanalyse aus 2017, in d ie 6

randomisier te Studien an insgesamt 303 Zwi l l ingsschwangeren e ingeschlossen waren

und bei denen die Zervix länge im 2. Tr imenon ≤ 25 mm war . Der Metaanalyse zufo lge

führte vaginal appl izie r tes Progesteron im Vergle ich zu Plazebo zu e iner Senkung der

Frühgeburtenrate < 33 SSW (relat ives Ris iko (RR) 0.69, 95% CI 0.51-0.93; 50/159

(31%) vs 62/144 (43%)) 1 2 1 . Auch d ie re lat iven Ris iken für d ie Outcomeparameter

neonatale Morta l i tät , RDS (respr iratory d is tress syndrom) , Geburtsgewicht < 1500g

waren ebenfa l ls um im Durchschni t t 30 -50% reduzier t . Ob s ich d iese Ergebnisse in

wei teren Untersuchungen bestät igen lassen, b le ibt abzuwarten.


Prädik t ion

79

Darüber h inaus konnte in e iner e inzelnen Studie (ProTWIN-Tr ial ) nachgewiesen

werden, dass d ie Anwendung eines Zervixpessars bei Zervix länge < 38 mm vor 20

SSW zu e iner s ignif ikanten Verbesserung des neurologischen Outcomes bei den

Kindern im Alter von 3 Jahren führ te 1 2 2 . Die Ergebnisse dieser Studie stehen im

W iderspruch zu anderen 1 2 3 .

Mögl icherweise s ind bei Zwi l l ingen ser ie l le Messungen der Zervix länge von Vor tei l ,

um Schwangere mit besonders hohem Ris iko für e ine f rühe Frühgebur t < 32 SSW zu

ident i f izieren. Melamed et a l . konnten 20 16 in einer a l lerd ings retrospekt iven Analyse

den Zusammenhang zwischen e iner Zervix länge unterhalb der 10. Perzent i le (18+0 -

21+6 SSW 30 mm, 22+0 - 24+6 SSW 25 mm, 25+0 - 27+6 SSW 19 mm und 28+0 -

32+0 SSW 13 mm) und e iner Frühgeburt belegen 1 2 4 . Obwohl bei den untersuchten

Schwangeren mit kürzerer Zervix die Schwangerschaf ten s tat ist isch s ignif ikant f rüher

endeten, war d ie Korel la t ion zwischen der Zervix länge und dem Gestat ionsalter bei

Gebur t dennoch n iedr ig. Nur ser ie l le Messungen in jedem der oben angegebenen

Zeit interval le ergaben zusammengenommen akzeptable Detekt ionsraten (>80%) bei

vertretbaren falsch-pos i t iv-Raten (< 20%). Aufgrund der e ingeschränkten

Intervent ionsmögl ichkeiten, insbesondere bei Geminischwangeren, ble ibt d ie Frage

of fen, ob d ie hohen fa lsch-pos it iv Raten vertretbar s ind. Jedenfa l ls l iegen s ie in der

Studie von Melamed et a l . für Frühgeburten < 32 SSW weit üb er der Prävalenz e ines

solchen Ereignisses.

Für e in Screening bei Dr i l l ingen oder höhergradigen Mehr l ingsschwangerschaf ten

l iegen keine systematischen Daten vor. Ob von den Ergebnissen bei

Zwil l ingsschwangerschaf ten auf das Management bei Dr i l l ingen oder h öhergradigen

Mehr l ingen extrapol ier t werden kann, is t unk lar.

Symptomatische Patientinnen



Bei symptomat ischen Frauen (Kontrakt ionen, palpator isch beginnende

Verkürzung oder beginnende Eröf fnung des Mut termunds) sol l e ine

vaginalsonographische Zervix längenmessung erfo lgen.

Die sonographische Zervix längenmessung hat s ich bei der Beur te i lung von

Schwangeren, d ie s ich vor 34 SSW mit Symptomen vorzei t iger W ehen vors te l len,

k l in isch etabl ier t . Eine kurze Zervix vor 34 SSW ist in a l len Pat ientengruppen prädik t iv

für e ine Frühgebur t, wobei e ine normal lange Zervix e inen hohen negat iven

prädik t iven W ert hat.


Prädik t ion

80

Eine aktuel le Metaanalyse aus 2016 konnte nachweisen, dass d ie Kenntnis der

Zervix länge bei d iesem Kol lek t iv zu e iner Redukt ion der Frühgeburtenrate vor 37 SSW

führen konnte (22 vs 35%; RR 0.64, 95% CI 0.44-0.94; 3 Studien 1 2 5 – 1 2 7 ; n = 287), 1 0 2 .

Der Tabel le der Outcomeparameter i s t jedoch zu entnehmen, dass d ieser Unterschied

k l in isch kaum re levant is t . So l iegen d ie durchschnit t l ichen Gestat ionsalter bei Geburt

in beiden Gruppen in 38 SSW. Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen waren für

Frühgeburt < 36 SSW, < 34 SSW, < 32 SSW, < 30 SSW und < 28 SSW al le n icht mehr

s ignif ikant . In der gesamten Studie wurden außerdem insgesamt nur e in e inziges Kind

(1/287) vor 28 SSW und insgesamt nur 4 Kinder (4/287) vor 30 SSW entbunden, so

dass ein Einf luss auf d ie feta le Morbid ität bzw. Mor ta l i tä t kaum zu erwarten s ind.

Somit is t d ie Verwendung der Zervix längenmessung im Rahmen der Diagnost ik e iner

vorzei t igen W ehentät igkei t und zur Beurte i lung e iner Mut termundswirksamkeit zwar

etabl ier t und akzept ier t . Die Auswirkungen auf d ie per inata le Morb id i tät s ind jedoch

ger ing.

3.3 Biomarker



Die b isher verfügbaren Biomarker s ind n icht geeignet , das Frühgebur tsr is iko

bei asymptomat ischen Schwangeren und n icht verkürzter

vaginalsonographisch gemessener Zervix länge vorherzusagen.

In den letzten Jahren wurden über 30 Biomarker zur Vorhersage e iner Frühgeburt bei

asymptomat ischen Schwangeren in Studien untersucht . Ein systemat ischer Review

aus dem Jahr 2011 analys iert e 72 Beobachtungsstudien mit insgesamt fas t 90.000

Schwangeren 1 2 8 . Kein e inziger Biomarker (weder a ls E inzelparameter noch d ie

Kombinat ion mehrerer Parameter) war k l in isch für d ie Vorhersage e iner Frühgeburt in

d ieser Si tuat ion geeignet. Bei den bisher in Studien untersuchten Biomarkern handel te

es s ich um inf lammations -assozi ier te Biomarker, Plazentaprote i n- bzw.

Plazentahormon-assozi ier te Biomarker, Angiogenese-assozi ier te Biomarker,

Ger innungs-assozi ier te Biomarker, genet ische Biomarker und Proteom -Biomarker.


Prädik t ion

81

3.3.1 Fibronektin

Von al len Biomarkern is t F ibronekt in ( fFN) der b isher am besten untersuchte zur

Prädik t ion der Frühgebur t. Er is t der e inzige Biomarker, für den e ine umfassende

Datenlage zumindest bei symptomat ischen Schwangeren (vorzei t ige Wehen,

Verkürzung oder Eröf fnung des Mut termundes bzw. der Zervix) und bei

asymptomat ischen Schwangeren mit besonders hohem Ris iko (Z.n. Frühgeburt )

vor l iegt .

Falsch posi t ive Ergebnisse s ind durch Geschlechtsverkehr innerhalb der

zurück l iegenden 24 Stunden, Blut oder d ig ita le Untersuchung der Zervix beschr ieben

1 2 9 – 1 3 1 . Eine transvaginale Sonographie beeinf lusst das Testergebnis of fenbar n icht

1 3 2 . Al lerd ings können intravaginale Cremes, Gle itmi t te l, Medikamente oder vaginales

Duschen einen Einf luss auf das Testergebnis haben 1 3 3 . Dies wird a l lerd ings durch

e ine aktuel le Studie re lat iv ier t 1 3 4 .

Ein systematischer Review aus 2016 von 6 randomisierten k l in ischen Studien mit

insgesamt 546 Schwangeren und V.a. drohende Frühgeburt , bei denen d ie fFN -

Testergebnisse randomisier t dem behandelnden Arzt entweder bekannt gemacht oder

unter Verschluss gehalten wurden, konnte keinen s ignif ikanten Unterschied in Bezug

auf Hospi tal isat ion, Tokolyse, Appl ikat ion antenata ler Steroide oder Frühgebur tenrate

nachweisen 1 3 5 .

Al lerd ings wurden in dem s ystemat ischen Review diejenigen Studien, d ie neben dem

fFN auch d ie sonographisch gemessene Zervix länge berücksicht igten,

ausgeschlossen, so dass keine Aussage dazu getrof fen wurde, ob d iese Fests tel lung

auch für Schwangere mit Verkürzung der Zervix länge (< 15 - 30 mm), d.h. für d ie

typ ische Befundkonste l la t ion, in der fFN-Test übl icherweise durchgeführt wird, g i l t .

W ie eine aktuel le Meta-Analyse zeigt , wird durch d ie Berücksicht igung e iner

verkürzten Zervix länge unter 15 mm die Spezi f i tät und der pos i t iv e Vorhersagewert

verbessert 1 3 6 .

Qual i ta t ive fFN-Best immung

Bei der qual i tat iven fFN-Best immung kommt für d ie Unterscheidung zwischen

pos i t ivem und negativem Testergebnis e in Schwel lenwer t von 50 ng/ml zur

Anwendung. Der Test is t für Schwangere zwischen 22+0 und 34+0 SSW val id ier t,

sofern kein Blasensprung vor l iegt , d ie Mut termundweite < 3 cm beträgt und keine

vaginale Blutung vor l iegt.

Ein systemat ischer Review aus dem Jahr 2013 1 3 7 , in den 5 randomisier te Studien und

15 Anwendungsstudien bei symptomat ischen Frauen mit Zeichen e iner drohenden

Frühgeburt e ingeschlossen wurden, ergab fo lgende Ergebnisse:

• Gebur t innerhalb von 7-10 Tagen: Sens it iv i tät 76 .7%, Spezif i tä t 82.7%

• Gebur t < 34 SSW : Sensit iv i tä t 69 .1%, Spezi f i tä t 84.4%

• Gebur t < 37 SSW : Sensit iv i tä t 60 .8%, Spezi f i tä t : 82.3%


Prädik t ion

82

Dies wird auch in e iner aktuel len Meta -Analyse bestät igt 1 3 6 .

Quant i tat ive fFN-Best immung

Die quant i ta t ive Best immung von fFN erhöht den prädik t iven W ert des Tests

gegenüber dem qual i tat iven Vorgehen mit e inem Schwel lenwer t von 50 ng/ml 1 3 8 – 1 4 0 .

Bei symptomat ischen Schwangeren lagen in e iner verb l indeten prospek t iven Studie

d ie pos it iven prädik t iven W erte für Frühgeburt innerhalb von 14 Tagen bei

Schwel lenwer ten von 10, 50, 200 und 500 ng/m bei 11, 20, 37 und 46% 1 3 8 . Für d ie

Vorhersage e iner Frühgeburt < 34 SSW lagen d ie pos i t iven prädik t iven Werte bei 19,

32, 61 und 75%.

Es g ibt Hinweise darauf , dass d ie Kombinat ion des quant i ta t iven fFN-Tests mit der

vaginalsonographischen Messung der Zervix länge bei symptomat ischen Schwangeren

zur Berechnung eines indiv iduel len Frühgeburtsr is ikos innerhalb der fo lgenden 7, 14

oder 28 Tage bzw. des Frühgeburtsr is ikos vor 30, der 34 bzw. 37

Schwangerschaf tswochen verwendet werden kann 1 4 1 . Der Algor i thmus is t in Form der

QUiPP-App verfügbar 1 4 2 – 1 4 4 (s iehe unten) . Es wird darauf hingewiesen, dass d ie

QUIPP-App, d ie am King’s Col lege in London entwickelt wurde, unseres W issens nicht

a ls Medizinprodukt zugelassen und zer t i f izier t is t .

3.3.1.1 Symptomatische Patient innen



Bei symptomat ischen Schwangeren kann – neben der

vaginalsonographischen Zervix längenmessung – der negat ive prädik t ive

Wert* der Biomarker aus dem zervikovaginalen Sekret bei e iner Zervix länge

zwischen 15 und 30 mm dazu beitragen, das Frühgebur tsr is iko für d ie

nächsten 7 Tagen einzuschätzen.

*negat iver Vorhersagewer t

Es g ibt Hinweise darauf , dass e in zervikovaginaler Abstr ich zum Nachweis von fFN

zur Vorhersage e iner Frühgebur t innerhalb von 7 ( -14) Tagen bei symptomat ischen

Schwangeren (Kontrakt ionen, palpator isch beginnende Verkürzung oder Eröf fnung des

Muttermunds) verwendet werden kann. Die quant i ta t ive fFN-Best immung kann dabei

d ie Entscheidung für oder gegen therapeut ische Maßnahmen bei symptomat ischen

Pat ient innen (z.B. Applikat ion antenata ler Stero id e) vor a l lem im Intermediärbereich

der Zervix länge (15-30 mm) unters tützen.


Prädik t ion

83

Die prädik t iven Werte für d ie Vorhersage e iner Frühgeburt für mehr a ls 14 Tagen s ind

unzureichend, auch wenn s ie s ich (z.B. mith i l fe der QUIPP-App) individuel l berechnen

lassen.

Inwiefern d ie anderen Biomarkertests (PAMG -1, IGFBP-1) verg le ichbar s ind, is t

Gegenstand der gegenwär t igen wissenschaf t l ichen Diskussion 1 3 6 .

In Anbetracht fehlender prospekt iv randomisier ter Studien is t e ine abschl ießende

vergle ichende Bewertung dieser Biomarker zur Zei t n icht mögl ich.

3.3.1.2 Asymptomatische Patientinnen



Bei asymptomat ischen Schwangeren mit Ris ikofaktoren für e ine spontane

Frühgeburt so l l te kein Einsatz von Biomarkern zur Einschätzung des

Frühgeburtsr is iko erfo lgen.

Die generel le Best immung des fFN is t bei asymptomatischen Schwangeren mit

Ris ikofaktoren für e ine Frühgeburt (z.B. Z.n. Frühgeburt) n icht indizier t . Ein fFN ≥ 50

ng/ml, gemessen zwischen 22+0 und 27+6 SSW ergab nur e ine Sens it iv i tät von 46,5%

und e inen posi t iv prädik t iven Wert von 2 3,7% für Vorhersage e iner Frühgebur t < 34

SSW 1 4 5 .

Nichtsdestotrotz mag es Einzelfäl le m it besonderer Anamnese geben, bei denen d ie

Best immung des fFN eine zusätzl iche d iagnost ische Hi l fe sein kann. In e inem in Form

einer App verfügbaren Algor i thmus (QUiPP-Sof tware, in Deutschland verfügbar) l ieße

sich in e inem solchen Fal l m it Hi l fe des quant i ta t iven fFN und weiterer Parameter

(vaginalsonographisch gemessene Zervix länge, demographische Parameter ,

geburtshi l f l iche Anamnese wie z.B. nach Frühgebur t, nach f rühem vorzei t igem

Blasensprung, V.a. vorzeit ige Wehen) das Ris iko für e ine Frühgeburt inne rhalb von 1

Woche, innerhalb von 2 Wochen und das Ris iko für e ine Frühgeburt insgesamt (d.h.

vor 37+0 SSW) berechnen 1 4 2 , 1 4 3 .


Prädik t ion

84



Bei asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane

Frühgeburt so l l ke in Einsatz von Biomarkern zur Einschätzung des

Frühgeburtsr is iko erfo lgen.

Bei asymptomat ischen Schwangeren ohne Ris ikofaktoren für e ine spontane

Frühgeburt is t fFN nicht a ls Screeninginstrument geeignet . In der größten

prospekt iven Kohortenstudie (n=9410) zur Anwendung von fFN bei asymptomatischen

Ers tgebärenden mit Ein l ingsschwangerschaf ten ohne erhöhtes Ris iko und e iner

Zervix länge von >15 mm lagen d ie Sens it iv i tä t un d der posi t ive prädik t ive W ert für e in

zwischen 22 und 30 SSW gemessenes fFN ≥ 50 ng/ml für e ine Frühgeburt < 32 SSW

bei 32.1 bzw. 3.1% 1 4 6 . Auch d ie Verwendung höherer oder n iedr igerer

Schwel lenwer te verbesserte d ie Testqual i tä t n icht .

3.3.2 Weitere Biomarker

Ähnl ich wie fFN zeigen der vaginale oder zervikale Nachweis von Placenta l α -

microglobul in-1 (PAMG-1) 1 4 7 – 1 4 9 oder d ie phosphoryl ier te Form von insul in- l ike growth

factor binding prote in 1 (phIGFBP-1) 1 5 0 e ine Separat ion der chor iodezidualen

Grenzf läche bei Wehentät igkei t oder e inen Blasensprung an. Für beide Prote ine s ind

kommerziel l erhält l iche Schnel l tes ts zur Prädik t ion der Frühgeburt verfügbar . In der

größten Studie, in d ie 796 Schwangere mit Zeichen vorzei t iger W ehen eingeschlossen

worden waren, lagen d ie Sens it iv i täten von PAMG -1 und fFN für e ine spontane

Frühgeburt innerhalb von 7 Tagen bei 50% (3 von 6) bzw. 67% (4 von 6) , wohingegen

die Spezif i tä ten 98 .4% (619/629) und 85.7% (539/629) betrugen 1 4 8 .

Eine aktuel le Meta-Analyse zum Vergle ich der dre i Biomarker fFN, PAMG-1 und

IGFBP-1 bei Schwangeren mit vorzei t ige r Wehentät igkeit ze igt , dass der pos i t iv -

prädik t ive W ert von PAMG-1 deut l ich höher is t a ls bei den anderen beiden Markern

(76.3% vs. 34.1% und 35.2%), während der negat iv -prädik t ive W ert a l ler dre i

Biomarker g le ich hoch is t und keine s ignif ikanten Unterschiede ze igt (zwischen 93.3%

und 98.7%) 1 3 6 .


Pr imäre Prävent ion

85

4 Primäre Prävention

4.1 Progesteron



Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t kann nach vorangegangener

spontaner Frühgeburt e ine Gabe von Progesteron beginnend ab der 16+0

SSW bis zur 36+0 SSW erfolgen.

Dosierung: 17-OHPC (17 α-hydroxyprogesterone caproate) wird i .m. in e iner

wöchent l ichen Dos ierung von 250 mg appl izier t 1 5 1 . Progesteron wird in den Studien

te i ls oral (200-400 mg tägl ich), te i ls vaginal (90 mg Gel , 100-200 mg Kapsel tägl ich)

angewendet 1 5 2 – 1 5 6 .

Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2013 zeigte bei Schwangeren nach

vorangegangener Frühgeburt (6 Studien, n=1453 Frauen) s ignif ikant e Vor te i le e iner

Progesterontherapie im Vergle ich zu Plazebo (s iehe Tabel le 12) 1 5 7 . Es wurden

a l lerd ings d ie unterschiedl ichen Gestagentypen sowie Appl ikat ionswege und

Dos ierungen nicht getrennt untersucht . Auf Grund negat iver Ergebnisse aktuel ler

Studien is t jedoch d ie Datenlage für den Einsatz von Gestagenen heute deut l ich

uneinheit l icher geworden.

Tabel le 12 Ef fek te e iner Therapie mit Progesteron in Ein l ingsschwangerschaf ten nach

vorangegangener Frühgeburt 1 5 7

Outcome RR 95% CI

Frühgeburt < 34 SSW 0.31 0.14 – 0.69

Frühgeburt < 37 SSW 0.55 0.42 – 0.74

Per inata le Morta l i tät 0.50 0.33 – 0.75

Gebur tsgewicht < 2500g 0.58 0.42 – 0.79

Neonatale Beatmung 0.40 0.18 – 0.90

Auf treten NECa 0.30 0.10 – 0.89



86

Aufnahme auf NICU b 0.24 0.14 – 0.40

aNEC = Nekrot is ierende Enterokol i t is ; bNICU = Neonatal Intensiv Care Unit

(Neugeborenenintens ivstat ion)

Die randomis ier te, p lazebo-kontro l l ier te Doppelb l indstudie mit großer Fal lzahl von

O’Br ien et a l. unter Einschluss von 659 Schwangeren mit vorangegangener Frühgebur t

konnte keine s ignif ikanten Unterschiede h insicht l ich der Frühgeburtenrate < 32 SSW

festste l len bei Frauen, d ie zwischen der 18 und 23 SSW eine Therapie mit 90 mg

Progesterongel oder Plazebo begonnen hatten 1 5 2 .

Sei t der Cochrane-Analyse s ind weitere Studien zu d ieser Indikat ion publ izier t

worden. Eine mult izentr ische, randomisierte, p lazebokontro l l ier te Studie aus dem Jahr

2017 konnte bei 787 Schwangeren im Z.n. Frühgebur t, d ie 100 mg vaginales

Progesteron beginnend zwischen 20 -24 und 34 SSW erhiel ten, keine n iedr igere Rate

e ines neonatalen Atemnotsyndroms (pr imäres Outcome) und keine niedr igere Rate

e iner Frühgeburt vor 37 SSW auf zeigen 1 5 8 . Die Autoren schlagen eine Meta -Analyse

der indiv iduel len Pat ientendaten („ ind iv idual par t ic ipant data meta -analys is) der

k l in ischen Studien vor, um diejenige Untergruppe zu ident i f izie ren, d ie von e iner

Progesterongabe prof i t ier t . Hier sol l ten auch d ie Daten der randomisierten, p lazebo-

kontrol l ier ten OPPTIMUM-Studie von Norman et a l. Eingang f inden, in der e in sehr

heterogenes Ko l lek t iv von n=1228 Frauen mit Einl ingsschwangerschaf ten mit 200 mg

tägl ich vaginalem Progesteron oder Pla zebo beginnend von 22–24 SSW bis 34 SSW

behandelt wurde 1 5 3 . Eingeschlossen wurden Pat ient innen im Z .n . Frühgeburt ≤34

SSW , aber auch mit Zervix länge ≤25 mm sowie mit e inem pos it iven feta len

Fibronekt intest kombiniert mit wei teren k l in ischen Ris ikofaktoren .

Auch zum oralen Appl ikat ionsweg l iegt eine randomis ierte p lazebokontro l l ier te Studie

aus dem Jahr 2017 vor. 212 Ein l ingsschwangerschaf ten im Z.n. Frühgebur t wurden mit

100 mg oralem Progesteron a l le 6 Stunden beginnend in 14-18 SSW oder Plazebo

behandelt 1 5 5 . Es zeigte s ich e ine s ignif ikant höhere Schwangerschaf tswoche bei

Entb indung in der Progesterongruppe (35.4 SSW vs. 33.9 SSW in der Plazebogruppe,

p=0.01) . Zudem war d ie Gabe von ora lem Progesteron mit n iedr iger neonataler

Morta l i t iä t und kürzerem Aufenthalt der Kinder auf der neonatalen Intens ivs tat ion

verbunden 1 5 5 .

Im angelsächs ischen Raum is t die intramuskuläre ( i .m.) Anwendung von 17 -OHPC (17

α-hydroxyprogesterone caproate) verbre itet (aufgrund der längeren Halbwertszei t des

synthet ischen Progesteronder ivates (7.8 Tage im Vergle ich zu nat ivem Progesteron:

35-55 Stunden) muss d ieses nur e inmal wöchentl ich appl izier t werden) 1 5 9 . Meis et a l .

ze igten e ine s ignif ikante Redukt ion der Frühgeburt bei Schwanger en im Z.n.

Frühgeburt (n=310), welche 17 -OHPC (250 mg, 1 x wöchent l ich) oder Plazebo

beginnend zwischen 16-20 SSW erhie l ten 1 5 1 . Zudem zeigten d ie Neugeborenen in der



87

17-OHPC-Gruppe eine s ignif ikant n iedr igere Rate für e ine NEC, IVH und

Sauers tof fgabe.

Es l iegen zudem drei k l in ische Studien und zwei Meta -Analysen vor , welche e inen

d irek ten Vergle ich von vaginalem Progesteron und 17-OHPC in dem Kol lek t iv Z.n.

Frühgeburt anste l len 1 6 0 – 1 6 4 . Die beiden Meta-Analysen aus dem Jahr 2017 zeigen

e ine s ignif ikant n iedr igere Rate e iner Frühgeburt vor 32 und 34 SSW bei einer

Therapie mit vaginalem Progesteron im Vergleich zu 17 -OHPC für

Ein l ingsschwangerschaf ten im Z.n. Frühgeburt , bei zudem ger ingeren Nebenwirkungen

in der Progesteron-Gruppe 1 6 3 , 1 6 4 . Die Anwendung mit vaginalen Progesteron war mit

e iner n iedr igeren Rate einer Aufnahme der Kinder auf d ie

Neugeborenenintens ivstat ion assozi ier t 1 6 4 .

4.1.1 Mögliche unerwünschte Wirkungen einer Gabe von

Progesteron und 17-OHPC

Lokale Reakt ionen wie Schmerz, Schwel lung, Juckreiz, Rötung und Blutergüsse sowie

das Auf treten e iner Diarrhoe können aus der intramuskulären Gabe von 17-OHPC

resul t ieren 1 5 1 . Im Vergle ich zu Plazebo zeigte s ich für Kinder mit e inem

durchschni t t l ichen Al ter von 48 Monaten, welche in utero 17 -OHPC exponier t waren,

keine Unterschiede hins icht l ich der körper l ichen und neurologischen Entwick lung 1 6 5 .

Für die orale Gabe ist eine erhöhte Rate an Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkei t

beschr ieben 1 5 5 , 1 6 6 , 1 6 7 . Mi t dem vaginalen Appl ikat ionsweg von Progesteron sol l eine

ger ingere systemische bei einer erhöhten lokalen Bioverfügbarkeit er re icht werden

( f irst uter ine pass ef fect) 1 6 8 . Die Gabe von Progesteron vaginal wird mit e inem

verstärk ten vaginalen Ausf luss assozi ier t , jedoch nicht mit e iner erhöhten Rate an

Müdigkei t und Kopfschmerzen 8 3 , 1 5 2 .

Es l iegen mehrere Studien vor, d ie d ie neurologische Entwick lung von Feten

untersuchen, we lche in utero in der Schwangerschaf t exogenem Progesteron

ausgesetzt waren. Es besteht derzei t ke in Nachweis e ines negat iven Ef fek ts von

vaginalem Progesteron auf d ie neurologische Entwick lung der in utero exponier ten

Kinder (untersucht b is zum Al ter von 2 Jahren und ers te Daten auch bis 6 Jahre) 1 6 9 –

1 7 1 . Diese Ergebnisse stehen in Übereinst immung mit der Einschätzung einer aktuel len

Cochrane-Analyse 1 5 7 .

Weitere Studien, welche e inen längeren Zeitraum des Fol low -up untersuchen, s ind

erforder l ich, bevor e ine abschl ießende Beurte i lung abgegeben werden kann. Bei

Einsatz von Progesteron zur Prävent ion e iner Frühgeburt handel t es s ich um einen

Of f - label-Use.



88

4.2 Zerklage/Totaler Muttermundsverschluß



Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t nach vorangegangener spontaner

Frühgeburt bzw. Spätabort (en) kann d ie Anlage e iner pr imären

(prophylakt ischen) Zerk lage erwogen werden. Der Eingr i f f so l l te ab dem

f rühen 2. Tr imenon vorgenommen werden.

Der Nutzen e iner sekundären Zerk lage bei Frauen mit Z.n. Frühgebur t und Verkürzun g

der Zervix länge auf < 25 mm vor 24+0 SSW steht mit t lerwei le außer Frage. In der

Beratung von Pat ient innen mit Z.n. Frühgebur t wird man jedoch auch häuf ig mit der

Frage konfront ier t , inwieweit eine f rühe Zerk lageanlage vor Auf treten e iner

Zervixverkürzung wirksam sein könnte.

Auch d ieser Aspekt wurde e ingehend analys iert . W eder für d ie Prävalenz der

Frühgeburt noch für d ie per inatale Morta l i tä t konnte bei d iesem Vorgehen gegenüber

e iner sekundären Zerk lage e in Nachtei l beobachtet werden 1 7 2 . Durch ein abwartendes

Verhalten kann d ie Zahl der operat iven Eingr if fe um 58% reduzier t werden. Al lerdings

sol l te bedacht werden, dass d ie durch ihr Schicksal verängst igten Pat ient innen of t auf

e ine f rühzei t ige Anlage e iner Zerk lage drängen. Sie s tehen dem Ansatz, erst bei e iner

Verkürzung der Zervix länge im weiteren Ver lauf der Schwangerschaf t e ine Zerk lage

anzulegen, häuf ig sehr skept isch gegenüber. Deshalb sol l te bei der Beratung über

e ine pr imäre oder sekundäre Zerk lage auch d ieser Aspekt Berücksicht igung f inden .




Frühgeburt bzw. Spätabort(en) g ibt es Hinweise, daß die Anlage e ines

tota len Muttermundverschlusses (TMMV) d ie Rate an Frühgebur ten

reduzieren kann. Der Eingr i f f sol l te im f rühen 2. Tr imenon vorgenommen

werden.

Der TMMV wurde erstmals 1981 von Saling beschr ieben und bei Frauen mit

anamnest ischem Ris iko für Spätabort und/oder extremer Frühgebur t angewandt . In der

Orig inalarbeit von 1981 erfo lgte der Eingr i f f bei 10 Pat ient innen zwischen 9 und 17

SSW. Es l iegen keine prospekt iv randomisierten Studien vor , d ie den Nutzen e iner



89

präoperat iven mikrobie l len Diagnost ik , e iner per ioperat iven Antib iose oder Tokolys e

beim TMMV untersucht haben. In e iner 1996 publizier ten Arbeit wurden d ie

Ergebnisse von 11 deutschen Kl in iken zum TMMV erörtert . Eine präoperat ive

mikrobiologische Diagnost ik erfo lgte in a l len Einr ichtungen, ebenso eine per ioperat ive

Gabe von Ant ibiot ika und Tokolyt ika mit Ausnahme an der Abte i lung für

Gebur tsmedizin Ber l in -Neukölln in der Zeit b is 1990 1 7 3 . Da bei e inem TMMV im

Gegensatz zur Zerk lage theoret isch d ie Gefahr e ines Keimeinschlusses durch d ie

operat ive Technik und damit e ine potent ie l le Gefahr für Fet us und Mutter besteht ,

so l l te b is zum Vorl iegen weiterer Daten e ine präoperat ive mikrobiel le Diagnost ik und

per ioperat ive Ant ibiose erfo lgen. Bis heute stehen keine randomisierten, prospekt iven

Studien zur Verfügung, d ie den Nutzen e ines TMMV bei Verkürzung der Zervix länge

auf unter 15mm absichern. Die Operat ionstechnik zum TMMV unterscheidet s ich in

den internat ionalen Zentren erhebl ich, so dass e ine Vergle ichbarkeit der Ergebnisse

schwier ig is t .

Die 2013 publ izier te prospekt iv randomisierte Mul t izenter -Studie von Br ix und

Mitarbei tern, die den zusätzl ichen Nutzen e ines TMMV zur Zerk lage untersuchte,

konnte keinen Vor te i l für d ieses Verfahren nachweisen 1 7 4 . Jedoch erfo lgte d ie

Technik des TMMV in modif izier ter Form und wurde in den verschiedenen Zentren

unterschiedl ich durchgeführt . Die Modif ikat ion bestand dar in, auf e ine Anfr ischung des

Gewebes zu verzichten und d ie vordere auf d ie h i ntere Mut termundsl ippe zu

vernähen. Darüber h inaus erfo lgte der Verschluß auch bei Frauen b is 2 7 SSW . Die

Studie er laubt auf Grund d ieser methodischen Schwächen keine Aussage über den

Ste l lenwer t des TMMV in der Redukt ion des Frühgeburtsr is ikos bei belaste ter

Anamnese.

4.3 Bakterielle Vaginose



Eine von Laktobazi l len dominierte vaginale Mikrobiota mit normalen pH –

Werten übt e ine protekt ive W irkung auf den Schwangerschaf tsver lauf

h ins icht l ich Frühgebur t oder Spätabort aus.



Schwangere mit symptomatischer bakter ie l ler Vaginose sol l ten aufgrund ihrer

Beschwerden ant ibiot isch behandelt werden.



90



Die Diagnost ik (einschl ießl ich von Surrogatparametern wie dem vaginalen

pH-W ert) auf e ine asymptomat ische und symptomat ische bakter iel le

Vaginose und deren Behandlung senkt d ie Rate an Frühgebur ten n icht

generel l .



Es ist g ibt Hinweise, daß die Diagnost ik und Behandlung e iner

asymptomat ischen und symptomat ischen bakter ie l len Vaginose vor 23+0

SSW die Rate an Frühgeburten < 37+0 SSW senkt.

Es ist durch et l iche Studien vor a l l em der 1980er und 1990er Jahre belegt, dass e ine

Assoziat ion zwischen Infek t ionen des Geni tal trak ts und dem Auf treten von

Frühgeburten besteht . Zahlreiche Metaana lysen von Fal l -Kontro l l - und Kohorten-

Studien belegen d ies 1 7 5 , 1 7 6 . Nach Flynn et a l . ste igt das Frühgebur tsr is iko um den

Faktor 1 .85 (95 % CI 1.62–2.11) , nach Lei t ich et a l . um den Faktor 2.19 (95 % CI

1.54–3.12) 1 7 5 , 1 7 6 . Die Preterm Predic t ion Study ergab bei Nachweis e iner bakter ie l len

Vaginose zwischen 22 und 24 SSW eine s ignif ikante Ris ikoste igerung um den Faktor

2.7 (95 % CI 1.6–4.6) für Frühgebur ten vor 32+0 SSW , während für Frühgeburten vor

35+0 SSW und vor 37+0 SSW keine s ignif i kante Ris ikoerhöhung mehr nachweisbar

war (1.4 (95 % CI 0.9–2.0) und 1.3 (95 % CI 0.98–1.6) 9 8 . Insgesamt ist der Einf luss

von Infekt ionen auf das Ris iko für e ine Frühgeburt a lso beobachtbar , er is t aber a ls

sehr ger ing e inzustufen.

Die Frage, ob neben der Assoziat ion auch e in echter Kausalzusammenhang besteht ,

is t n icht e indeut ig zu belegen. Ebensowenig ist e indeut ig zu belegen, ob d ie The rapie

e iner Infekt ion – vor a l lem einer subk l in ischen – s innvol l is t 1 7 5 , 1 7 7 . Kekk i et a l.

konnten beispie lsweise in einer der größten prospekt iv randomisierte n Studie zeigen,

dass bei ges icher ter bakter ie l ler Vaginose (10 - 17 SSW, keine Frühgeburtsanamnese)

deren Behandlung mit Cl indamycin zwar erfo lgre ich ist , dass d ie El im inat ion der

bakter ie l len Vaginose aber keinen Einf luss auf das Frühgebur tsr is iko hat 1 7 8 . Bis

heute g ibt es nur e ine e inzige Studie 1 7 9 , bei der mit H i l fe e iner Gramfärbung zu



91

Beginn des 2. Tr imenons auf bak ter ie l le Vaginose gescreent und der Befund dann

randomisier t entweder mitgete i l t oder n icht mitgete i l t und danach entsprechend

therapiert wurde (bei Befundmit te i lung mit Cl indamycin, bei N icht-Mit tei lung nach

damals übl ichem Standard) . Im „Mit te i lungsarm“ der Studie lag d ie Frühgeburtenrate <

37 SSW bei 3.0% vs. 5.3% im „Nicht -Mitte i lungsarm“ und war damit s ignif ikant

unterschiedl ich. Die Rate an Spätabor ten war in der Therapiegruppe etwa halb so

hoch (8% vs. 15%), das Ergebnis war aber n icht stat is t isch s ignif ikant. Die Studie ist

b is lang d ie e inzige, d ie in den Cochrane-Review zu einem höchst re levanten Thema

eingeschlossen werden konnte und somit dessen Ergebnis best immt. Hier heißt es in

der Überarbei tung von 2015 1 8 0 : „There is evidence f rom one tr ia l that infect ion

screening and treatment programs for pregnant women before 20 weeks‘ gestat ion

reduce preterm bir th and preterm low bir thweight .“

Vor kurzem wurde der PREMEVA-Tria l publ izier t 1 8 1 . Es handel t s ich dabei um eine

vom Französ ischen Gesundhei tsminister ium geförder te doppel-b l ind randomisier te

Studie, d ie an 40 Zentren durchgeführ t wurde. Über 84.000 Schwangere wurden vor

Abschluss von 14 SSW auf bakter ie l le Vaginose gescreent . Bei 5360 Schwangeren

wurde e ine bakter ie l le Vaginose nachgewiesen , def in ier t a ls Nugent Score 7–10.

Schwangere mit bakter ie l ler Vaginose ohne besonderes Frühgebur tsr is iko wurden

dann 2:1 in 3 Gruppen randomis iert : Einzelzyk lus (n=943) oder Dreifachzyk lus ( n=968)

300 mg Cl indamycin 2x tägl ich über 4 Tage oder Placebo (n=958). Frauen mit hohem

Frühgeburtsr is iko wurden separat 1:1 randomisiert : Einzelzyk lus (n=122) oder

Dreifachzyk lus (n=114) 300 mg Cl indamycin 2x tägl ich. Als pr imäres Outcome war

Spätabort zwischen 16 und 21 SSW oder f rühe Frühgeburt zwischen 22 und 32 SSW

def in ier t .

Bei den 2869 Schwangeren ohne besonderes Ris iko kam es bei 22 (1 .2%) in der

Cl indamycingruppe bzw. 10 (1 .0%) in der Placebogruppe zu e inem Spätabor t oder zu

e iner f rühen Frühgebur t (RR 1.10, 95% CI 0 .53-2.32; p=0.82) . Bei den 236

Schwangeren mit hohem Frühgeburtsr is iko kam es bei 5 (4 .4%) in der Gruppe, d ie 3

Zyk len Cl indamycin erhal ten hatten , und bei 8 (6 .0%) in der Gruppe, d ie e inen Zyk lus

erhalten hat ten, zu e inem Spätabort oder zu e iner f rühen Frühgebur t. (RR 0 .67, 95%

CI 0.23-2.00; p=0.47) . Nebenwirkungen traten bei den Schwangeren ohne besonderes

Ris iko in den Cl indamycingruppen s ignif ikant häuf iger auf a ls in der Placebogruppe

(58 (3.0%) von 1904 vs 12 (1.3%) von 956; p=0.0035) . Die häuf igsten

Nebenwirkungen waren Diarrhoe und Bauchschmerzen. Nebenwirkungen mit Einf luss

auf das per inata le oder neonatale Outcome t raten n icht auf .

Die Autoren schlußfolgern aus ihren Ergebnissen, daß ein Screening auf bakter iel le

Vaginose und ggf . Therapie mit Cl indamycin bei Pat ient innen mit niedr igem Ris iko für

Frühgeburt das pr imary outcome nicht senkt. Auch d iese Studie hat natür l ich

L imitat ionen. Die Inzidenz des pr imary outcome war n iedr iger a ls angenommen, der

Therapieerfolg wurde n icht überprüf t und d ie Dropout -Rate lag bei ca. 20 %. Auch g ibt

es Hinweise dafür, daß eine ant ib iot ische Therapie bei e iner in termediären Dysbiose



92

(Nugent-Score 4-6) d ie Frühgeburtenrate senkt, n icht aber bei e iner bakter ie l len

Vaginose (Nugent Score: 7 -10) 1 8 2 .

Al lerd ings ref lek t ier t das k l inische Sett ing d ieser Untersuchung zieml ich gut den

k l in ischen Al l tag wie das begle itende Edi tor ia l ausführ t und d ies ist ja auch das

entscheidende Kr iter ium, wenn man die W ert igkei t e iner Intervent ion unter

a l lgemeinen Versogungsbedingungen beur tei len möchte. Eine Frühgeburtenrate vor 32

SSW von 1.2 % in e inem Niedr igr is iko l lek t iv is t n icht überraschend. Aber selbst fas t

5000 ink ludier te Pat ient innen waren n icht ausgereichend, um einen s ignif ikanten

Unterschied zwischen den Gruppen aufzuzeigen. Damit stößt man an die Grenzen der

f inanzie l len und organisator ischen Rahmenbedingungen, unter denen eine k l in ische

Studie umgesetzt werden kann. Das pr imary outcome der Pat ient innen, d ie 3

Therapiezyk len erhal ten hatten, war n icht besse r a ls nach e inem Therapiezyk lus.

Damit is t e ine Re- Infekt ion a ls confounding factor sehr unwahrscheinl ich.

Sicher l ich wird die Forschung in d iesem Bereich weitergehen. Möglicherweise werden

molekularb io logische und immunologische Methoden helfen, mehr Klar hei t in das

Dunkel zu br ingen. Bis dahin sol l te aber d ie ant ib iot ische Therapie e iner bakter ie l ler

Vaginose bei asymptomatischen Niedr igr is iko -Pat ient innen sehr kr i t isch betrachtet

werden, n icht zuletzt vor der Tatsache, daß im PREMEVA Trai l e ine s ignif ikant

erhöhte Diarrhoe-Rate im Intervent ionsarm beobachtet wurde 1 8 1 .

4.3.1 Diagnostik und Behandlung

50–75 % der bakter iel len Vaginosen ver laufen asymptomatisch, d. h. ohne erkennbare

Beschwerden.

Das übl iche Verfahren zur Diagnose e iner bakter ie l len Vaginose ist d ie Befundung

nach den Amsel -Kr i ter ien (1. Grau-weißer Vaginalausf luss, 2. Fischgeruch des

Ausf lusses , 3. pH-W ert der Scheide über 4 .5, 4. mehr a ls 20% Schlüsselzel len („Clue

Cel ls“) im Vaginalsekret ) . Sind 3 der 4 Kr iter ien erfü l l t , l iegt e ine bakter ie l le Vaginose

vor.

Eine Alternat ive zu den Amselkr i ter ien ste l l t der Nugent -Score dar . Hierbei er fo lgt die

Diagnose durch Gram-Färbung. Erfasst werden: Laktobazi l len ( lange gerade gram -

pos i t ive Stäbchen) , Gardnerel la vaginal is (k le ine, gram-var iable Stäbchen,

Schlüsselzel len), Mobilunces spp. (gebogene gram -negat ive oder gram-var iable

Stäbchen und Sproßpi lze).

Die pH-Metr ie als al le in iges Verfahren (Selbstmessung oder ärzt l ich durchgeführte

vaginale pH-Best immung) hat keinen Ste l lenwert in der Diagnost ik . Die ermit te lte

Sens i t iv i tät bei pH > 5 für e inen Nugent-Score > 7 lag in e iner Studie mit über 1.200

Schwangeren zwischen 13+0 und 19+6 SSW bei 21.9 %, d ie Spezi f i tät bei 84.5 % 1 8 3 .

Dies dürf te e ine Begründung dafür sein, dass d ie Thür inger Studie zur



93

Frühgeburtenvermeidung trotz Einschlusses e iner sehr hohen Zahl von Schwangeren

letzt l ich von den Autoren als nicht ef fek t iv e ingestuf t wurde 1 8 4 .

Mikrobiologische Abstr ichuntersuchungen s ind für d ie Di agnost ik der bakter ie l len

Vaginose ungeeignet , da der Lei tkeim der bakt. Vaginose G. vaginal is in ger inger

Konzentrat ion Bestandte i l der Vaginalf lora auch bei asymptomatischen Frauen sein

kann. Sie können somit zu unnöt igen Ant ib iot ikatherapien führen.

Al le Frauen mit symptomatischer bakter ie l ler Vaginose sol l ten in der Schwangerschaf t

behandelt werden, um die Symptome zu l indern. Die ora le Therapie is t ef fek t iv

1 7 5 , 1 8 2 , 1 8 5 – 1 8 8 . Die therapeut ischen Opt ionen bei symptomat ischer bakter ie l ler Vaginose

sind 1 8 9 :

• Cl indamycin 300 mg oral , 2x tägl ich, 7 Tage (Mit te l der ers ten Wahl, auch im

ersten Tr imenon einsetzbar)

• Metronidazol 500 mg oral, 2x tägl ich , 7 Tage

• Metronidazol 250 mg oral, 3x tägl ich, 7 Tage

In e iner Metaanalyse konnte kein Zusammenhang zwischen der Einnahme von

Metronidazol in der Frühschwangerschaf t und feta len Fehlb i ldungen belegt werden 1 9 0 .

Das Center for Disease Control in den USA gestat tet ausdrück l ich d ie Anwendung von

Metronidazol im 1. Tr imenon 1 8 9 , Embroytox in Deutschland schreibt zur Anwendung

im 1. Tr imenon: „ In e iner Reihe von Studien mit über 3000 ausgewer teten

Schwangerschaf ten ergaben s ich keine Hinweise auf e in erhöhtes Fehlbi ldungsr is iko

nach Anwendung von Metronidazol . Im ungar ischen Fehlb i ldungsregis ter wurde e in

vermehrtes Auf treten von Syndaktyl ien bzw. Hexadaktyl ien bei e iner vaginalen

Metronidazol-Exposi t ion beobachtet. Dieses konnte in anderen Untersuchungen nicht

bestät igt werden. Insbesondere g ibt es auch keine Hinweise für mutagene oder

kanzerogene Ef fek te bei in trauter iner Expos i t ion.“ 1 9 1 . Eine unlängst publ izier te

kanadische Kohor tenstudie beschreibt a l lerd ings für Metronidazol e in erhöhtes

Abor tr is iko (OR 1.70, 95% CI 1.27 – 2.26) , nicht jedoch für Cl indamycin (OR 1.29,

95% CI 0.90 – 1.83) 1 9 2 .

Eine lokale Therapie ist ebenfa l ls mögl ich. Kr i t iker ste l len hierzu fest, dass d ie ora le

Therapie mögl icherweise wirksamer gegenüber subk l in ischen Infekt ionen des oberen

Geni tal trak tes is t 1 9 3 – 1 9 5 .

4.3.2 Asymptomatische Infektion und Screening

In der Schwangerschaf t wird d ie Prävalenz e iner bakter iel len Vaginose zwischen 7

und 22% angegeben 1 9 6 – 1 9 9 . Anderen Studien zufo lge hat ungefähr e in Dr it tel a l ler

Schwangeren in den Industr ie ländern e ine bakter ie l le Vaginose 2 0 0 . Eine Metaanalyse

aus dem Jahr 2007 ber ichtete von e inem stat is t isch s ignif ikant erhöhten



94

Frühgeburtsr is iko bei Nachweis e iner bakter i el len Vaginose; d ie gepoolte Odds Rat io

für Frühgeburt lag bei 2 .16 (95% CI 1.56-3.00) 2 0 1 . Auch das Ris iko für Spätaborte war

s ignif ikant erhöht (OR 6 .32, 95% CI 3.65-10.9) 2 0 1 . Das erhöhte Frühgebur tsr is iko ist

Studien zufo lge assozi ier t mit dem Auf treten e iner Chor ioamnioni t is 2 0 2 , 2 0 3 .

Trotz der Assoziat ion von bakter ie l ler Vaginose mit Spätaborten und Frühgeburten is t

das Screening und d ie Behandlung ansonst en asymptomat ischer Schwangerer kr i t isch

zu sehen. Randomis ierte Studien zur Behandlung asymptomat ischer Schwangerer mit

bakter ie l ler Vaginose zeigen uneinhei t l iche Ergebnisse bezügl ich der Prävalenz von

vorzei t igen W ehen oder der Senkung der Frühgebur tenrate 1 8 1 , 1 8 2 , 2 0 4 , 2 0 5 . Einzelne

Subgruppen, wie beispie lsweise Schwangere mit hohem Frühgeburtsr is iko, könnten u.

U. prof i t ieren, wobei d ies durch Studien n icht e indeut ig belegbar is t oder d ie

Ergebnisse wiederum widersprüchl ich s ind:

In e iner Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2013, in d ie 21 Studien mit insgesamt

7847 Schwangeren mit durch Screening d iagnost izier ter bakter ie l ler Vaginose

(symptomatisch und asymptomat isch) e ingeschlossen wurden, konnte durch

ant ib iot ische Behandlung zwar d ie bakter iel le Vaginose eradizier t werden, e ine

Redukt ion der Frühgebur ten < 37 SSW wurde jedoch n icht beobachtet (OR 0 .88, 95%

CI 0.71-1.09) , ebensowenig e ine Redukt ion des Ris ikos für e inen vorzei t igen

Blasensprung (OR 0.74, 95% CI 0.30-1.84) 1 8 2 . Eine f rühe Behandlung vor 20 SSW

führte ebenfa l ls n icht zu e iner Senkung des Frühgeburtsr is ikos < 37 SSW (OR 0.85,

95% CI 0.62-1.17) . Auch d ie Analyse der Subgruppe von Schwangeren mit e iner oder

mehreren Frühgeburten in der Anamnese erbrachte n icht den Nachweis einer

W irksamkeit der ant ibiot ischen Behandlung in Bezug auf e ine Senkung der

Frühgeburtenrate (OR 0.78, 95% CI 0.42-1.48; 3 Studien, 421 Schwangere) .

In e iner wei teren Cochrane-Metaanalyse aus dem Jahr 2015, in d ie 8 Studien

e ingeschlossen wurden, bei denen eine prophylakt ische Ant ib iot ikath erapie im 2. und

3. Tr imenon bei Frauen mit Frühgebur tsr is iko zur Anwendung kam, wurde in e iner

Subgruppenanalyse e ine s ignif ikante Senkung des Frühgeburtsr is ikos bei

Schwangeren nach Frühgebur t bei g le ichzeit ig bestehender bakter ie l ler Vaginose

gegenüber keiner Behandlung beobachtet (RR 0.64, 95% CI 0 .47-0.88, e ine Studie,

258 Schwangere) 2 0 6 . Die Ant ib iot ikaprophylaxe senkte die Frühgebur tenrate n icht bei

Schwangeren nach Frühgebur t, die gegenwärt ig keine bakter ie l le Vaginose hat ten.

Angemerkt sei , dass d ie Daten der Subgruppenanalyse ledig l ich aus e iner e inzigen

Studie stammen 1 9 5 , und nicht durch weitere Daten zu bestät igen s ind. Ein Ef fek t auf

d ie entscheidenden Parameter per inatale Mor ta l i tä t oder Morbid i tät konnte n icht

nachgewiesen werden.

Die Uni ted States Preventive Services Task Force (USPSTF) evalu ierte 2008 den

Ef fek t e iner Behandlung e iner asymptomat ischen bakter ie l len Vaginose bei Frauen mit

hohem Frühgeburtsr is iko 2 0 4 . Aufgrund der Heterogenität der Daten konnten d ie

Ergebnisse n icht zusammengefasst werden. 3 Studien ergaben weniger Geburten < 37

SSW, eine Studie zeigte keinen Ef fek t. In e iner wei teren, aus Südafr ika stammenden

Studie kam es nach Gabe von Metronidazol bei Schwangeren mit bakter ie l ler



95

Vaginose und hohem Frühgeburtsr is iko zu e iner Erhöhung der Frühgeburtenrate 2 0 7 im

Vergle ich zur Gabe von Vi tamin C. In Bezug auf Frühgebur ten < 34 SSW zeigte die

Metaanalyse keinen Therapieef fek t.

Eine Metaanalyse aus 2011 an 5 randomisierten Studien, in d ie asymptomat ische

Schwangere mit bakter iel ler Vaginose < 22 SSW eingeschlossen worden waren, die

dann mit Cl indamycin oder Plazebo bzw. n ichts behandelt wurden, ergab, dass d ie

Therapie mit Cl indamycin mit e iner Redukt ion der Frühgebur ten < 37 SSW (3.7

(44/1183) vs 6.2 % (72/1163); re lat ives Ris iko ( f ixed ef fects) (RR) 0.60, 95% CI 0 .42-

0.86, RR (random ef fects) 0 .64, 95% CI 0.39-1.05) und e iner Redukt ion von

Spätaborten (0.3 (2/639) vs 1.9 % (12/631); RR 0.20, 95% CI 0 .05-0.76) assozi ier t

war 2 0 5 . Die Subgruppenanalyse ergab, dass nur d ie ora le, nicht d ie vaginale

Cl indamycintherapie zu e iner s ignif ikanten Senkung der Frühgeburten führ te (ora le

Therapie RR 0.39, 95% CI 0.20-0.76; vaginale Therapie RR 0 .73, 95% CI 0.47-1.14) .

Die Analyse schloss eine gemischte Populat ion (hohes und normales

Frühgeburtsr is iko) e in.

Das Amer ican College of Obstetr ic ians and Gynecologis ts (ACOG), die USPSTF, d ie

CDC, und d ie Society of Obstetr ic ians and Gynaecologists of Canada empfehlen auf

Basis der schwachen und heterogenen Datenlage, von e inem rout inemäßigen

Screening und e iner Behandlung a l ler Frauen mit asymptomat ischer bakter ie l ler

Vaginose mit dem Zie l , Frühgeburten und ihre Konsequenzen zu verhindern,

abzusehen 1 8 9 , 2 0 4 , 2 0 8 , 2 0 9 .

Prospekt ive kontro l l ier te Studien und Metaanalysen haben entweder e inen ger ingen

oder gar keinen Ef fek t einer ant ib iot ischen Therapie in Bezug auf eine

Schwangerschaf tsver längerung bei asymptomatischen Schwangeren mit bakter ie l ler

Vaginose 1 7 5 , 1 8 1 , 2 0 9 – 2 1 1 erbracht . Zu dem sind a l le Studien durch Confounding Factors

wie e ine Rekolonisat ion bzw. Re infekt ion nach Therapie bzw. die Einnahme anderer,

außerhalb des Studienprotokol ls stehender Ant ib iot ika beeinträcht igt .

Schwangere mit bakter iel ler Vaginose und e iner Frühgebur t in der Anamnese können

unter Umständen von einem Screening auf bakter ie l le Vaginose und deren

Behandlung prof i t ieren, jedoch ist d ie Datenlage, die ein solches Vorgehen

rechtfer t igen würden, schwach 1 7 5 , 1 8 5 , 2 1 2 – 2 1 4 .

4.4 Präventionsprogramme



Die W irksamkeit mult imodaler Prävent ionsprogramme und Ris iko-Scor ing-

Systeme ist nicht ausreichend belegt.



96

Frühgeburt is t e in mult i fak tor iel les Geschehen und n icht vol ls tändig aufgek lär t .

Ris ikofaktoren (Tabakkonsum, Stress, Infekt ionen, usw.) s ind benannt und so ist es

naheliegend zu vermuten, dass Intervent ionsprogramme zur Verhinderung e iner

Frühgeburt Ef fek te zeigen. Eine systematische Überprüfung von Ris iko -Scor ing-

Systemen ergab, dass es kein ef fek t ives System für d ie Vorhersage der Frühgebur t

g ibt 2 1 5 . Der pos i t ive prädik t ive Wert h insicht l ich e iner mögl ichen Fehlgebur t is t in den

meisten d ieser Systeme niedr ig (20 b is 30 Prozent) und var i ier t je nach der in der

Studie untersuchten Populat ion 2 1 6 . Nicht zuletzt is t der stärkste Ris ikofaktor – der

Zustand nach Frühgeburt – bei Erstgebärenden in solchen Systemen nicht anwendbar.

In tervent ionen, d ie e ine intensiv ier te Schwangerenvorsorge und Überwachung –

te i lweise an spezia l is ier ten Zentren – untersuchten, konnten keinen s ignif ikanten

Einf luss auf d ie Frühgeburtenrate dars tel len. Eine mult izentr ische Frühgeburts -

Präventionsstudie schloss h ierzu 2395 Frauen mit Ein l ings - oder

Mehr l ingsschwangerschaf ten mit hohem Frühgebur tsr is iko e in. Die Frauen wurd en

entweder e ine Standardvorsorge oder eine Intens ivvorsorge (häuf igere pränata le

Besuche, verbesser te Aufk lärung der Probandinnen über Symptome und Anzeichen

von vorzei t igen W ehen, regelmäßige Zervixkontro l len, usw.) zugeordnet . Bei der

Anzahl spontaner Frühgebur ten zeigte s ich kein Unterschied zwischen beiden

Gruppen 2 1 7 . Dies wi rd durch e ine Metaanalyse bestät ig t, welche dre i Studien mit

Ein l ingsschwangerschaf ten zusammenfasst 2 1 8 .

Es g ibt nur wenige Daten mit schlechter Qual i tä t zu Intervent ionsprogrammen, d ie

e ine Stressredukt ion zur Verminderung der Frühgeburtenrate bei Schwangeren

untersucht haben (Muskelentspannung, Yoga Atemübungen, Musik - und

Aromatherapie, etc .) . Daher ist d ie W irksamkeit d ieser Methoden nicht belegt 2 1 9 .

In e inem Review von 2011 konnten letzt l ich 36 Studien ident i f iz ier t werden, welche

d ie Auswirkungen von antenata len Prävent ionsprogrammen zur Reduzierung der

Frühgeburt untersucht haben 2 2 0 . Die Ergebnisse der e inzelnen Studienansätze s ind

interessant , re ichen jedoch für keines d ieser individuel len Programme aus, um eine

f lächendeckende Einführung zur Prävent ion der Frühgebur t gegenüber den anderen zu

rechtfer t igen. Hier s ind auch d ie Daten e iner austra l ischen prospekt iven

populat ionsbas ierten Kohor tenstudie zu nennen 2 2 1 . Es konnte in d ieser Studie die

Frühgeburtenrate bei Einl ingsschwangerschaf ten über e in Jahr mit te ls eines

mult imodalen Prävent ionsprogrammes um 7 .6% gesenkt werden. Einen ähnl ichen

Ansatz verfo lgt das Baby-Care-Programm, welches e ine Ris ikoredukt ion für e ine

Frühgeburt von 20% gegenüber dem Vergle ichsdatensatz der Per inata ldaten

Niedersachsens von 1999 beschreibt 2 2 2 .

Die W irksamkeit mul t imodaler Prävent ionsprogramme und Ris iko -Scor ing-Systeme ist

derzei t n icht ausreichend belegt. Der Ansatz einer umfassenden Aufk lärung,

Informat ion und fundier ten Analyse der persönl ichen Lebensgewohnhei ten, um

mögl iche Schwangerschaf tsr is iken aufzuze igen, damit s ie selbst verr inger t und

bestenfa l ls ganz vermieden werden können, zeigt in e inzelnen Studien e ine hohe

W irksamkeit , und sol l te daher Beachtung f inden. Davon unbenommen sol l te d ie



97

Schwangerschaf t Anlass sein, vermeidbare Ris ikofaktoren (z.B. Nikot inkonsum,

Stress, schlechtes Ernährungsverha l ten, etc. ) zu reduzieren.

4.5 Nikotinentzug



Nikot inentzug reduzier t d ie Frühgebur tsrate.

Rauchen in der Schwangerschaf t is t e in unabhängiger Ris ikofaktor für e in n iedr iges

bzw. sehr niedr iges Gebur tsgewicht und für e ine Frühgeburt bzw. extreme Frühgebur t.

Eine kürzl ich publ izier te retrospekt ive Kohor tenstudie untersuchte das Rauchverhal ten

von über 900.000 Schwangeren in den USA zwischen den Jahren 2006 und 2012 2 2 3 .

Ca. e in Vierte l der Frauen ber ichtete über Nikot inkonsum in der Schwangerschaf t ,

knapp 40 % davon beendeten a l lerd ings das Rauchen während der Schwangerschaf t .

Im Vergle ich zu Nichtrauchern hatten d iejenigen, d ie das Rauchen bereits in der

präkonzept ionel len Phase e inste l l ten, sogar e ine etwas n iedr igere Rate an spontanen

Frühgeburten, bei denen, d ie spätestens nach dem ers ten Tr imenon aufhörten, war s ie

n icht unterschiedl ich (aOR 0.90, 95%CI 0.87 – 0.93 bzw. aOR 1.03, 95%CI 0 .97 –

1.08). Hör ten d ie Schwangeren ers t nach dem zwei ten Tr imenon mit dem Rauchen auf

oder ste l l ten es gar n icht e in, war d ie Frühgebur tenrate s ignif ikant erhöht (aOR 1.65,

95% CI 1.54 – 1.77 bzw. aOR 1.20 95% CI 1.17 – 1.22). Zu sehr ähnl ichen

Ergebnissen gelangten auch Polakowsk i et a l . , die ebenfa l ls e ine retrospekt ive

Kohor tenstudie zu d iesem Thema publ izier ten 2 2 4 .

4.6 Asymptomatische Bakteriurie



Eine asymptomat ische Bakter iur ie is t e in s ignif ikanter Ris ikofaktor für

Frühgeburt. Aufgrund der unzureichenden Datenlage wird derzeit ke in

generel les Screening ausschl ießl ich zur Senkung der Frühgebur tenrate

empfohlen.



98



Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann für d ie Ant ib iot ika-Therapie bei

asymptomat ischer Bakter iur ie zur Senkung der Frühgebur tenrate keine

Empfehlung ausgesprochen werden.

Zahlre iche Studien belegen e ine Assoziat ion zwischen asymptomat ischer Bakter iur ie

und Frühgeburt . Die asymptomat ische Bakter iur ie is t dabei def in ier t a ls > 100.000

Keime/ml Ur in ohne k l in ische Symptomat ik . Bei dem mit Abstand am häuf igsten im

Urin gefundenen Keim handelt es s ich um das E. col i Bakter ium. In e iner 2009

publ izier ten Metaanalyse mit 26 Studien konnte e in s ignif ikant erhöhtes Ris iko für

e ine Frühgeburt bei Frauen mit asymptomat ischer Bakter iur ie gefunden werden 2 2 5 .

Die asymptomat ische Bakter iur ie is t damit e in Ris ikofaktor für d ie Frühgeburt.

W ie eine im Jahr 2015 publ izier te Cochrane -Analyse zeigte, senkt d ie ant ib iot ische

Therapie bei asymptomat ischer Bakter iur ie s ignif ikant d ie Frühgebur tenrate vor 37+0

SSW 2 2 6 . Al lerd ings schloß d iese Untersuchung nur 2 Studien mit insgesamt 242

Pat ient innen e in (RR 0.27, 95% CI 0.11 – 0 .62). Die Quali tät der Studien war zudem

niedr ig. In e iner wei teren Cochrane-Analyse konnte gezeigt werden, daß im Vergle ich

zu e iner Einmal-Applikat ion eine Ant ib iot ikagabe über 4 – 7 Tage e ine s ignif ikant

bessere Hei lungsrate zur Folge hat te (RR 1.72, 95% CI 1.27 – 2.33), jedoch wurde d ie

Prävalenz der Frühgebur t dadurch n icht wei ter reduziert 2 2 7 . Ant ibiot ika, d ie zur

Therapie der asymptomatischen Bakter iur ie eingesetzt wurden, waren vor a l lem

Penic i l l ine, aber auch N itrofuranto in, Negram, Sulphurazole, Sulfonamide und

Mandelamine. Die Medikamentengruppe hat te keinen s ignif ikanten Einf luss auf d ie

Prävalenz der Frühgebur t, wobei auch Nebenwirkungen und Kosten der Therapie

berücksicht igt werden müssen.

Die vorgeste l l te Datenlage zur ant ib iot ischen Therapie bei asymptomat ischer

Bakter iur ie in der Schwangerschaf t bas iert großentei ls auf Studien aus den 1960 und

1970 Jahren. Im Jahr 2015 wurde e ine prospekt ive mul t izentr ische Kohor tenstudie

publ izier t , d ie in der oben erwähnten Cochrane Analyse noch n icht berücksicht igt

worden war. In d ieser Arbeit konnte kein Zusammenhang zwischen einer

asymptomat ischen Bakter iur ie und der Kombinat ion aus Frühgeburt und Pyelonephr it is

beobachtet werden (aOR 1.5, 95% CI 0.6 – 3.5) , sehr wohl jedoch für d ie

Pyelonephr it is a l le ine (aOR 3.9, 95% CI 1.4 – 11.4) . Eine ant ib iot ische Therapie mit

Ni trofuranto in hat te keinen Einf luß auf d ie Kombinat ion aus Frühgeburt und

Pyelonephr it is ( r isk d if ference: -0.4, 95% CI -3.6 – 9 .4) , auch n icht auf d ie

Pyelonephr it is a l le ine (r isk d if ference: -2.4, 95% CI -19.2 - 14.5) . Al lerd ings wurde

d iese Studie vorzei t ig gestoppt, da d ie Prävalenz des pr imary outcome deut l ich



99

niedr iger war a ls zuvor angenommen 2 2 8 . Damit war natür l ich auch d ie stat is t ische

Power d ieser Studie e ingeschränkt .

Das IQWIG zieht in seinem Abschlußber icht zum Screening auf asymptomat ische

Bakter iur ie fo lgendes Resümee 2 2 9 . Der pat ientenrelevante Nutzen beziehungsweise

Schaden eines Screenings auf asymptomatische Bakter iur ie bei Schwangeren ist

aufgrund fehlender Studien unk lar . Der pat ientenrelevante Nutzen beziehungsweise

Schaden einer Antib iot ikatherapie der asymptomat ischen Bakter iur ie bei Schwangeren

ist n icht belegt, da d ie Datenlage bezogen auf d ie heut ige Versorgungss ituat ion von

Schwangeren dafür nicht geeignet is t .

4.7 Supplementierung mit Omega-3 mehrfach ungesättigten Fettsäuren



Die Studienlage zur Redukt ion der Frühgeburtenrate durch Supplementierung

mit Omega-3 mehrfach ungesät t ig ten Fettsäuren (Omega-3 PUVA) ist

widersprüchl ich. Die Einnahme von Omega-3 PUVA bei spontaner Frühgeburt

in der Anamnese kann erwogen werden.

Flossenf ische und Schalent iere s ind d ie vorrangige Quel le der Eicosapentaensäure

(EPA) und der Docosahexaensäure (DHA), zweier Omega -3 (n-3) mehrfach

ungesätt igter Fet tsäuren (PUFA, engl. Polyunsaturated fat ty acids), die für den

Menschen essent ie l l s ind. EPA is t e in Vor läufer von DHA und wird in der Leber zu

DHA metabol is ier t . Omega-3 PUFA s ind Vor läufer der Eicosanoide und anderer

Mediatoren der Inf lammation und besi tzen ant i inf lammator is che Eigenschaf ten,

weswegen man hypothet isch annimmt, dass die müt ter l iche Einnahme inf lammations -

medi ier te Prozesse wie bei der spontanen Frühgebur t reduzieren könnte.

Über d ie Fischdiät zur Redukt ion der spontanen Frühgebur t is t d ie Studienlage

widersprüchl ich: In einer prospekt iven Kohortenstudie mit über 2000 Schwangeren

konnte kein Unterschied in der Schwangerschaf ts länge oder der Frühgebur tenrate

gefunden werden 2 3 0 , während e ine randomisierte Studie bei Frauen mit Frühgebur t in

der Anamnese und b is zu dre i F ischspeisen pro W oche eine Redukt ion der

wiederholten Frühgeburt ze igte 2 3 1 .

Eine Analyse der amerikanischen Agency for Healthcare Research and Qual i t y

(AHRQ) randomis ier ter Studien 2 3 2 kam zum Schluss, dass die müt ter l iche

Supplement ierung an Omega-3 PUFA die Frühgeburtenrate n icht senkte, a l lerd ings



100

konnte e ine ger inge Ver längerung der Schwangerschaf t gefunden werden (weight ed

mean dif ference (W MD) +0.33 week, 95% CI 0.04 -0.62 weeks). Ein ähnl iches Ergebnis

wurde auch von der Cochrane Col laborat ion gefunden: Schwangere mit zusätzl icher

Fischöld iät hatten im Gegensatz zu Schwangeren ohne oder Plazebo e ine um 2.6

Tage längere Schwangerschaf t sowie e in s ignif ikant ger ingeres Ris iko e iner

Frühgeburt vor 34+0 SSW (RR 0.69, 95% CI 0.49 to 0.99) 2 3 3 . Dies wurde durch e in

unlängst publ izier tes Update bestät igt 2 3 4 .

Ein wei terer systemat ischer Review zeigte, dass bei Frühgebur t in der Anamnese die

Diät mi t Omega-3 PUVA die Schwangerschaf t s ignif ikant länger (2,1 d) dauer te,

während d ie Frühgeburtenrate n icht s ignif ikant unterschiedl ich war 2 3 5 .

Weitere Metaanalysen zeigten e ine durch Omega-3 PUVA bedingte Redukt ion der

f rühen Frühgebur t um 58% (RR 0.42; 95% CI 0.27 -0.66) 2 3 6 sowie der Frühgebur t <

37+0 SSW (RR 0.61; 95% CI 0.40-0.93; p<0.05) 2 3 7 .

Bei Frühgeburt in der Anamnese scheint d ie Diät mit Omega-3 PUVA zusätzl ich zu

synthet ischem Progesteron (17OH Progesteroncaproat) die Frühgebur tsrate n icht zu

beeinf lussen 2 3 8 .


Sekundäre Prävent ion

101

5 Sekundäre Prävention

5.1 Progesteron



Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t , deren sonographisch gemessene

Zervix länge vor 24+0 SSW ≤ 25 mm beträgt, sol len tägl ich Progesteron

intravaginal b is 36+6 SSW erhal ten (200 mg Kapsel / tg l. oder 90 mg Gel/ tgl .) .

Eine Meta-Analyse indiv iduel ler Pat ientendaten ( indiv idual pat ient data meta -analys is,

IPDMA) von Romero et a l. aus dem Jahr 2018, d ie d ie Daten des OPPTIMUM -Trials

e inschl ießt , ze igte bei Schwangeren mit e iner asymptomat ischen Z ervixverkürzung (

25 mm) vor 24+0 SSW eine s ignif ikante Redukt ion der Frühgebur tenrate und e in

verbessertes neonatales Outcome durch vaginales Progesteron (Tabel le 13) 1 7 1 . Diese

Ef fek te waren g le ichsam in dem Kol lek t iv der Schwangeren mit und ohne

vorangegangener Frühgeburt zu beobachten. D iese Daten s ind in Übereinst immung

mit e iner vorangegangen Meta -Analyse aus dem Jahr 2016 2 3 9 .

Tabel le 13 Ergebnisse der Prävent ion der Frühgeburt mit vaginalem Progesteron bei

Ein l ingsschwangerschaf ten mit asymptomat ischer Zervixverkürzung ( ≤ 25 mm) vor

24+0 SSW

Outcome RR 95% CI NNT

Frühgeburt < 28 SSW 0.67 0.45 – 0.99 27

Frühgeburt < 33 SSW 0.62 0.47 – 0.81 12

Frühgeburt < 35 SSW 0.72 0.58 – 0.89 12

Atemnotsyndrom 0.47 0.27 – 0.81 18

Neonatale Gesamtmorbid ität und

Morta l i tät a

0.59 0.38 – 0.91 18

Gebur tsgewicht < 1500g 0.62 0.44 – 0.86 16

Aufnahme auf NICU b 0.68 0.53 – 0.88 13



102

aNeonatale Gesamtmorbid ität und Morta l i tät : def in ier t als das Auf treten e ines der

folgenden Ereignisse: Atemnotsyndrom, intraventr ikuläre Hämorrhagie,

nekrot is ierende Enterokol i t is , nachgewiesene neonatale Seps is , Tod des

Neugeborenen; bNICU = Neonatal Intens iv Care Uni t (Neugeborenenintens ivs tat ion) ;

NNT = Number needed to treat 1 7 1 .

Diese Meta-Analyse umfasst fünf hoch-qual i ta t ive k l in ische Studien (nach der GRADE-

Methodik) und schl ießt n=974 Frauen mit e iner Zervix länge 25 mm vor 24+0 SSW

ein (Da Fonseca et a l. 2007, n=226 in IPDMA: 200 mg/d vaginales Progesteron;

O´Br ien et a l . 2007, n=31 in IPDMA: 90 mg/d Progesterongel ; Cetingoz et a l. , 2011,

n=8 in IPDMA: 100 mg/d vaginales Progesteron; Hassan et a l. 2011, n=458 in IPDMA:

90 mg/d Progesterongel; Norman et a l . 2016, n=251 in IPDMA: 200 mg/d vaginales

Progesteron 8 3 , 1 5 2 , 1 5 3 , 2 4 0 , 2 4 1 .

Diese Metaanalyse zeigte auch, dass sowohl die Applikat ionsform als vaginales Gel

im Vergle ich zur Kapselform, a ls auch d ie Dos is des Progesterons von 90 -100 mg

oder 200 mg/Tag äquief fek t iv s ind 1 7 1 . Die Analyse weis t zudem darauf h in, dass es

keinen Nachweis eines negat iven Ef fek ts von vaginalem Progesteron auf Mutter sowie

d ie neurologische Entwick lung der in utero exponierten Kinder g ibt (untersucht bis

zum Alter von 2 Jahren und erste Daten auch b is 6 Jahre) (Mc Namara et a l. , 2015,

Vedel et a l . , 2016) . Diese Ergebnisse stehen in Übereinst immung mit der

Einschätzung e iner aktuel len Cochrane-Analyse 1 5 7 . Es wurden keine durch vaginales

Progesteron induzier ten Nebenwirkungen beobachtet . Mehrere Meta-Analysen weisen

darauf hin, dass bei asymptomatischen Ein l ingsschwangerschaf ten e in Programm aus

Screening der Zervix länge mitte ls transvaginaler Sonographie und der Anwendung von

vaginalem Progesteron im Fal le e iner Zervix länge 25 mm vor 24+0 SSW zu e iner

Redukt ion der Frühgebur tenrate und Verbesserung der neonatalen Outcomes führen

könnte 8 1 , 1 7 1 , 2 4 2 – 2 4 9 .

Für den prophylakt ischen Einsatz von Progesteron bei e iner Zervixverkürzung

oberhalb von 24+0 SSW stehen derzei t ke ine ausreichenden Daten aus k l in ischen

Studien zur Verfügung.

5.2 Zerklage




Frühgeburt bzw. Spätabort , deren vaginalsonographische Zervix länge vor

24+0 SSW < 25 mm beträgt , so l l te e ine Zerk lage gelegt werden.



103

Die wissenschaf t l ichen Bemühungen, das Pat ientenkol lek t iv, das von einer Zerk lage

prof i t ier t , zu ident i f izieren, waren mühsam und langwier ig 2 5 0 . Ers t 2009 wurde es

näher charakter is ier t . In e iner randomisier ten Untersuchung bei Pat ien t innen (n=302)

mit anamnest ischem Ris iko für e ine Frühgebur t vor 34 SSW oder e inen Spätabort mit

Verkürzung der Zervix länge auf unter 25 mm vor 24 SSW reduzier te eine

therapeut ische Zerk lage nach McDonald das Frühgeburtsr is iko s ignif ikant 1 1 8 . Die

durchschni t t l iche Zervix länge bei Studieneintr i t t betrug 19 mm. Die therapeut ische

Zerk lage reduzier te n icht nur die Rate an Spätabor ten und extremen Frühgeburten vor

24 SSW (6 vs . 14%) s ignif ikant , sondern hat te auch e ine s ignif ikante Redukt ion der

per inata len Morta l i tät (9 vs. 16%) zur Folge. Der Ef fek t war umso größer , je kürzer d ie

Zervix länge bei Studieneintr i t t war .

Daraufh in wurden d ie publ izier ten Studien zur therapeut ischen Zerk lage bei

Zervix insuf f izienz im zweiten Tr imester erneut in e iner Metaanalyse

zusammengefasst . Es konnte gezeigt werden, dass das Frühgebur tsr is iko bei

Pat ient innen mit Z.n. Frühgeburt und e iner Zervix insuf f izienz von unter 25 mm vor 24

SSW signif ikant reduzier t wird . Darüber h inaus, und von besonderer k l in ischer

Relevanz, wurde durch die Intervent ion auch die per inata le Morta l i tät und Morbid ität

s ignif ikant gesenkt 2 5 1 .

Eine kürzl ich publ izier te Metaanalyse von Berghella et a l. ze igte, daß Frauen ohne

vorangegangene Frühgeburt und e iner Zervix länge < 25 mm vor 24+0 SSW nicht von

e iner Zerk lage prof i t ieren 2 5 2 . Mögl icherweise bewirk t in d ieser Konstel lat ion e ine

Zerk lage bei einer Zervix länge von weniger a ls 10 mm eine Redukt ion der Frühgebur t.

Al lerd ings müssen h ier noch wei tere Studien fo lgen, bevor e i ne Empfehlung für e ine

k l in ische Appl ikat ion ausgesprochen werden kann.

5.3 Zervixpessar



Bei Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t , deren vaginalsonographisch

gemessene Zervix länge vor 24+0 SSW < 25 mm beträgt , kann die Anlage

e ines Zervixpessars er folgen .

In 2012 publ izier ten Goya et a l . e ine höchst beachtete k l inische Studie, in der s ie

zeigten, daß das Zervixpessar d ie Frühgebur tenrate < 34 SSW bei Frauen, die vor

24+0 SSW eine Zervix länge < 25 mm aufwiesen, von 27 auf 6 % senkte 2 5 3 . Hui et a l.

konnten d iese Beobachtung in e iner Populat ion von asymptomat ischen chines ischen

Pat ient innen n icht bestät igen (Pessar : 9.4 % vs. Kontro l le 5 .5 %, P = 0.46) 2 5 4 . Auch



104

in e iner wei teren Mult izenters tudie (16 Zentren, unterschiedl iche Länder) wurde kein

protekt iver Ef fek t durch d ie Pessarein lage in Bezug auf d ie Frühgeburtenrate vor 34

SSW (12.0% und 10.8%; OR 1.12; 95% CI, 0.75 - 1.69) und d ie per inata le Morta l i tät

nachgewiesen (3.2% Pessargruppe vs. 2.4% Kontro l lgruppe, P=0.42) 2 5 5 . Al lerd ings

erfo lgte d ie Pessarein lage in d ieser Untersuchung mit 23 .5 SSW relat iv spät und e ine

f rühzei t ige Entfernung des Pessars war bei jeder v ier ten Schwangeren erforder l ich

(24.5% vor 34 SSW). Saccone fasste d iese 3 Studien in e iner Metaanalyse zusammen.

Auch im Gesamtkol lek t iv der 1420 ink ludierten Pat ient innen mit verkürzter Zervix w ar

kein s ignif ikanter Ef fek t des Zervixpessars auf d ie Frühgebur tenrate oder d ie

per inata le Morbid ität nachzuweisen 2 5 6 . Eine i ranische Studie, d ie keinen Vorte i l für

das Zervixpessar zeigte, war in d ieser Metaanalyse n icht berücksicht igt 2 5 7 .

Eine wei tere 2017 publ izier te Studie konnte ebenso bei Pat ie nt innen mit

Ein l ingsschwangerschaf t und kurzer Zervix keine Redukt ion der Frühgeburtenrate

nach Ein lage e ines Zervixpessars beobachten 2 5 8 . Al lerdings scheint d ie Form und

Kons is tenz des in d ieser Studie verwendeten Pessars n icht geeignet , den zerviko -

uter inen W inkel nach sakral ver lagern und somit präventat i v wirken zu können.

Mögl icherweise wurde in e iner von Saccone et a l. zu letzt publ izier ten Studie das

Pat ientenkol lek t iv ident i f izier t , das von e inem Zervixpessar prof i t ieren könnte. Bei

Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t und e iner Zervix länge von < 25 mm vor 24+0

SSW, d ie in der Anamnese keine Frühgebur t hat ten, senkte die Ein lage e ines

Zervixpessars d ie Frühgeburtenrate vor 34+0 SSW signif ikant (RR 0.48; 95% CI, 0.24-

0.95) 2 5 9 . Al lerd ings bedürfen diese Daten noch der Bestät igung durch wei tere

Studien.

Vor kurzem wurde e ine prospekt iv randomisierte Studie bei Frauen mit e iner

vaginalsonographisch gemessenen Zervix länge im zwei ten Tr imenon von 25 mm oder

weniger publ izier t . Das Zervixpessar war dabei e iner vaginalen Progesteron -

Appl ikat ion von 200mg tg l. bei der Redukt ion der Frühgeburtenrate unterhalb von 34

SSW nicht unter legen 2 6 0 .

Das Zervixpessar is t e ine Intervent ion mit extrem niedr iger Komplikat ionsrate . Häuf ig

wird e in vermehr ter Ausf luss beobachtet, der jedoch keiner lei pathologischen

Ste l lenwer t hat . Vor diesem Hintergrund kann bei Frauen mit

Ein l ingsschwangerschaf t , deren Zervix länge vor 24+0 SSW < 25 mm beträgt , im

Einzelfa l l d iese Intervent ion erwogen werden. Das Zervixpessar sol l te bei 37+0 SSW

oder vorher igem Geburtsbeginn entfernt werden.



105

5.4 Arbeitsbelastung und körperliche Schonung



Lange Arbeitszei ten, Schichtarbeit , tägl iches Stehen für mehr a ls 6 Stunden,

schweres Heben und schwere körper l iche Arbeit bei berufstät igen

schwangeren Frauen sind mit ger ingen, te i lweise n icht s ignif ikanten Ris iken

für Frühgebur t verbunden. Der Arbeitgeber hat im Rahmen einer aktuel len

indiv iduel len Gefährdungsbeurte i lung für jede Schwangere zu prüfen, ob d ie

von ihr ausgeübten beruf l ichen Tät igkei ten zu e iner unverantwor tbaren

Gefährdung führen. Eine zusätzl iche indiv iduel le ärzt l iche Beratung unter

Berücksicht igung von wei teren Ris ikofaktoren oder geburtshi l f l ichen

Kompl ikat ionen scheint s innvol l .

In e iner kurzen und präzisen Lei t l in ie (Conc ise Guidel ine) zur Beratung gesunder

Frauen mit unkomplizier ter Ein l ingsschwangerschaf t , wurden fünf häuf ige

Arbei tss ituat ionen ( lange Arbei tszei ten, Schichtarbei t , tägl iches Stehen für mehr a ls 6

Stunden, schweres Heben (100 kg/Tag) und schwere körper l iche Arbei t) h ins icht l ich

ihrer Ris iken, unter anderem für Frühgebur t analys iert 2 6 1 . Die Autoren fanden, dass

e in Arbeitspensum von über 40 Stunden/Woche möglicherweise mit e iner ger ingen

Ris iko-Erhöhung für e ine Frühgebur t verbunden ist (1 .2 zusätzl iche Fäl le je 100

Gebur ten bei Frauen mit > 40 W ochenstunden, 95% CI 0.3 b is 2.2). In e iner

systemat ischen Übers ichtsarbei t ze igten van Mel ick et a l. e in ger ingfügig erhöhtes

Ris iko für Frühgeburt bei langen Arbei tszei ten (OR 1 .25; 95% CI 1 .01 b is 1 .54) 2 6 2 .

Styl ianou-Riga et al . fanden in einer Fal l -Kontro l l -Studie in Zypern mit 348

Tei lnehmerinnen ebenfa l ls e ine erhöhte Odds-Rat io für Frühgeburt bei langen

Arbei tszei ten (OR 3 .77; 95% CI 2.08 b is 6 .84) 2 6 3 . Eine Studie mit 939 schwangeren

japanische Ärzt innen zeigte e ine 2.5-fach erhöhte Odds-Rat io (95% CI 1.2 b is 5 .2) für

Frühgeburt bei 51-70 wöchent l ichen Arbei tsstunden und e ine 4.2- fach erhöhte Odds-

Rat io (95% C I 1 ,9 bis 9,2) bei ≥ 71 wöchent l ichen Arbeitss tunden 2 6 4 .

Schichtarbeit - ink lus ive Nachtschichten – is t mit einem sehr k le inen Ris iko für

Frühgeburt verbunden, geschätzt 0 .3 zusätz l iche Fäl le je 100 Geburten bei Frauen in

Schichtarbeit (95% CI –0.4 b is 1.0) . Van Mel ick et a l. h ingegen fanden in e iner

systemat ischen Übersichtsarbei t mit Metaanalyse keinen stat ist isch s ignif ikanten

Zusammenhang zwischen Schichta rbei t und Frühgebur t (OR 1.04; 95% CI 0.90 b is

1.20) 2 6 2 .



106

Langes tägl iches Stehen (6 Stunden/Tag) in der Arbeit is t mögl icherweise mit e iner

ger ingen Ris iko-Erhöhung für Frühgebur t assozi ier t (0 .9 zusätzl iche Fäl le (95% CI –

0.1 b is 1.9) je 100 Gebur ten, bei Frauen, d ie tägl ich lange stehen ) 2 6 1 .

Palmer et a l . fanden zudem, dass schwere körper l iche Arbeit und schweres Heben in

der Arbeit (100 kg/Tag) mögl icherweise mit e inem ger ing erhöhten Ris iko für

Frühgeburt verbunden sind, geschätzt 0 .7 zusätzl iche Fäl le ( IQR 0 .3 b is 1 .1) von 100

Gebur ten bei Frauen mit schwerer körper l icher Arbei t und 0.1 zusätzl iche Fäl le ( IQR -

0.7 bis 2.0) in 100 Gebur ten bei Frauen, d ie in der Arbei t schwer heben 2 6 1 . Auch e ine

neuere f innische Studie, d ie 74.286 Frauen mit und 13.873 Frauen ohne beruf l iches

Lastenheben vergl ichen, fand eine erhöh te Odds-Rat io für Frühgebur t bei Heben von

schweren Lasten (OR 1.16; 95% CI 1.06 b is 1.27) 2 6 5 . Eine dänische Studie mit 68.086

beruf l ich akt iven Frauen fand e inen expos i t ionsabhängigen Zusammenhang für

Ers tgebärende für das Heben von Gewichten von > 200 kg pro Tag (HR 1.43; 95% CI

1.13 b is 1.80) 2 6 6 . Eine weitere Studie aus den USA, d ie 5.926 Kinder e inschloss, fand

ebenfa l ls e inen Trend zu erhöhter Frühgebur t bei beruf l ich schwerer körper l icher

Arbei t (aOR 1.24; 95% CI 0.93 b is1.64, p für den Trend 0.01) 2 6 7 .

In der Beratung Schwangerer sol l ten tät igkeitsbezogene Ris ikohinweise das

Hintergrund-Ris iko berücksicht igen, Schätzungen einer mögl ichen Ris ikoerhöhung und

daraus abzule i tende Empfehlungen beinhalten 2 6 8 . Letztere müssen individuel l an das

Hintergrund-Ris iko, sowie d ie Ängste der Betrof fenen bezügl ich auch k le iner Ris iko -

Erhöhungen, angepasst werden. Dies g i l t insbesondere für Frauen mit

problembehaf teter geburtshi l f l icher Anamnese. Schwangere nach 28 SSW könnten es

zunehmend schwer haben, besondere Arbeitsanforderungen zu bewält igen.



Die Datenlage zu häus l icher körper l icher Schonung ist bei schwangeren

Frauen mit und ohne Ris ikofaktoren für Frühgebur t n icht ausreichend, um

ver läßl iche Aussagen zu tref fen .

Eine Sekundäranalyse des I ta l ian Pessar Tr ia ls mit 300 Frauen mit verkürzter

Zervix länge (≤ 25 mm mit 18+0 – 23+6 SSW) und ohne vorangegangene Frühgeburt

zeigte, dass körper l iche Schonung (< 2 Tage pro Woche mit ≥ 20 Min. Bewegung pro

Tag, entweder durch Redukt ion in der Schwanger schaf t oder bereits zuvor ger ingen

körper l ichen Tät igkei ten) n icht mit e inem s ignif ikant reduzier ten Ris iko von Frühgeburt

assozi ier t war (Ante i l Frühgeburten 22 .2% in akt iver Gruppe vs 32 .8% in n icht ak t iver

Gruppe; aOR 0.65; 95% CI 0.33 b is 1.03) 2 6 9 . Eine israel ische Pi lots tudie mit 49

schwangeren Frauen zeigte zudem, dass d ie mediane tägl iche Anzahl Schr i t te



107

ger inger war bei Frauen mit Frühgeburt a ls bei so lchen ohne (3576, IQR: 2 478-4775

vs. 4554, IQR: 3632-6337, p = 0.02) 2 7 0 . Eine amerikanische Sekundäranalyse mit

1426 Hochr is ikoschwangeren fand, dass Kinder von Frauen mit f rühen vorzei t igen

Blasensprung (PPROM), die s ich e iner körper l ichen Schonung unterzogen hat ten, ein

niedr igeres Gebur tsgewicht (b = -202.85, p = ≤.001) und e ine kürzere

Schwangerschaf tsdauer (b = - .91, p = ≤.001) hatten, a ls solche ohne Schonung 2 7 1 .

Grobman et al . untersuchte in e iner Sekundäranalyse 646 Frauen mit verkürzter

Zervix länge < 30 mm in zwei ten Tr imester der Schwangerschaf t und fand e ine erhöhte

Odds-Rat io für Frühgebur t bei Frauen mit Akt iv i tä tseinschränkungen (aOR 2 .37; 95%

CI 1.60 b is 3.53) 2 7 2 . Weiter fand e ine Sekundäranalyse der Maternal -Feta l Medic ine

Uni ts MFMU’s Preterm Predic t ion Study, die 1.086 schwangere Frauen mit mindestens

einem Ris ikofaktor für Frühgebur t (se lbst ber ichtete Kontrakt ionen, Schmierblutung,

starke Rückenschmerzen, Zervix länge < 15mm, pro labierende Fruchtb lase oder

pos i t ives feta les F ibronekt in) mit zwei Interv iews zu den Zei tpunkten 23/24 SSW und

27/28 SSW auswertete, ebenfal ls einen erhöhten Ante i l an spontanen Frühgeburten

bei Frauen mit körper l icher Schonung im Vergle ich zu solchen ohne (25 .7% vs 11.5%;

aOR 1.8; 95% CI 1.2 b is 2.7) 2 7 3 . Frauen mit körper l icher Schonung hat ten zuvo r

bereits s ignif ikant häuf iger vorzei t ige Kontrakt ionen (65 .7% vs 42.0%, p<0.01) und

e ine pro labierende Fruchtblase (22 .1 vs 14.0%, p=0.03), jedoch weniger häuf ig starke

Rückenschmerzen (37 .1% vs 48.1%, p=0.01) und Schmierblutungen (5 .7% vs 14.0%,

p=0.03) . Es is t wahrschein l ich, dass s ich Frauen mit höheren Ris iken für Frühgeburt

stärker schonten.


Tert iäre Prävent ion

108

6 Tertiäre Prävention

6.1 Bettruhe



Es gibt b isher keine ges icher te Datenlage, daß Bet truhe d ie

Frühgeburtenrate senkt. Hingegen erhöht Bet truhe das maternale

Thromboser is iko und begünst igt d ie Entwick lung e iner Muskelatrophie und

Osteoporose.

Bisher l iegen nur wenige prospekt iv randomisier te Studien vor , d ie den Einf l uß von

Bet truhe auf d ie Frühgeburtenrate untersucht haben. In einem Cochrane Review aus

dem Jahre 2015 wurden 2 Studien zu d iesem Thema ident i f izier t 2 7 4 . Hobel et al .

verordneten im Rahmen eines Edukat ionsprogrammes 432 Frauen Bet truhe bei

drohender Frühgeburt . Die Frühgebur tenrate vor 37 SSW war im Vergle ich zur

Kontrol lgruppe (N = 832) n icht s ignif ikant unterschiedl ich (7.9 vs. 8.5 %; RR 0.92,

95% CI 0.62 – 1 .37) 2 7 5 . El l iot t e t a l . untersuchten d ie Frühgeburtenrate bei Frauen

mit vorzei t iger W ehentät igkei t und negat ivem Fibronekt intest , denen körper l iche

Schonung angeraten wurde. Im Vergle ich zur Kontro l lgruppe waren keine s ignif ikanten

Veränderungen zu beobachten (44.4 vs . 35.1 %, P = 0.478) 2 7 6 . In e iner k le inen

prospekt iv randomis ierten Studie konnte bei Pat ient innen mit vorzei t igem

Blasensprung vor 34 SSW durch Bettruhe e ine Ver längerung der

Schwangerschaf tsdauer erreicht werden (8.5 vs . 6.0 Tag e). Dieser Unterschied war

jedoch n icht s ignif ikant . Die Autoren empfehlen deshalb dr ingend e ine prospekt iv

randomisier te Studie zu d iesem Thema 2 7 7 .

Ein im Jahre 2017 publ izier ter Cochrane Review untersuchte den Einf luß von Bettruhe

auf die Frühgeburtenrate, d ie per inatale Morbid ität und Morta l i tä t bei Frauen mit

Mehr l ingsschwangerschaf t . Auch h ier konnte kein s ignif ikanter Einf luß detekt ier t

werden 2 7 8 .

Es sei h ier expl izi t darauf h ingewiesen, daß die Datenlage zu d ieser Intervent ion sehr

spär l ich is t . Al lerd ings sol l te anges ichts der potent ie l len Ris iken das Für und W ider

e iner solchen Maßnahme mit den betrof fenen Pat ient innen sehr sorg fäl t ig abgewogen

werden 2 7 9 , 2 8 0 . Natür l ich kann im Einzelfa l l (Fruchtb lasenprolaps, b lutende Plazenta

praevia) d ie Verordnung von Bettruhe durchaus s innvol l sein.



109

6.2 Tokolyse



Eine Tokolyse sol l m i t dem Zie l durchgeführt werden, d ie Schwangerschaf t

um mindestens 48 Std. zu ver längern. Dies ermögl icht

• d ie Appl ikat ion antenata ler Stero ide

• den in-utero-Transfer in ein Per inata lzentrum mit neonatologischer

Intens ivstat ion

Diese Maßnahmen s ind evidenzbasier te Verfahren zur Senkung der schweren

neonatalen Morbid ität und Mor ta l i tä t .

Es besteht nur begrenzte Evidenz aus Plazebo-kontro l l ier ten Studien, dass d ie Gabe

von Tokolyt ika mit e iner s ignif ikanten Verminderung der per ina ta len und neonatalen

Morta l i tät und der schweren neonatalen Morbid i tät assozi ier t is t . Gründe h ierfür s ind

vor a l lem die erhebl iche Heterogeni tät in Studien bezügl ich der Indikat ionen zur

Tokolyse, der Einbeziehung von Schwangeren mit for tgeschr it tenem Ges tat ionsalter ,

fehlender Appl ikat ion antenataler Stero ide und keinem in-utero-Transfer in ein

Per inata lzentrum sowie d ie inadäquate s tat is t ische Power in Studien bei se l tenen

Kompl ikat ionen (z.B. neonataler Tod) 2 8 1 .

Unabhängig davon dürf ten aufgrund der o.g. Maßnahmen insbesondere Schwangere

mit f rühem Gestat ionsalter (< 28 SSW) von e iner Tokolyse - induzierten Prolongat ion

der Schwangerschaf t prof i t ieren.



110

6.2.1 Indikationen



Eine medikamentöse Wehenhemmung sol l te erfo lgen bei

• spontanen, regelmäßigen vorzei t igen Wehen ≥ 4/20 Min. in

Verbindung mit

• einer Verkürzung der funkt ionel len Zervix länge ( transvaginale

Messung) und/oder Eröf fnung der Zervix

Absolute und re lat ive Kontraindikat ionen zur Tokolyse s ind:

• intrauter iner Fruchttod

• leta le feta le Fehlb i ldung

• schwere Präek lampsie/Ek lampsie mit Notwendigkeit zur Entb indung

• Blutungen der Mutter mit hämodynamischer Ins tabi l i tät

• In trauter ine Infekt ion/Chor ioamnionit is

• Gestat ionsal ter < 22+0 und > 34+0 SSW

• Hinweise für feta le Hypox ie (CTG)

• vorzei t ige Plazentalösung mit Notwendigkei t zur Schwangerschaf tsbeendigung

• Zervixdi latat ion > 4 cm

• Substanz-spezif ische Kontraindikat ionen der Tokolyt ika

Vorzei t ige W ehen al le in weisen e inen < 50%igen Vorhersagewer t für e ine drohen de

Frühgeburt auf ; z.B. Sist ieren in 30% der Fäl le d ie vorzei t igen Wehen spontan, 50 -

70% der Schwangeren, d ie mit Plazebo behandel t werden, entb inden in Terminnähe

2 8 2 , nur 12-17% innerhalb e iner W oche 2 8 3 .

Bei Schwangeren mit regelmäßigen vorzei t igen Wehen sol l te in die Indikat ionsste l lung

zur Tokolyse die sonographisch gemessene Zervix länge, ggf . auch d ie Untersuchung

des Zervikovaginalsekrets auf b iochemische Marker ( fetales F ibronekt in, Insul in - l ike

growth fac tor-b inding-prote in-1 oder p lacental -microglobul in -1) mite inbezogen

werden. Diese Vorgehensweise ermögl icht e ine Dif ferenzierung in Schwangere mit

n iedr igem (< 2-5%) und erhöhtem Frühgeburtsr is iko innerhalb von 7 Tagen.

Schwangere mit vorze it igen W ehen, e iner sonographischen Zervix länge > 30 mm und



111

negat ivem Fibronekt intest weisen e in Ris iko für Frühgebur t innerhalb von 7 Tagen <

2% auf , s ie haben eine Chance von mehr a ls 95% ohne Behandlung jenseits von 35

SSW zu entb inden 2 8 4 . Richtungsweisend für d ie Indikat ion zur Tokolyse waren e ine

Metaanalyse von DeFranco 2 8 5 sowie d ie Ergebnisse einer prospekt iven

Kohor tenstudie aus den Nieder landen 2 8 6 :

• n iedr iges Ris iko (< 5%): Zervix länge > 30 mm oder 15-30 mm in Verbindung mit

negat ivem Fibronekt intest: keine Behandlung

• erhöhtes Ris iko: Zervix länge < 15 mm oder Zervix länge 15-30 mm und pos it iver

Fibronekt intest: stat ionäre Aufnahme, Tokolyse

Nach einer Metaanalyse 1 3 6 weist der PAMG-1-Test (placental -microglobul in-1) bei

e iner sonographisch gemesenene Zervix länge von 15 - 30mm den höchsten

prädik t iven Wert (69 .4%) im Vergle ich zu feta lem Fibronekt in (28.8%) und Insul in - l ike

growth fac tor -b inding-protein-1 (25.4%) hinsicht l ich der Vorhersage e iner Frühgeburt

innerhalb von 7 Tagen auf .

In Subanalysen der APOSTEL-Studien hat s ich d ie Kombinat ion aus sonographisch

gemessener Zervix länge und Best immung des feta len Fibronekt ins im

Zervikovaginalsekret bei Schwangeren mit vorzei t igen W ehen als kostenef fek t iv

erwiesen 2 8 7 und war mit einer Verkürzung der s tat ionären Verweildauer < 32 SSW

assozi ier t 2 8 8 . Zu konträren Ergebnissen bezügl ich der a l le in igen

Fibronekt inbest immung kam die Metaanalyse von Berghella und Saccone 2016 1 3 5 .



Bei gegebener Indikat ion und nach Ausschluss von Kontra indikat ionen ist im

Zeitraum zwischen 22+0 und 33+6 SSW eine Tokolyse angezeigt .

Is t bei drohender Frühgebur t < 24+0 SSW eine neonatal - in tens ivmedizin ische

Maximaltherapie geplant („provis ional care“ ab 22+0 SSW) sol l te zur Appl ikat ion

antenata ler Stero ide e ine Tokolyse durchgeführ t werden.



112



Eine medikamentöse Wehenhemmung (Betasympathomimetika, Atos iban,

Nifedip in, Indometacin, NO-Donoren) is t in der Lage, bei vorzei t igen

muttermundwirksamen W ehen die Gebur t in 75 -93% der Fäl le um 48 Std. und

in 62-78% um 7 Tage hinauszuschieben.

Grundlage d ieses Statements is t eine Metaanalyse von Haas et a l. 2009 2 8 9 unter

Einschluss von 58 randomis ierten, kontro l l ier ten Studien (28 -33 SSW) zum Vergleich

gegenüber Plazebo und der Tokolyt ika untere inander .

Eine wei tere Netzwerkmetaanalyse 2012 2 9 0 kam unter Einschluss von 95

randomisier ten, kontro l l ier ten Studien zu folgenden Ergebnissen: Im Vergle ich zu

Plazebo sind Indometac in und Nifedip in h ins icht l ich der

Schwangerschaf tsver längerung um 48 Std. d ie wirksamsten Tokolyt ik a mit den

ger ingsten Nebenwirkungen bei der Mutter und gutem neonatal outcome (RDS und

neonatale Mor ta l i tä t ) (Tabel le 14).



113

Tabel le 14 Netzwerkmetaanalyse aus 95 randomisier ten, kontro l l ier ten Studien zu

Schwangerschaf tsver längerung, neonatalen Morta l i tät , RDS und maternalen

Nebenwirkungen unterschiedl icher Tokolyt ika

Tokolytika SS

Verlängerung

48 Std.+

probability

of being

best

Neonatale

Mortalität*

probability

of being

best

RDS* probability

of being

best

Maternale

NW#

probability

of being

best

Betamimetika 2,41

(1,27-4,55)

0,01 0,62

(0,14-2,48)

0,12 0,85

(0,5-1,45)

0,14 22,68

(7,5-73,7)

< 0,01

PG-

Inhibitoren

5,39

(2,14-12,34)

0,83 0,62

(0,04-4,63)

0,28 0,87

(0,4-1,75)

0,20 1,63

(0,4-6,85)

0,21

Kalzium-

antagonisten

2,71

(1,17-5,9)

0,06 0,39

(0,09-1,5)

0,41 0,71

(0,37-1,43)

0,47 3,50

(1,0-16,9)

0,01

Magnesium-

sulfat

2,76

(1,58-4,94)

0,02 0,97

(0,3-3,3)

0,03 0,99

(0,55-1,7)

0,03 8,15

(2,47-27,7)

< 0,01

Atosiban 2,02

(1,1-3,8)

0,01 0,62

(0,16-2,35)

0,13 0,89

(0,55-1,37)

0,10 1,99

(0,61-6,94)

0,08

NO-Donoren 1,91

(0,64-5,33)

0,04 kA - kA - 3,2

(0,4-20,84)

0,10

Mediane OR (95%CI) , + OR > 1 favor is ier t W irkstof fgruppe, * OR < 1 favor is ier t

W irkstof fgruppe, # OR > 1 favor is ier t Plazebo 2 8 9

6.2.2 Medikamente



Aufgrund der im Vergleich zu anderen Tokolyt ika s ignif ikant höheren Rate

maternaler Nebenwirkungen (Betasympathomimetika) und der n icht

evidenzbas iert nachgewiesenen tokolyt ischen Ef f izienz (Magnes iumsulfat)

so l l ten Betasympathomimetika und Magnesiumsulfat n icht mehr zur Tokolyse

e ingesetzt werden.

In Deutschland s ind nur Fenoterol und Atos iban zur Tokolyse zugelassen (of f - label

use der anderen Tokolyt ika beachten! ) .



114

• Betasympathomimetika weisen unter a l len Tokolyt ika neben dem größten

Überwachungsaufwand auch die höchste Rate maternaler (b is zu 80%

kardiovaskulärer) und feta ler Nebenwirkungen auf 2 9 0 . Hinzukommt das Problem

des Lungenödems bei ca. 1/350 Anwendungen 2 9 1 . Sie sol l ten daher n icht mehr

zur Tokolyse e ingesetzt we rden 2 9 2 . Die mit ger ingeren maternalen

Nebenwirkungen belastete Bolustokolyse ist in Deutschland nach wie vor

gebräuchl ich, in ternat ional a l lerd ings weitgehend unbekannt.

• Zu Magnesiumsulfat a ls Tokolyt ikum is t d ie Datenlage kontrovers. In

Metaanalysen 2 8 9 , 2 9 0 war Magnesiumsulfat h ins icht l ich der Ver längerung der

Schwangerschaf t um 48 Std. tokolyt isch ef fek t iv im Vergle ich zu Plazebo (OR

2.46; 95% CI 1.58-4.94), demgegenüber stehen die Ergebnisse und Aussagen

des Cochrane Review 2014 2 9 3 , gener ier t aus 37 Studien mit 3571

Schwangeren. Danach is t Magnes iumsulfat zur Schwangerschaf tsver längerung

über 48 Std. n icht wi rksamer als Plazebo oder keine Therapie und senkt d ie

Frühgeburtenrate n icht . Al lerd ings is t d ie tokolyt ische Ef f izienz von

Magnes iumsulfat dos isabhängig und dementsprechend auch die Häuf igkeit

maternaler Nebenwirkungen. In internat ionalen Leit l in ien wird Magnes iumsulfat

n icht mehr zur Tokolyse empfohlen 2 8 2 , 2 9 4 , 2 9 5 .

Hinweise:

• Bei Durchführung der feta len Neuroprotekt ion mit Magnes iumsulfat so l l te e in

anderes Tokolyt ikum (z.B. Indometacin) verwendet werden 2 9 6 .

• Bei der Kombinat ion aus Magnes iumsulfat und Nifedip in ist äußerste

Vors icht geboten, da es potent ie l l zu schwerer Hypotension und

Atemdepress ion kommen kann. Al lerd ings ist d ie Datenlage unzureichend.



Unter Berücksicht igung der Ef f izienz und des Nebenwirkungsprof i ls sol l ten

Kalziumantagonis ten (Nifedip in) , Oxytoc inrezeptorantagonisten (Atos iban)

und COX-Inhib i toren ( Indometacin) trotz tei lweise fehlender Zulassung

vorzugsweise a ls Tokolyt ika verwendet werden.

• Bei Anwendung von Kalziumantagonisten (Nifedipin) is t an d ie Entwick lung

e iner schweren Hypotonie (0,9%) zu denken. Vors icht is t daher bei

Schwangeren mit bekannter Hypotonie oder präex istenten kardiovaskulären

Erkrankungen geboten. Nach e iner Metaanalyse 2010 2 9 7 muss bei

Überschrei ten e iner Tagesgesamtdos is von Nifedip in > 60 mg mit e iner 3 -



115

fachen Erhöhung der Rate an Tachykardien und einer 8 - b is 9- fachen Erhöhung

der Häuf igkei t an Hypotonien gerechnet werden.

Vors icht is t auch geboten bei s low-re lease Präparaten von Nifedip in, d ie zu

e iner über Stunden anhaltenden Hypotension führen können 2 9 8 , und bei

subl ingualer Gabe von Nifedip in aufgrund abrupter Blutdruckabfäl le mit

konsekut iver feta ler Hypox ie 2 9 9 .

Empfehlung: Sorgfä l t ige Anamnese, Kontrol le von Herzf requenz und Blutdruck

a l le 30 min. während der ers ten Stunde nach Medikamenteneinnahme, dann

intermit t ierend über 24 Std. (modif izier t nach Di Renzo et a l . , 2017 2 9 5) .

Auch unter Nifedip in besteht d ie Gefahr des Lunge nödems, insbesondere bei

e iner Tagesgesamtdosis > 150 mg in Verbindung mit hoher Volumenzufuhr,

Mehr l ingen und g le ichzei t iger Kort ikostero id -Gabe zur Lungenreifung 3 0 0 .

Es ex is t ieren unterschiedl iche Appl ikat ionsschemata in verschiedenen Studien.

Zusammenfassend kann folgende Empfehlung gegeben werden: ini t ia l 20 mg

Nifedip in oral , dann 10-20 mg 3-4 mal tägl ich abhängig von der uter ine n

Akt iv i tä t 2 9 6 .

• Der Oxytocinrezeptorantagonist Atosiban is t bei verg leichbarer Ef f izienz zu

den Betasympathomimetika 3 0 1 und zu Nifedip in 3 0 2 das Tokolyt ikum mit den

ger ingsten Nebenwirkungen bei Mutter und Kind. Die Therapieabbruchrate

beträgt nur ca. 1% 3 0 3 . Als Nachte i l gelten d ie im Vergle ich zu anderen

Tokolyt ika s ignif ikant höheren Arzneimit te lkosten.

Atos iban wurde a ls f irs t - l ine Tokolyt ikum empfohlen 2 9 5 ansonsten bei

Kontraindikat ionen gegen Nifedip in oder Indometac in 2 9 6 . Atos iban is t zudem

bei präex is tenten metabol ischen oder kard iovaskulären Erkrankungen der

Mutter a ls Tokolyt ikum der W ahl in Erwägung zu ziehen.

• Der unspezif ische Hemmer der Cyklooxygenase Indometacin weist bei hoher

tokolyt ischer Ef f izienz 2 8 9 , 2 9 0 eine vergle ichsweise ger inge Rate maternaler

Nebenwirkungen auf 2 9 1 .

Al lerd ings wies e ine Metaanalyse 2015 unter Berücksicht igung von 27

Beobachtungsstudien (n=1731) auf eine erhöhte neonatale Morbid ität nach

Anwendung von Indometacin h in 3 0 4 . Insbesondere ergab s ich e in erhöhtes

Ris iko für

o intraventr ikuläre Blutungen (Grad I I I / IV) RR 1 .29; 95% CI 1.06-1.50

o nekrot is ierende Enterokol i t is RR 1 .36; 95% CI 1.08-1.71 und

o per iventr iku läre Leukomalazie RR 1 .59; 95% CI 1.17-2.17

In d ieser Metaanalyse wurden a l lerd ings keine Angaben zur Dos ierung und zur

Dauer der Indometacin-Anwendung gemacht , ebenso keine deta i l l ier ten



116

Angaben zum Antei l der Schwangeren, die Appl ikat ion antenataler Stero ide mit

Kort ikostero iden erhal ten hat ten.

Im Hinbl ick auf das potent ie l le Ris iko e ines vorzei t igen Verschlusses des

Ductus ar ter iosus bota l l i is t Indometacin nur b is 32 SSW (über 48 Std.)

anzuwenden 3 0 5 . Eine Kontro l le der Fruchtwassermenge (Verminderung der

feta len Ur inprodukt ion, Ol igohydramnion) is t vor Therapiebeginn mit Kontro l le

nach 48-72 Std. zu empfehlen 2 9 5 . Indometac in wird entweder ora l (z.B. 50 mg

loading dose, gefo lgt von 25-50 mg al le 6 Stunden) 3 0 6 oder rec ta l verabreicht.

• NO-Donoren

Eine Meta-Analyse von 13 Studien mit 1302 analys ierten Pat ient innen wies für

d ie transdermale Nitroglycer inappl ikat ion e in s ignif ikant günst igeres neonatales

Outcome (Ver legung auf NICU, Beatmungsnotwendigkei t) und e ine ger ingere

Frühgeburtenrate < 34 und < 37 SSW im Vergle ich zu Betasympatomimetika auf

3 0 7 . Eine k le inere p lazebokontro l l ier te Studie konnte e ine s ignif ikante, auf

Ris ikofaktoren adjust ier te Redukt ion für e in schwere neonatale Morbid ität und

Morta l i tät auf RR 0.173 (95% Konf idenzinterval l 0 .034 – 0.774) s ichern 3 0 8 . In

zwei Studien zeigte s ich der NO-Donor gle ich ef fek t iv oder über legen in der

Schwangerschaf tsver längerung über 48 Stunden im Vergle ich zu Nif idepin,

a l lerd ings mit deut l ich mehr maternalen Nebenwirk ungen 3 0 9 , 3 1 0 . Hauptproblem

ist der sogenannte Ni t ratkopfschmerz, der bei ca. zwei Dr i t te ln der behandelten

Schwangeren auf tr i t t , aber meist gut auf Paracetamol anspr icht 3 1 1 .

6.2.3 Kombination mehrerer Tokolytika



Die Kombinat ion von Tokolyt ika sol l te nach derzei t iger Datenlage im Hinbl ick

auf d ie im Vergle ich zur Anwendung eines Tokolyt ikum signif ikant erhöhten

Rate an maternalen Nebenwirkungen bei n icht nachgewiesener Ste igerung

der Ef f izienz unterb le iben.

Aus einem Cochrane-Review 2014 3 1 2 aus 7 Studien geht hervor , dass d ie

Kombinat ion von Tokolyt ika (h ier mehrheit l ich Betasympathomimetika) zu keiner

höheren Ef f izienz h ins icht l ich der Prolongation der Schwangerschaf t führ t im

Vergle ich zur Anwendung eines Tokolyt ikums, d ie Rate maternaler N ebenwirkungen

ist s ignif ikant höher . Dies s teht in Übereinst immung mit e iner prospekt iven

Kohor tenstudie von de Heus et a l. 2 9 1 , nach der d ie Rate schwerer Nebenwirkungen



117

bei kombinier ter Anwendung von Tokolyt ika ( insbesondere Betasympathomimetika) mit

1,6% am höchsten war .

Al lerd ings wurden b isher andere Kombinat ionen von Tokolyt ika (z.B. Nifedip in mit

Indometac in) n icht oder nur unzureichend in randomisier ten, kontro l l ier ten Studien

untersucht .



Eine Kombinat ion von Tokolyt ika mit ora lem/vaginalem Progesteron

( „adjunkt ive Tokolyse“) sol l te derzei t aufgrund der unzureichenden

Studienlage n icht er folgen.

Es l iegen 4 Plazebo-kontrol l ier te Studien mit 589 symptomat ischen Schwangeren vor,

3 davon mit Nifedip in a ls Toko lyt ikum.

In der randomis ierten, Plazebo-kontro l l ier ten Doppelb l indstudie von Mart inez de

Tejada et a l . (n=385, 24+0 – 33+6 SSW, Zervix länge < 30 mm bis 31 SSW oder

pos i t iver F ibronekt intest) konnte durch d ie Kombinat ion der Tokolyt ika mit 200 mg

vaginalem Progesteron/Tag keine s ignif ikante Senkung der Frühgeburtenrate < 37

SSW (RR 1.2; 95% CI 0.93-1.5) , der Frühgebur tenrate < 32 SSW (12 .9 versus 9 .7%)

sowie der neonatalen Morbid ität (22 .8 versus 18.8%) nachgewiesen werden 3 1 3 .

6.2.4 Tokolyse bei extremer Frühgeburt, Mehrlingen

und intrauteriner Wachstumsrestriktion



Für den Einsatz von Tokolyt ika bei extremer Frühgebur t, Mehrl ingen und

intrauter iner W achstumsrestr ik t ion fehl t d ie Evidenz aus randomisierten,

kontrol l ier ten Studien. Ihr Einsatz is t e ine Einzelfa l lentscheidung.

Nach einer Metaanalyse 2016 3 1 4 l iegen 3 randomis ierte, kontrol l ier te Studien

(n=1249) zum Einsatz von Tokolyt ika (Atos iban, Ri todr in) bei drohender Frühgeburt <

28 SSW vor. Eine s ignif ikante Ver längerung der Schwangerschaf t > 48 Std. konnte



118

nicht erre icht werden (RR 1,04; 95% CI 0,83-1,38) Evidenz sehr niedr ig,

unzureichende Datenlage .

Bei Mehrl ingen und intrauter iner W achstumsrestr ik t ion l iegen keine randomisierten,

kontrol l ier ten Studien vor.

6.2.5 Dauertokolyse



Die Dauer- oder Erhal tungstokolyse (mehrheit l ich def in ier t a ls Tokolyse > 48

Std.) so l l te nach derzei t igem Kenntnisstand zur Senkung der

Frühgeburtenrate sowie der neonatalen Morbid ität und Mor ta l i tä t n icht

e ingesetzt werden.

Nach in it ia ler Tokolyse über 48 Std. pers is t ieren vorzei t ige W ehen in ca. 20% der

Fäl le , bei b is zu 60% der Schwangeren kommt es zum W iederauf treten von W ehen.

Die Erhal tungstokolyse verhinder t n icht das erneute Auf treten von W ehen, vermindert

n icht d ie Frühgeburtenrate und führt n icht zu e iner Verbesserung der

per inata len/neonatalen Ergebnisse. Die For tsetzung der Tokolyse über 48 Std. h inaus

ist unter sorgfäl t iger Ris iko -Nutzenabwägung (u.a. Gestat ionsal ter berücksicht igen)

e ine Einzelfa l lentscheidung, d ie im Konsens mit der Schwangeren getrof fen werden

sol l te. Sie kann z.B. bei symptomatischer Placenta praevia, Fruchblasenprolaps oder

f rühem Gestat ionsal ter von Nutzen sein (Expertenmeinung). Bisher g ibt es kein

Tokolyt ikum, das in der Langzei tanwendung im Verg le ich zu Plazebo die Rate an

Frühgeburten und d ie neonatale Morbid i tät/Morta l i tät s ignif ikant senkt.

• Betasympathomimetika: W irk ver lus t durch Tachyphylaxie bei Anwendung > 48

Std., hohes Nebenwirkungsspektrum, keine Empfehlung (Rote Hand Br ief

2013), ora le Betasympathomimetika s ind zur Vermeidung der Frühgeburt

unwirksam 3 1 5

• Kalziumantagonis ten (Nifedip in) :

o Cochrane Review 2013 3 1 6 : im Vergle ich zu Plazebo s ignif ikante

Ver längerung der Schwangerschaf t um im Median 5 .4 Tage, aber keine

s ignif ikante Verminderung der Frühgebur tenrate < 37 SSW (RR 0 .97; 95% CI

0.87-1.09)



119

o Metaanalyse 2016 3 1 7 : 6 randomisier te, kontro l l ier te Studien, n=787: im

Vergle ich zu Plazebo keine s ignif ikante Ver längerung der

Schwangerschaf tsdauer (HR 0 .74; 95% CI 0.55-1.01) , keine s ignif ikante

Senkung der per inatalen Mor tal i tä t und neonatalen Morbid i tät.

• Oxytoc in-Rezeptor-Antagonisten (Atos iban) : zur Tokolyse > 48 Std. n icht

zugelassen, unzureichende Datenlage, nur e ine randomisier te, kontro l l ier te

Studie.

• COX-Inhib itoren ( Indometacin) : keine randomisierten, kontro l l ier ten Studi en,

nur Kurzzei t -Tokolyse < 32 SSW

• Magnes iumsulfat: Cochrane Review 2013 3 1 8 : 4 Studien, n=432 (n iedr ige

Evidenz), keine s ignif ikante Verminderung der Frühgebur tenrate < 37 SSW,

ora les Magnes ium unwirksam

• NO-Donoren: keine randomis ier ten Studien

6.3 Progesteron als Erhaltungstokolyse



Schwangere mit Ein l ingsschwangerschaf t so l l ten nach erfo lgter Tokolyse zur

Erhal tungsbehandlung kein Progesteron zur Prävent ion e iner Frühgeburt

erhalten.

Eine ausgeprägte Heterogeni tät h ins icht l ich der Einschlusskr i ter ien , aber auch der

Qual i tä t der verschiedenen Studien erschwert den Vergle ich erhebl ich. Eine

Metaanalyse aus dem Jahr 2017 weis t dara uf h in, dass der Einsatz von Progesteron

zur Erhaltungstokolyse d ie Rate e iner Frühgeburt < 37 SSW signif ikant reduziert

(orales/vaginales Progesteron und 17-OHPC: OR 0.77, 95% CI 0.62-0.96) , dass aber

d ieser Ef fek t bei se lekt ivem Einschluss der hochqual i t a t iven Studien 3 1 3 , 3 1 9 – 3 2 2 n icht

Bestand hat (OR 1.23, 95% CI 0.91-1.67) 3 2 2 . Eine wei tere Metaanalyse aus dem Jahr

2016 (Einschluss von 16 RCT mit insgesamt n=1917 Probanden) weist ebenso auf

e ine s ignif ikante Redukt ion e iner Frühgebur t vor 37 SSW bei Anwendung von

Progestogenen zur Erhal tungstokolyse im Vergle ich zu Plazebo oder keiner Therapie

h in (38.2% vs 44.3%; RR 0.79, 95% CI 0 .65-0.97) 3 2 3 . Zudem war d ie

Schwangerschaf tsdauer bei Progestogengabe s ignif ikant ver länger t (mit t lerer

Unterschied: 8.1 Tage; 95% CI 3.8-12.4) 3 2 3 . Erneut unter Berücksicht igung ledig l ich

der hochqual i ta t iven Studien 3 1 3 , 3 2 0 , 3 2 1 , 3 2 4 , 3 2 5 ze igen sich keine s ignif ikanten Vor te i le

e iner Gabe von Progestogenen (Frühgeburt vor 37 SSW : 37.2% vs 36.9%; RR 0.91,



120

95% CI 0.67-1.25) im Hinbl ick auf die Ver längerung der Schwangerschaf tsdauer

(mit t lerer Unterschied 0.6 Tage; 95% CI -3.7 - 4.9) 3 2 3

Eine im Jahr 2017 veröf fent l ichte randomisierte kontro l l ier te Studie von Facchinett i e t

a l. , d ie den Ef fek t der Gabe von Progesteron (vaginal, 200 mg/Tag, N=86), 17 -OHPC

(341 mg i .m./Woche, n=87) oder keiner Therapie (n=81) zur Erhaltungstokolyse bei

Ein l ingsschwangerschaf ten mit e iner Z ervix länge 25 mm zwischen SSW 22-32

untersuchte, wurde aufgrund der Ergebnisse der geplanten Zwischenanalyse nach

Einschluss von 50% der Probandinnen, welche keinen s ignif ikante Unterschiede

zwischen den Gruppen nachweisen konnte, vorzei t ig abgebrochen ( Rate e iner

Frühgeburt: Progesteron 39%, 17-OHPC 23%, Kontro l le 22%) 3 2 6 .

Ebenso konnte eine Metaanalyse aus dem Jahr 2016, welche den Einsatz von

vaginalem Progesteron oder 17-OHPC zur Erhal tungstokolyse bei

Ein l ingschwangerschaf ten unter Selekt ion der Pat ient innen ohne Blasensprung

untersuchte, keine s ignif ikanten Unterschiede h ins icht l ich e iner Frühgebur t vor 34 und

37 SSW zeigen 3 2 7 . Die Anwendung von Progestogenen waren jedoch in d ieser

Untersuchung mit e iner Zunahme des neonatalen Geburtsgewichts assozi ier t (mit t lere

Unterschied 203,3 g, 95% CI 110.85-295.80; P=0.032) 3 2 7 .

Es lässt s ich fests te l len , dass durch d ie Ergebnisse der aktuel len, hochqual i ta t iven

Studien d ie vorher igen v ielversprechenden Ergebnisse von k le ineren Studien zum

Einsatz von Progesteron als Erhal tungstherapie nach in i t ia ler Tokolyse mit Sis t ieren

der W ehen nicht bestät ig t werden konnten. Es s ind wei tere Plazebo -kontro l l ier te

Studien mit adäquater Fal lzahl notwendig, um eindeutige Ef fek te dieses Vorgehens

auf e ine Senkung der Rate an Frühgeburten sowie der neonatalen Morbid ität

herauszuarbei ten, bevor Progestogene für d iese Indika t ion empfohlen werden können.

6.4 Zervixpessar nach vorzeitiger Wehentätigkeit und verkürzter Zervixlänge



Es gibt Hinweise aus e iner prospekt iv randomisierten Studie, daß bei

Schwangeren nach behandelter vorzei t iger W ehentät igkeit und

vaginalsonographisch verkürzter Zervix länge (< 25 mm zwischen 24+0 und

29+6 SSW; < 15 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) die Anlage e ines Zervix -

Pessars die Frühgebur tenrate senken kann.



121

Kürzl ich publ izier ten Pratcorona et a l. e ine prospekt iv randomis ier te Studie, in die 357

Pat ient innen zwischen 24+0 und 33+6 SSW eingeschlossen wurden 3 2 8 . Hatten d ie

Pat ient innen 48 Std. nach therapierter vorzei t iger W ehentät igkeit eine verkürzte

Zervix länge (< 25 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; < 15 mm zwischen 30+0 und

33+6 SSW) erh ie lten s ie entweder e in Zervix -Pessar oder das übl iche Standard -

Management. Das pr imäre Studienzie l , d ie Frühgebu r tenrate < 34 SSW , war n icht

s ignif ikant unterschiedl ich zwischen den Gruppen (10.7 vs. 13.7 %; RR 0.78 (95% CI

0.45 – 1.38)) , ebenso zeigte s ich kein Unterschied in der per inata len Morbidi tät (4.4

vs. 6.7%; RR 0.66 (95% CI 0.28 – 1.58)) . Al lerd ings war d ie Frühgeburtenrate vor 37

SSW signif ikant ger inger nach Zervix -Pessar (14.7 vs . 25.1 %; RR 0.58 (95% CI 0.38

– 0.90)) , ebenso d ie Prävalenz des PPROM (2.3 vs. 8.0 %; RR 0.28 (95% CI 0.09 –

0.81)) und d ie Anzahl an wieder aufgenommenen Pat ient innen nach beh andelter

vorzei t iger Wehentät igkeit (4.5 vs. 20.0 %; RR 0.23 (95% CI 0.11 – 0 .47) .

Diese Ergebnisse konnten im APOSTEL VI Tr ia l a l lerd ings n icht bestät igt werden 3 2 9 .

Die Studie wurde vorzei t ig abgebrochen, da s i ch kaum Unterschiede zwischen den

Gruppen zeigten und zudem eine Pat ient in e ine Zervixver letzung er l i t t bei dem

Versuch das Zervix -Pessar zu entfernen. Mögl icherweise lag h ierbei nicht

ausreichende k l in ische Erfahrung im Umgang mit d ieser Situat ion vor.

6.5 Antibiotikagabe bei vorzeitiger Wehentätigkeit



Schwangere mit vorzeit iger W ehentät igkeit ohne Blasensprung sol len nicht

ant ib iot isch therapiert werden mit dem Zie l , d ie Schwangerschaf tsdauer zu

ver längern oder d ie neonatale Morbid ität zu senken.

Die aufsteigende intrauter ine Infekt ion ist e ine der wesent l ichen Ursachen für d ie

Genese der Frühgeburt (s iehe Kapite l bakter ie l l induzier te Inf lammation). Bas ierend

auf d iesem pathophysio logischen Konzept wurden zahlreiche prospekt iv randomis ier te

Studien in it ier t , d ie den Ef fek t e iner ant ibiot ischen Therapie auf d ie

Schwangerschaf tsdauer und neonatale Morbid i tät untersucht haben. Fast a l le Studien

konnten keinen Benef i t in der Intervent ionsgruppe beobachten. Entsprechende Meta -

Analysen konnten keinen Ef fek t e iner Ant ib iot ikagabe auf d ie Schwangerschaf tsdauer,

d ie Frühgebutenrate, das Atemnotsyndrom oder d ie neonatale Seps is zeigen 3 3 0 , 3 3 1 .

Mögl icherweise wird aber in der Subgruppe der Frauen mit bakter ie l ler Vaginose und

Z.n. Frühgeburt durch e ine Ant ib iot ikatherapie d ie Frühgeburtenrate gesenkt (RR

0.64; 95% CI 0.47 - 0.88) 2 0 6 . Diese Daten s tammen aus e iner e inzigen Studie 1 9 5 und



122

sind im Moment n icht ausreichend, um hieraus e ine generel le Empfehlung zu

formulieren. Vor d iesem Hintergrund müssen auch potent ie l le Gefahren e iner n icht

indizier ten Ant ib iot ikagabe ins Auge gefasst werden. Deshalb sol len b is zum Vor l iegen

wei terer Daten derzei t Frauen mit vorzei t iger W ehentät igkei t ohne Blasensprung n icht

ant ib iot isch therapiert werden mit dem Ziel , d ie Sch wangerschaf tsdauer zu ver längern

oder d ie neonatale Morbid i tät zu senken .

6.6 Applikation antenataler Steroide

6.6.1 Applikation und Dosierung



Bei Frauen mit unmit te lbar drohender Frühgeburt vor 34+0 SSW soll d ie

Appl ikat ion antenata ler Stero ide mit 2 x 12 mg Betamethason i .m. im

Abstand von 24 Std. er fo lgen (a lternat iv Dexamethason, 4 x 6 mg al le 12

Std.) .

In e ine kürzl ich publ izier te Cochrane Meta -Analyse zur e inmal igen Gabe von

Kort ikostero iden bei drohender Frühgeburt f lossen 30 Studien mit fast 8000

ink ludier ten Frauen e in 3 3 2 . Dabei reduzierten Kor t ikostero ide die Prävalenz fo lgender

Parameter :

Tabel le 15 W irkung von antenata len Stero ide auf d ie neonatale Morbid ität und

Morta l i tät 3 3 2

RR 95% CI


Neonatale Morta l i tä t 0.69 0.59 – 0.81

RDS 0.66 0.56 – 0.77

Intraventr iku läre Hirnblutung 0.55 0.40 – 0.76

Nekrot is ierende Enterokol i t is 0.50 0.32 – 0.78

Mechanische Beatmung 0.68 0.56 – 0.84

Systemische Infekt ion in den ers ten 48

Lebensstunden

0.60 0.41 – 0.88



123

Keine Unterschiede konnten bei d iesen Parametern detekt ier t werden:

Tabel le 16 Ef fek te antenata ler Stero ide 3 3 2

RR 95% CI

Chronische Lungenerkrankung 0.86 0.42 – 1.79

Mit t leres Geburtsgewicht MD -18.47 -40.83 – 3.90

Tod in der Kindhei t 0.68 0.36 – 1.27

Neurologische Entwick lungsverzögerung 0.64 0.14 – 2.98

Die Appl ikat ion von Kort ikostero iden führ te n icht zu einer geste iger ten Prävalenz

e iner Chor ioamnionit is (RR 0.83; 95% CI 0.66 – 1 .06) oder Endometr i t is (RR 1.20; 95

% CI 0.87 – 1.63) . Es g ibt derzei t ke ine Evidenz, daß Kort ikostero ide in

verschiedenen Pat ientenpopulat ionen (Mehr l inge, vorzei t iger Blasensprung, maternale

Hypertonie) unterschiedl ich wirken. Auch scheint die Art des Kort ikostero ids keinen

Einf luß auf d ie W irksamkeit zu haben 3 3 2 .

6.6.2 Ab welcher Schwangerschaftswoche?



Auch bei drohender Frühgebur t < 24+0 SSW soll te die Appl ikat ion

antenata ler Stero ide erfo lgen, fa l ls e ine neonatal - intens ivmedizin ische

Maximaltherapie geplant is t .

Leider l iegen h ierzu keine prospekt iv-randomis ier ten Studien vor . Eine kürzl ich

publ izier te Meta-Analyse konnte 8 n icht randomisierte Studien zu d iesem Thema

detekt ieren 3 3 3 . Der Einf luss e iner e inmal igen Gabe von Kor t ikostero iden in 22+0 bis

23+6 SSW auf d ie neonatale Mor ta l i tä t und Morbid i tät is t in Tab. 17 und Tab. 18

dargeste l l t .



124

Tabel le 17 Ef fek te antenata ler Stero ide auf das Outcome von Kinder z wischen 22+0

und 22+6 SSW 3 3 3

22+0 – 22+6 SSW OR 95% CI


Intraventr iku läre Hirnblutung (Grad I I I – IV) oder

per iventr iku läre Leukomalazie

1.03 0.55 – 1.93


Nekrot is ierende Enterokol i t is (> Stadium II) 0.59 0.03 – 12.03

Tabel le 18 Ef fek te antenata ler Stero ide auf das Outcome von Kinder zwischen 23+0

und 23+6 SSW 3 3 3

23+0 – 23+6 SSW OR 95% CI


Intraventr iku läre Hirnblutung (Grad I I I – IV) oder

per iventr iku läre Leukomalazie

0.75 0.55 – 1.03


Nekrot is ierende Enterokol i t is (> Stadium II) 0.93 0.66 – 1.32

Während d ie neonatale Morta l i tät durch d ie e inmal ige Gabe von Kor t ikostero iden

signif ikant gesenkt wird, l iegt of fenbar kein Einf luß auf d ie Morbid ität vor . Anges ichts

der rasanten Fortschr i t te, d ie derzei t in der neonatologischen Intens ivmedizin erzie l t

werden, s ind deshalb zu diesem Thema dr ingend prospekt iv randomis ier te Studien

erforder l ich.



125

6.6.3 Wiederholte Gabe antenataler Steroide



Frauen, bei denen vor 29+0 SSW wegen drohender Frühgeburt vor mehr a ls

7 Tagen Stero ide appl izier t wurden, können nach Reevaluat ion bei

zunehmendem Ris iko für e ine unmit telbar e intretende Frühgebur t e ine

wei tere Stero idgabe erhal ten.

Wie eine aktuel le Meta-Analyse zeigt , senkt d ie wiederhol te Appl ikat ion antenata ler

Stero ide d ie Prävalenz des RDS im Vergle ich zu e iner e inmal igen Indukt ion s ignif ikant

(RR 0.83; 95% CI 0.75 – 0.91). Das g le iche gi l t für „ser ious infant outcome“, e in

Konglomerat aus schwerem RDS, intraventr ikulärer Hirnblutung Grad 3 – 4 ,

per iventr iku lärer Leukomalazie, chronischer Lungenerkrankung, Totgeb ur t oder

neonatalem Tod (RR 0.84, 95% CI 0.75 - 0.95) . Die wiederholte Appl ikat ion

antenata ler Stero ide reduziert aber auch das mit t lere Geburtsgewicht (MD -75.79 g;

95% CI -117.63 – 33.96 g). Al lerd ings is t das für das Schwangerschaf tsalter

adjust ier te Gebur tsgewicht im Vergle ich zu e iner einmal igen Indukt ion n icht

unterschiedl ich 3 3 4 . Dagegen zeigt e ine sehr große retrospekt ive Kohor tenanalyse aus

Deutschland an fast 1800 Frühgeborenen eine dos isabhängige Wachstumsabnahme

des gestat ionsal ter -adjust ier ten Gebur tsgewichtes und insbesondere des

Kopfumfanges, ohne das neonatale Outcome zu verbessern 3 3 5 . G le iches fand s ich bei

Zwil l ingen, wobei of fens icht l ich weib l iche Feten davon stärker betrof fen s ind 3 3 6 .

Die Balance zwischen den Vor - und Nachte i len einer wiederhol ten Appl ikat ion

antenata ler Steroide haben Zephyr in und Mitarbei ter in e iner sehr in teressanten

Analyse untersucht 3 3 7 . Mi t te ls e ines Markov Model ls haben s ie das verbesserte

neonatale Outcome nach mehrfacher Glukokort ikoid-Appl ikat ion dem Risiko e iner

feta len W achstumsrestr ik t ion gegenübergeste l l t . Die Kalkulat ion beruhte auf den

Ergebnissen der Studie des Eunice Kennedy Shr iver Nat ional Ins t i tu te of Chi ld Health

and Human Development Maternal -Feta l-Medic ine-Units Network 3 3 8 . Nach 29+0 SSW

war d ie erneute Appl ikat ion antenata ler Stero ide mit zunehmenden Nachte i le n für d ie

Kinder verbunden (Abbildung 11). Eine erneute Appl ikat ion antenata ler Stero ide sol l te

damit auf Pat ient innen mit sehr n iedr igem Schwangerschaf tsalter ( < 29+0 SSW)

beschränkt werden.



126

Abbi ldung 11 Nutzen e iner Appl ikat ion antenata ler Stero ide in Abhängigkei t vom

Gestat ionsal ter 3 3 7

Da im ACTORDS Tr ia l zur wiederhol ten Applikat ion antenata ler Stero ide p ro Zyk lus

ledig l ich 12 mg Betamethason appl izier t wurde und e ine ähnl ich gute Redukt ion des

RDS nachweisen konnten wie bei 2 x 12 mg, is t s icher l ich auch e ine Rescue -Gabe von

nur 12 mg Betamethason zu d iskut ieren 3 3 9 .

W ie die Nachuntersuchungen aus dem MACS-Tr ia l ze igen, war das kombinierte

Outcome, Tod oder neurologische Entwick lungsstörung, bei den Kindern, d ie nach

wiederholter Applikat ion antenata ler Stero ide , vor 37 SSW geboren wurden, n icht

s ignif ikant unterschiedl ich im Vergle ich zu e iner e inmal igen Applikat ion antenata ler

Stero ide. Wurden die Kinder nach wiederho l ter Applikat ion antenata ler Stero ide nach

37+0 SSW geboren, hatten s ie e ine s ignif ikant höhere Rate an neurosensor ischen

Entwick lungsstörungen. Diese Beeinträcht igung war unabhängig von der Anzahl der

W iederholungen 3 4 0 . Dieser Befund zeigt bereits , wie wicht ig das opt imale T iming

e iner Appl ikat ion antenataler Stero ide is t . Leider wurde das outcome der Kinder im

Schula lter , die im Rahmen des ACTORDS-Tria ls e ine wiederholte Appl ikat ion

antenata ler Stero ide erhalten hat ten, n icht nach dem Reifestatus bei Geburt

strat i f izier t 3 4 1 .



127

6.6.4 Timing der Applikation antenataler Steroide



Der Zei tpunkt und d ie Indikat ion zur antenata len Stero idgabe sol l wohl

über legt sein, da d ie neonatale Morbid ität und Mor ta l i tä t nur in e inem

Interval l zwischen 24 Std. und 7 Tagen nach der ers ten Appl ikat ion gesenkt

werden kann. Es g ibt Hinweise, daß die Gabe von antenata len Stero iden

bereits vor 24 Std. wirk t.

Der Ef fek t e iner Kort ikosteroid -Appl ikat ion auf d ie Lungenreife is t ers t 24 Stunden

nach Gabe der ersten Dos is nachweisbar . Auf d ieses Interval l zwischen Appl ikat ion

und W irkungseintr i t t wiesen bereits L iggins und Howie 1972 in ihrer Erstbeschreibung

h in 3 4 2 . Eine Cochrane Analyse von 2006 bestät ig te diese Aussage. W ährend < 24 St d.

nach der ers ten Appl ikat ion keine W irkung auf das RDS zu beobachten war, trat

d ieser Ef fek t bei < 48 Stunden zu Tage. Es l iegen a l lerd ings jüngste Analysen aus der

EPICE-Kohorte vor , d ie darauf h inweisen, daß bereits 3 Std. nach Appl ikat ion der

Kort ikostero ide mit e iner Redukt ion der neonatalen Morbid i tät und Morta l i tät zu

rechnen ist 3 4 3 . Sieben Tage nach Kort ikostero id -Appl ikat ion kann keine Redukt ion

des RDS mehr nachgewiesen werden 3 4 4 .

Ganz im Gegentei l fanden Liebowitz und Clyman in e iner retrospekt iven Analyse, dass

extrem f rühgeborene Kinder < 28 SSW, die > 10 Tage nach der ersten

Kort ikostero idgabe zur W elt kamen, e ine um mehr a ls das Zweifache höhere

Hirnblutungsrate aufwiesen (17 % vs. 7 %; aOR 4.16, 95% CI 1.59 – 10.87, P =

0.004) . Ein ähnl icher Ef fek t konnte auch in der EPICE -Kohor te beobachtet werden 3 4 3 .

Hatten d ie Mütter a l lerd ings e inen zwei ten Zyk lus antenata ler Stero ide erhalten, lag

d ie Hirnblutungsrate nur bei 8 % und unterschied s ich damit n icht von der bei Kindern,

d ie < 10 Tage nach der ers ten Appl ikat ion geboren wurden 3 4 5 . In e iner weiteren

Kohor tenstudie konnte gezeigt werden, daß das neonatale Über leben bei

f rühgeborenen Kindern < 26 SSW signif ikant vom Timing der Applikat ion antenata ler

Stero ide abhängt (Abbi ldung 12) 3 4 6 .



128

Abbi ldung 12 Über leben sehr unreifer Kinder (< 26 SSW ) in Abhängigkei t vom Timing

der Appl ikat ion antenata ler Stero ide 3 4 6

Am besten schnit ten in d ieser Untersuchung die Kinder ab, d ie 24 – 47 Std. nach der

ersten Betamethason-Appl ikat ion geboren wurden.

Das opt imale T iming der Appl ikat ion antenata ler Stero ide wurde sehr gut in e iner

Kohor tenstudie von Levin et al . analys ier t . In d iese Untersuchung f lossen d ie Daten

von 630 Pat ient innen e in. 589 der Frauen (93 %) hat ten vor der Entb indung eine

Appl ikat ion antenata ler Stero ide erhalten. Dies entspr icht auch etwa unseren Zahlen

aus der Per inata lerhebung 5 . Jedoch lag das Zeit fenster ledigl ich in 40 % der Fäl le im

opt imalen Bereich (24 Std. - 7 Tage). Am besten gelang das T iming erwar tungsgemäß

bei Frauen mit Bluthochdruck (62.1 %), am schlechtesten schni t ten die Patient innen

ohne W ehentät igkeit mit verkürzter Zervix länge, Mut termundseröf fnung oder pos i t ivem

Fibronekt intest ab (11.8 %) 3 4 7 . Diese Beobachtung wurde durch e ine ers te

Auswertung der SQmed-Daten des Jahrgangs 2016 aus Rhein land -Pfalz bestät ig t

(Berger et al . , 2018, nicht publ izier t) . Auch e ine monozentr ische Studie der

Univers ität Lübeck weist in d iese Richtung 3 4 8 .

Das ist gerade vor dem Hintergrund der Bemühungen, d ie Prädik t ion der Frühgeburt

zu verbessern, e ine sehr ernüchternde Erkenntnis . Verwunder l ich ist d iese

Beobachtung jedoch n icht , da in der n ieder ländischen Kohortenstudie, d ie den

prädik t iven Wert der Zervix längenmessung und des qual i tat iven F ibronekt intestes zur



129

Vorhersage e iner Frühgebur t untersuchte, selbst bei den Hochr is ikopat ient innen

(Zervix länge < 15 mm und pos it iver F ibronekt intest) nur ein pos i t iver Vorhersagewer t

von 50 % erzie l t werden konnte. Dieser sank bei e iner Zervix länge von 25 mm und

pos i t ivem Fibronekt intest auf gerade e inmal 4 % ab 2 8 6 . Auch der quant i ta t ive

Fibronekt intest is t in seiner pos i t iven Vorhersagekraf t l im it ier t 1 3 8 . Das Gle iche g i l t für

IGFBP-1 3 4 9 . Ob s ich d ie zum Tei l sehr hohen pos it iven prädik t iven Werte des PAMG -1

Testes, die derzei t in der L iteratur beschr ieben werden, auch im k l in ischen All tag

bewähren, b le ibt abzuwarten 1 3 6 , 3 5 0 . Ein exaktes T iming der Applikat ion antenata ler

Stero ide is t derzei t mi t d ieser Strategie a lso schl ichtweg nicht mögl ich.

Vie lmehr sol l ten wir uns d ie hohen negat iven Vorhersagewerte d ieser b iochemischen

Verfahren für d ie fo lgenden 7 Tage zunutze machen und bei Pat ient innen, mit e iner

Zervix länge > 25 mm und negat ivem Testergebnis auf eine Applikat ion antenata ler

Stero ide a l lein aufgrund einer vorzei t igen Wehentät igkei t verzichten 1 3 8 , 2 8 6 , 3 4 9 – 3 5 2 .



Pat ient innen mit vorzeit iger W ehentät igkei t , d ie e ine vaginalsonographisch

gemessene Zervix länge > 30 mm oder von 15 – 30 mm aufweisen und

zusätzl ich negativ für Fibronekt in, phIGFBP-1 oder PAMG-1 getestet s ind,

sol l ten keine Appl ikat ion antenata ler Stero ide al le ine aufgrund der

Wehentät igkei t erhal ten, da e in ger inges Ris iko (< 5%) für ei ne Frühgeburt in

den nächsten 7 Tagen besteht .



Auf eine sogenannte Schnel lre ifung, Appl ikat ion der zwei ten Dos is

Betamethason nach berei ts 12 anstatt 24 Std., so l l verzichtet werden, da

h ierdurch das Ris iko für e ine nekrot is ierende Enterokol i t is s ignif ikant erhöht

wird.

Khandelwal und Mitarbei ter publ izier ten 2012 e ine prospekt ive, randomisierte Studie,

bei der d ie zweimal ige Gabe von Betamethason im Abstand von 24 Std. mit einem 12

Std. Interval l verg l ichen wurde. Insgesamt wurden 228 Pat ient innen rekrut ier t . Es

erfo lgte eine 2:1 Randomis ierung. Das kürzere Applikat ions -Interval l hatte keinen

Einf luß auf d ie Rate an RDS oder d ie per inatale Morta l i tät der behandelten Kinder .

Ganz im Gegentei l war nach Verkürzung des Appl ikat ions - Interval ls d ie Prävalenz der



130

nekrot is ierenden Enterokol i t is s ignif ikant erhöht 3 5 3 . W ie schon in der Meta-Analyse

von Crowley beschr ieben, scheint der verabreichten Dos is sowie der Einwirkungszei t

und nicht dem Appl ikat ions interval l d ie entscheidende Rol le bei der feta len

Lungenreifung durch Glukokort iko ide zu zukommen 3 5 4 .

6.6.5 Applikation antenataler Steroide bei später Frühgeburt



Auf e ine Appl ikat ion antenata ler Stero ide bei Pat ient innen mit drohender

Frühgeburt zwischen 34+0 und 36+5 SSW soll te derzei t verzichtet werden,

da bisher keine Untersuchungen zur psycho -motor ischen Entwick lung im

späteren Lebensal ter vor l iegen .

2016 wurde der ALPS-Tr ia l publ izier t 3 5 5 . In d iese prospekt iv randomisier te Studie

wurden 2827 Frauen zwischen 34+0 und 36+5 SSW eingeschlossen, bei denen d ie

Gebur t unmitte lbar bevors tand. Einschlusskr i ter ien waren e in mindestens 3 cm

geöf fneter Muttermund bei vorzei t iger Wehentät igkeit , e in vorzeit iger Blasensprung

oder e ine medizin ische Indikat ion zur zeitnahen Entb indung (Präek lampsie,

Plazenta insuf f ienz etc.) . Die Frauen der Studiengruppe erh ie lten 2 x 12 mg

Betamethason i .m. im Abstand von 24 Stunden, d ie der Kontrol lgruppe Plazebo. Das

pr imäre Studienzie l war die Notwendigkei t e iner respirator ischen Therapie (CPAP

(cont inuous pos it ive a irway pressure) oder nasale h igh-f low Kanüle für mindestens 2

Stunden, erhöhte inspirator ische Sauerstof f f rak t ion von mind estens 0.3 für wenigstens

4 Stunden, extrakorporale Membranoxygenierung oder mechanische Beatmung) oder

Totgebur t oder neonataler Tod. Ledig l ich ca. 60 % der Frauen erh ie lten zwei

Betamethason-Injek t ionen, ca. 85 % wurden vor 37+0 SSW entbunden. Dies

unterstre icht d ie s trenge Indikat ionste l lung zur Appl ikat ion antenata ler Stero ide.

Das pr imäre Studienzie l war in der Betamethasongruppe s ignif ikant vermindert ,

ebenso der Surfactant -Bedarf und die bronchopulmonale Dysplasie. Die „number

needed to treat“ lag für "CPAP oder nasale h igh-f low Kanüle für mindestens 2

Stunden" bei 35, für "CPAP oder nasale h igh -f low Kanüle für mindestens 12 Stunden"

bei 25 und für d ie bronchopulmonale Dysplas ie bei 200. Es konnten keine

Unterschiede bei den Prävalenzen an Chor ioamnionit is (h isto logisch ges icher t) oder

an neonataler Seps is zwischen den Gruppen nachgewiesen werden. Aufgrund der

Betamethasongabe war die Rate der neonatalen Hypoglykämien in der Studiengruppe

a l lerd ings erwartungsgemäß s ignif ikant erhöht. Die Autoren schl ussfo lgerten aus

d iesen Ergebnissen, dass zumindest d ie respirator ische Morbid ität bei der späten



131

Frühgeburt durch d ie Gabe von Betamethason gesenkt werden kann 3 5 5 . W eitere

Nachuntersuchungen zum Entwick lungsver lauf der Kinder s ind geplant.

Auch im ASTECS-Tria l , in dem Mütter mit e lek t iver Sect io am Termin antenata l 2 x 12

mg Betamethason applizier t wurde, konnte e ine s ignif ikante Redukt ion des RDS bei

den geborenen Kindern beobachtet werden 3 5 6 . Ca. 50 % der Müt ter wurden über 10

Jahre später zur weiteren psychosozia len Entwick lung und Gesundhei t ihrer Kinder

befragt. Dabei waren keine s ignif ikanten Unterschiede zwischen den Gruppen zu

beobachten. Al lerd ings wurden beim "school as sessment" s ignif ikant mehr Kinder aus

der Behandlungs-Gruppe im unteren Leistungsquar t i l und weniger Kinder im oberen

Leis tungsquart i l e ingeordnet 3 5 7 . Die mit Kor t ikostero iden behandelten Kinder

h inter l ießen somit e inen deut l ich schlechteren Gesamteindruck, der ihnen im Leben

erhebl iche Nachtei le br ingen kann. Aus d iesem Grunde al le ine sol l te e ine Appl ikat ion

antenata ler Stero ide in Terminnähe unter a l len Umständen unterb le iben.

Das g le iche g i l t zunächst auch für die Applikat ion von Kor t ikostero iden bei der späten

Frühgeburt. Die Daten des ALPS-Tr ia ls s ind zwar durchaus überzeugend und auch im

MACS-Tria l konnte gezeigt werden, dass Kinder , d ie vor 34+0 SSW eine e inmal ige

Appl ikat ion antenata ler Stero ide erhalten hat ten und ers t nach 37+0 SSW zur W elt

kamen, keine Beeint rächt igung der weiteren psycho -motor ischen Entwick lung im

Lebensalter von 5 Jahren zeigen 3 4 0 . Trotzdem müssen wir aber zunächst d ie wei teren

Nachuntersuchungen aus d iesen Studien abwar ten, da Beeinträcht igungen der

inte l lek tuel len Leis tungsfähigkei t , wie auch der ASTECS Tr ia l gezeigt hat ,

er fahrungsgemäß ers t in e inem sehr v ie l höheren Lebensalter beur tei l t werden

können. Hierzu werden noch 5-10 Jahre im Fal le des MACS-Trials und 10-15 Jahre im

Fal le des ALPS-Tr ia ls vergehen.

6.7 Notfallzerklage



Bei mehr a ls 1 cm eröf fnetem Muttermund vor 24+0 SSW in

Ein l ingsschwangerschaf ten kann e ine Notfa l l -Zerk lage angelegt werden mit

dem Zie l , e ine s ignif ikante Prolongat ion der Schwangerschaf t zu er re ichen .

In e iner bereits 2007 publ izier ten Beobachtungsstudie wurde d ie W irksamkeit e iner

Notfa l l -Zerk lage auf d ie Ver längerung der Schwangerschaf tsdauer bei Pat ient innen

mit Muttermunderöf fnung zwischen 14 und 25 SSW nachgewiesen (33.0 vs. 25.9 SSW ;

OR 1.80, 95%CI: 1.14 - 2.45) 3 5 8 . Von besonderem k l inischen Interesse war a uch der



132

günst ige Einf luß auf d ie neonatale Morbid ität der betrof fenen Kinder (OR 10.5, 95%CI:

3.4 - 33) .

Auch eine 2015 publ izier te Metaanalyse (n=772 Frauen aus 11 Studien , n=496

erh ie lten e ine Notfa l l -Zerk lage, n=276 exspektat ives Vorgehen) bestät igte d ie

günst ige W irksamkeit e iner Notfa l l -Zerk lage auf d ie Ver längerung der

Schwangerschaf tsdauer und d ie Senkung de r per inatalen Morta l i tät

(Schwangerschaf tsdauer p lus 5.4 W ochen, Senkung der per inata len Mor tal i tä t von

58.5 auf 29.1 %) 3 5 9 . Ähnl iche Ergebnisse fanden s ich in e inem Literatur-Review 3 6 0 .

Folgende Aspekte s ind von k l in ischer Relevanz:

• bei e iner Notfal l -Zerk lage bereits vor 20 SSW sind d ie Ergebnisse

schlechter a ls bei e iner späteren Intervent ion 3 6 1 , 3 6 2

• bei Fruchtblasenprolaps oder e iner Mut termundsweite von über 3 cm, ist der

Nutzen e iner Zerk lage reduzier t 3 6 3 – 3 6 6 .

• bei Frauen, d ie von der Intervent ion prof i t ieren, l iegt in der Regel ledigl ich

e ine Zervix insuf f izienz vor , während in der anderen Gruppe häuf ig eine

fortgeschr it tene aszendierende Infekt ion nachweisbar is t 3 6 3 , 3 6 4 , 3 6 7 – 3 7 0 .

Bei k l in isch oder laborchemisch bestehendem Verdacht auf e in

Amnioninfekt ionssyndrom (z.B. maternales F ieber, unhemmbare W ehen, uter iner

Druckschmerz) sol l te keine Notfa l l zerk lage mehr durchgeführ t werden.



Frauen mit Notfal l -Zerk lage sol l ten per ioperat iv Indometac in und Ant ibiot ika

erhalten.

Eine 2014 publizier te prospekt iv randomisierte Studie untersuchte den Einf luss von

per ioperat iv appl izier tem Indometac in und e iner per ioperat iven Antib iot ikatherapie bei

Pat ient innen, d ie zwischen 16+0 und 23+6 SSW eine Notfa l l -Zerk lage erhalten hatten.

Indometac in (50 mg) wurde unmitte lbar postoperat iv per os verabreicht , gefo lgt von

zwei wei teren Gaben im Abstand von 8 Stunden. Cefazol in (1 –2 mg/kg Körpergewicht

i .v .) wurde per ioperat iv gegeben, ebenso gefolgt von zwei wei teren Gaben im Abstand

von 8 Stunden. Al ternat iv erh ie l ten die Pat ienten 600 mg Cl indamycin i .v. In der

Intervent ionsgruppe waren 92 .3 % der Frauen nach 28 Tagen noch n icht entbunden, in

der Kontro l lgruppe (kein Indometac in, kein Ant ib iot ikum) ledig l ich 62.5 % (P=0.01) 3 7 1 .



133

6.8 Neuroprotektion



Die typische Hirnschädigung des unreifen Neugeborenen ist d ie per i-

/ in traventr iku läre Hirnblutung (PIVH) und d ie per iventr iku läre Leukomalazie

(PVL)/ d if fuse Schädigung der weißen Hirnsubstanz.

Im Jahr 2014 waren in Deutschland 4.25 % der Kinder < 32 SSW von e iner PIVH

betrof fen und 1.6 % von e iner PVL (Aqua, 2014) . PIVH treten in e iner Hirnregion auf ,

d ie s ich mit zunehmender Reife des Feten fast vol ls tändig zurückbi ldet : der

germinalen Matr ix. Das Gefäßbett d ieser Hirnregion ist sehr vulnerabel , sodass

besonders sub- und postpar ta le Schwankungen des zerebralen Blutf lusses zu e iner

Ruptur der hier ansässigen Gefäße führen können. Das Resul tat is t e ine Zerstörung

der germinalen Matr ix und e ine per iventr ikuläre hämorrhagische Infarzierung der

weißen Hirnsubstanz mit nachfo lgendem Hydrozephalus 3 7 2 .

Als besonders betrof fene Areale der PVL wurden d ie Radiat io occ ip ita l is am Tr igonum

der Seitenventr ike l und d ie weiße Substanz um das Foramen Monroi beschr ieben. Im

Rahmen der PVL werden Axone und Oligodendrozyten zerstör t , d ie im Anschluss

durch akt iv ier te Mikrogl ia a ls nekrot isches Gewebe abgeräumt werden. Hierbei s ind

vor a l lem Axone und Ol igodendrozyten in den f rühen Entwick lungsstufen betrof fen.

Aufgrund der zerstörten Ol igodendrozyten kommt es zu e iner mangelhaf ten

Myel in is ierung und zu e iner Erweiterung der Seitenventr ike l. Im wei teren Ver lauf

entstehen k le inlumige Zysten, d ie sonographisch dars te l lbar s ind 3 7 3 .

Als Ris ikofaktoren der PVL wurden zum einen die zerebrale Ischämie und zum

anderen d ie Chor ioamnionit is beschr ieben 3 7 4 . Die Bedeutung der Chor ioamnionit is für

d ie Entwick lung der k indl ichen Zerebralparese wurde von W u und Colford 2000 in

e iner großen Metaanalyse untersucht. Hierbei ze igte s ich e ine s igni f ikante Korre lat ion

mit e inem re lat iven Ris iko von 1.9 (95 % CI 1.4 - 2.5) 3 7 5 . Auch Shatrov et a l.

bestät igten den Einf luss der Chor ioamnionit is auf d ie Ents tehung einer k indl ichen

Zerebralparese 3 7 6 . Weder der rasche Beginn e iner ant ib iot ischen Therapie noch d ie

unmit telbare Entbindung des Kindes nach Diagnose der Chor ioamnionit is führten zu

e iner Senkung der Prävalenz der Zerebralparese führten. Es wird vermutet, dass die

pathophysio logischen Vorgänge, d ie e ine Schädigung des feta len Hirns hervorrufen,

zu d iesem Zeitpunkt für e ine erfo lgre iche therapeut ische Intervent ion schon zu wei t

for tgeschr it ten s ind.

Neben diesen schweren Formen der Hirnschädigungen (höhergradige PIVH und PVL) ,

d ie im Ultraschal l s ichtbar s ind, zeigen neuere MRI Studien zum errechneten Termin



134

auch d if fuse Schädigungen der weißen und grauen Substanz, besonders auch der

Basalgangl ien und des Zerebel lums, a ls Zeichen von gestörter Hirnentwick lung und -

funkt ion. Die Prävalenz der Zerebralparese a ls Spätfo lge

der schweren Schädigungen ist durch For tschr i t te in der k l in ischen Versorgung in

letzten Jahren rück läuf ig mit e iner Prävalenz von 6.5 - 12%. Die Rate wei terer

neurologischer Auf fä l l igkei ten wie kogni t ive Beeinträcht igungen, Seh - und

Hörs törungen, Verhal tensauf fä l l igkeiten und psychiatr ischen Erkrankungen wird

jedoch auf 25 - 50% in der sehr unreifen Populat ion geschätzt 3 7 7 – 3 8 1

6.8.1 Magnesium



Steht bei Pat ient innen e ine Frühgebur t < 32 SSW unmitte lbar bevor , kann

Magnes ium intravenös zur feta len Neuroprotekt ion appl izier t werden.

Steht d ie Frühgebur t unmit telbar bevor , kann das k indl iche Gehirn mit intravenöser

Magnes iumgabe geschützt werden 3 8 2 – 3 8 5 . Magnes ium is t ein Wirkstof f , der in der

Gebur tshi l fe seit Jahrzehnten zur Prophylaxe von ek lamptischen Anfä l len und zur

Tokolyse e ingesetzt wi rd.

Nelson und Grether veröf fent l ichten 1995 e ine Fal l -Kontrol l -Studie mit f rühgeborenen

Kindern unter 1500 Gramm, deren Mütter mit Magnesium behandelt worden waren. Die

Autoren erkannten, dass an infant i ler Zerebralparese erkrankte Kinder weniger häuf ig

e ine Expos i t ion mit Magnes iumsulfat er fahren hat ten a ls ihre gesunden matched pairs

und le i teten daraus e inen protekt iven Ef fek t von Magnesiumsulfat bei very low -

bir thweight Kindern ab. Ein ige Beobachtungsstudien fo lgten, d ie ähnl iche Ergebnisse

zeigten, andere fanden keine entsprechende Assoziat ion 3 8 6 . Zur Klärung d ieser

Fragestel lung, wurde e ine Reihe kontro l l ier t randomisier ter Studien mit müt ter l icher

Appl ikat ion von MgSO 4 zur fetalen Neuropro tekt ion in it i ier t .

Rouse und Mitarbei ter veröf fent l ichten im August 2008 d ie Ergebnisse der BEAM -

Studie (Benef ic ia l Ef fects of Antenata l Magnes ium Sulfate) des Maternal -Feta l

Medic ine Uni ts Network 3 8 7 . In d ieser Studie wurde das kombinierte Auf treten von

infant i ler Zerebralparese (schwere oder mit t lere Form ) oder Tod a ls pr imäres Outcome

gewähl t . Dabei fand s ich kein s ignif ikanter Unterschied zwischen Therapie - und

Plazebogruppe. Nach Aufspal tung des kombinierten Ergebnisses sah man dann bei

g le ichen Morta l i tätsraten e ine s ignif ikant ger ingere Rate der infant i len Zerebralparese

bei Kindern, deren Mütter Magnes iumsulfat erhalten hat ten (1.9 vs. 3. 5%). Rouse und



135

Mitarbei ter schlussfo lger ten aus ihren Ergebnissen, dass d ie Applikat ion von MgSO 4

e ine Redukt ion der infant i len Zerebralparese bei ex trem f rühgeborenen Kindern

bewirk t 3 8 7 .

Im Jahre 2009 wurde e in Cochrane Review zum Thema veröf fent l icht 3 8 2 . In den

enthal tenen 5 prospekt iv -randomisier ten Studien, d ie zwischen 200 2 und 2008

publ izier t worden waren 3 8 2 , wurden 6145 Kinder untersucht . Man fand e ine

s ignif ikante Redukt ion des Auf tretens der in fant i len Zerebralparese (Relat ives Ris iko

0.68; 95% Conf idence interval 0.54 to 0.87) sowie schwerwiegender grobmotor ischer

Beeinträcht igungen (gross motor dysfunct ion; Relat ives Ris iko 0.6 1; 95% Conf idence

interval 0.44 to 0.85) bei den untersuchten Kindern nach mütter l icher Magnesiumgab e.

Al lerd ings ist zu bedenken, daß das pr imäre Outcome dieser fünf prospekt iv -

randomisier ten Studien negat iv war und bei der erwähnten Meta -Analyse Rouse, der

pr inc ipal invest igator des BEAM Tria ls, mitwirk te.

In zwei d ieser fünf Studien wurden d ie Kinder im Schula lter nachuntersucht . Dabei

konnten keine Vorte i le für d ie Therapiegruppe beobachtet werden 3 8 8 , 3 8 9 . Da für d ie

anderen dre i Studien keine Ergebnisse vor l iegen, b le ibt d ie Datenlage für d iesen

Entwick lungszei tpunkt unk lar .

Die Anzahl von Frauen, d ie bei drohender Frühgeburt mi t MgSO 4 behandelt werden

müssen, um einen Fal l von infant i ler Zerebralparese zu vermeiden (number needed to

treat (NNT)) is t abhängig von der Schwangerschaf tswoche, in der d ie Geburt er f o lgt,

und beträgt unterhalb von 34 SSW 52 3 9 0 und unterhalb von 28 SSW 29 Fäl le 3 9 1 . In

den USA l iegt d ie jähr l iche Prävalenz der infant i len Zerebralparese bei ca. 2000

Fäl len. W enn al le Frauen, die e in Kind unterhalb von 34 SSW gebären, mit

Magnes iumsulfat therapiert würden, könnten damit pro Jahr ca. 660 Kinder vor e iner

infant i len Zerebralparese bewahr t werden. Die Kosten für d ie Vermeidung e ines

Erkrankungsfa l les lägen bei 10.291 US-Dollar 3 9 0 .

Zu den am häuf igsten ber ichteten maternalen Nebenwirkungen der syst emischen

Magnes iumtherapie zählen Flush, Schwitzen, Übelkei t , Erbrechen oder Probleme an

der Injek t ionsste l le . Darüber h inaus wurde über ein 50% höheres Ris iko für das

Auf treten von Hypotension und Tachykardie ber ichtet (number needed to harm (NNH):

28 – 30) . Ein häuf igeres Auf treten von schwerwiegenden Kompl ikat ionen wie

mütter l iche Sterbl ichkei t , Herz- oder Atemsti l ls tand, pulmonales Ödem,

respirator ische Depress ion, schwere postparta le Hämorr hagie oder erhöhte

Kaiserschni t t rate fand s ich n icht.

In den verschiedenen Studien wurden sehr unterschiedl iche Mengen an Magnes ium

verabreicht. Sie lagen zwischen 4 g und knapp 50 g MgSO 4 . Ein stat ist ischer Ef fek t

trat erst ab e iner mit t leren Dos is von 4 g Magnes iumsulfat auf . Bei darunter l iegenden

Dosen fand s ich in der W irkung kein Unterschied zu Plazebo 3 9 0 . Die appl izier te

Gesamtdos is von Magnes ium sol l te Berücksicht igung f inden, da die kontroversen

Ergebnisse aus der Mit tendorf -Studie s icher l ich zu e inem großen Tei l durch d ie hohe

Magnes iumdosis (b is 100 g) zu erk lären s ind 3 8 2 .



136

Die Therapie sol l te mit e inem Bolus von 4 - 6 Gramm innerhalb von 30 Min gestar tet

werden, dem eine Erhaltungsdos is von 1 - 2 Gramm für 12 Std. fo lgt . Z ie l is t es , den

Magnes iumspiegel im maternalen Serum zu verdoppeln. Sol l te d ie Geburt n icht

innerhalb von 12 Std. e intreten, kann d ie Magnes ium -Appl ikat ion auch zu e inem

späteren Zeitpunkt bei erneut drohender Frühgebur t wieder begonnen werden. Eine

sekundäre Analyse des BEAM-Trial ze igte, daß Kinder, die innerhalb eines 12 -

stündigen Interval ls nach der letzten Magnes ium-Appl ikat ion geboren werden, e ine

s ignif ikant ger inge Rate an Zerebralparese haben als jene, d ie ers t nach 12 Std.

geboren werden 3 9 2 .

Bei wie vie len Frauen unter k l in ischen Bedingungen Mag nes ium zur Neuroprotekt ion

bei e iner Frühgeburt vor 32 SSW int ravenös appl izier t werden kann, haben Ow und

Mitarbei ter an einem austra l ischen Per inata lzentrum der Maximalversorgung

untersucht 3 9 3 . Von 330 Frauen, d ie mit drohender Frühgeburt vors tel l ig wurden,

erh ie lten 132 Magnesium (132/330, 40%). Insgesamt wurden 74 % al ler Frauen

(142/191) vor e iner Frühgebur t < 32 SSW Magnesium verabreicht .

6.8.2 Spätes Abnabeln



Bei f rühgeborenen Kindern sol l te spät abgenabelt oder d ie Nabelschnur

mehrfach ausgestr ichen werden.

Das Blutvolumen eines Kindes bei Geburt kann durch den Zeitpunkt der Abnabelung

signif ikant beeinf lusst werden. Hofmeyr und Mitarbei ter publ izier ten 1988 e ine

randomisier te Studie, in der s ie das Outcome bei f rühgeborenen Kinder in

Abhängigkei t vom Zei tpunkt des Abnabelns untersucht hatten 3 9 4 . Wurde ers t nach 1

Minute abgenabel t , lag d ie Hirnblutungsrate bei 35 %, wurde sofort abgenabelt betrug

s ie h ingegen 77 %. Die Ursache für d iesen Ef fek t wird in e inem höheren Blutvolumen

vermutet, das hi l f t , e ine arter iel le Hypotens ion und damit reduzier te Durchblutung des

Gehirns zu vermeiden. Auch könnte durch das späte Abnabeln d ie Konzentrat ion an

Ger innungsfaktoren erhöht werden wie auch d ie Zahl an Stammzel len, d ie zumindest

im T iermodell k lare neuroprotekt ive Eigenschaf ten zeigen 3 9 5 .

Sei t 1980 wiesen mehrere Studien nach, daß durch spätes Abnabeln bei

f rühgeborenen Kindern d ie Prävalenz an Blut transfus ionen, die Rate an Hirnblutungen

und sogar d ie Morta l i tä t reduzier t werden konnten 3 9 6 . Mögl icherweise können mit

e inem 4-mal igen Ausstre ichen der Nabelschnur ähnl iche Resul tate erzie l t werden 3 9 7 .

Aufgrund d ieser Daten empfahl die ACOG eine verzögerte Abnabelung (> 30



137

Sekunden) bei a l len Frühgeburten vor 32 SSW 3 9 8 . Al lerdings wurden nach spätem

Abnabeln auch Polyzythämie, Hyperbi l i rubinämie und e in erhöhter Bedarf an

Phototherapie beobachtet 3 9 5 . Um hier nun mehr Klarheit zu schaf fen, wurde d ie

Austra l ian Placenta l T ransfusion Study (APTS) ini t i ier t 3 9 9 . Für d iese Studie wurden

1634 Feten < 30 SSW rekrut ier t . Überraschenderweise war das pr imäre Outcome „Tod

oder schwere Morbidi tät“ nach spätem Abnabeln gegenüber der Kontrol lgruppe n icht

signif ikant unterschiedl ich. Auch bei den sekundären Outcome -Parametern wie

beispie lsweise der intraventr iku lären Hirnblutung wurden keine Unterschiede zwischen

den Gruppen beobachtet . Al lerd ings waren in der Intervent ionsgruppe 27 % der Kinder

doch vorzei t ig abgenabelt worden, da der versorgende Neonatologe unmitte lbare

Gefahr für das Kind sah. Unter diesen f rühzei t ig abgenabelten Kindern waren

überpropor t ional mehr k le inere Kinder und Kinder mit reduziertem Apgar -Score.

Mögl icherweise wurde h ierdurch e in s ignif ikanter Benef i t des späten Abnabelns auf

d ie Morbid i tät mask ier t .

Ein neues systemat isches Review zu d iesem Thema weis t unter Einschluß von 18

randomisier ten Studien e ine Senkung der Morta l i tät vor Ent lassung aus der Kl in ik

nach (RR 0.68; 95 % CI 0.52 – 0 .90) 4 0 0 . Auch d ie Rate an intraventr iku lären

Hirnblutungen wird gesenkt, a l lerdings knapp nicht s ignif ikant (RR 0.87; 0.75 – 1.0) .

Darüber h inaus g ibt es Hinweise, daß ein spätes Abnabeln d ie Motor ik von

f rühgeborenen Kindern < 32 SSW im Al ter von 18 – 22 Monaten s ignif ikant verbesser t

4 0 1 .

6.9 Entbindung

6.9.1 Entbindungsmodus in Abhängigkeit von der Kindslage



Bei Schwangeren < 30+0 SSW kann im Falle e iner Schädel lage bei

indiv iduel ler Ris iko-/Nutzenabwägung eine Sect io caesarea erwogen werden.

.



Bei Schwangeren < 36+0 SSW sol l te im Fal le e iner Beckenendlage in

Abhängigkei t vom sonographischen Schätzgewicht und anderen

Einf lußfaktoren e ine Sect io caesarea zur Redukt ion der neonatalen

Morbid ität und Morta l i tät erwogen werden.



138

Bis heute wird der Entb indungsmodus bei e iner drohenden Frühgebur t kontrovers

d iskut ier t . Leider s ind a l le prospekt iv randomis ier ten Studien zu diesem Thema

aufgrund e iner zu ger ingen Rekrut ierungsrate vorzei t ig beendet worden. Alf irevic

fasste d ie b isher igen Ergebnisse in e iner Metaanalyse 2013 zusammen 4 0 2 . Die

ger inge Anzahl von ledig l ich 122 e ingeschleusten Pat ient innen lässt keine Aussagen

zu, ob Müt ter mit drohender F rühgebur t grundsätzl ich per Sect io caesarea oder

vaginal entbunden werden sol l ten.

Da auch in Zukunf t keine größeren randomis ierten Studien zu d ieser Thematik

publ izier t werden dürf ten, können wir nur Erkenntn isse aus Kohor tenstudien

zusammentragen. In e inem kürzl ich publ izier ten Review wurden b isher veröf fent l ichte

Arbei ten zu d iesem Thema aufgel is tet . Bef indet s ich das Frühgeborene in

Beckenendlage, beschreiben vie le dieser Studien bei einer vaginalen Entb indung eine

erhöhte Mor ta l i tä t 4 0 3 . Bei Schädel lage s ind d ie Ergebnisse aus Kohortenstudien

deutl ich heterogener . Es g ibt Untersuchungen, d ie im Fal le e iner Sect io bei Frauen

mit extremer Frühgeburt, e ine Redukt ion der neonatalen Mor tal i tä t beschreiben 4 0 4 – 4 0 7 .

Andere Studien sehen hier keinen Unterschied 4 0 8 – 4 1 3 .

Barzi lay und Mitarbeiter haben in e iner unlängst publ izier ten Meta -Analyse über den

Gebur tsmodus bei Kindern mit e inem Geburtsgewicht von unter 1500 g, d ie s ich in

Schädellage befanden, d ie b isher publ izier ten Studien zusammengefasst und geprüf t ,

ob d iese für Einf lussfaktoren adjust ier t wurden. Weder für d ie adjust ier ten (OR 0.87,

95% CI 0.72 - 1.04) noch für d ie n icht -adjust ier ten Analysen (OR 1.33, 95% CI 0.93 -

1.90) konnte eine s ignif ikante Redukt ion der neonatalen Morta l i tät zugunsten der

Sect io caesarea beobachtet werden 4 1 4 .

Die Autoren untersuchten auch den Einf luß e iner Sect io auf d ie Hirnblutungsrate bei

den Kindern. Bei den adjust ier ten Studien konnte kein Unterschied bei den schweren

Blutungen nachgewiesen werden (OR 1.05, 95% CI 0.85 - 1.30). W urden a l lerd ings

a l le Schweregrade an Hirnblutungen zusammengefasst , ergab s ich e ine s ignif ikante

Redukt ion im Fal le e iner Sect io caesarea (OR 1.33, 95% CI 1.16 - 1.51). Diese

Befunde werden durch Daten des Deutschen Frühgeborenen -Netzwerkes unters tützt

4 1 5 . Darüber h inaus wurde in e iner österre ichischen Kohorte bei Kindern < 28 SSW ein

Vorte i l der Sect io caesarea im Vergle ich zur vaginalen Geburt beim 5 -Minuten Apgar

beschr ieben 4 1 6 . Unterschiede bei RDS, Seps is oder nekrot is ierender Enterok ol i t is

konnten in der Analyse von Barzi lay n icht beobachtet werden 4 1 4 . Eine jüngst

publ izier te retrospekt ive Studie konnte d ie Daten vor Barzi lay n icht bestät igen.

Al lerd ings wurden in d ieser Untersuchung ledig l ich 72 Kinder mit e inem

Gebur tsgewicht von k le iner 1500 g berücksicht igt 4 1 7 .

Bei Kohor tenstudien is t zu bedenken, daß of t n icht der in i t ia l festgelegte

Gebur tsmodus Berücksicht igung f indet. Das Outcome der Kinder wird ledig l ich nach

dem tatsächl ichen Entb indungsmodus s trat i f izier t . Es is t aber e in großer Unterschied,

ob e ine Gebur t, bei der ursprüngl ich der vaginale Entb indungsweg angestrebt wurde,

mit sekundärer Sect io beendet wird oder ob e ine Gebur t vaginal er folgt , bei der pr imär

eine Sect io indizier t war. Dieses könnte nur durch prospekt ive Studien („ intent ion - to-



139

t reat“) herausgefunden werden. In retrospekt iven Analysen kann d iese Problematik

aber auch zumindest in Ansätzen reduziert werden.

Dies wurde in e iner von Reddy und Mitarbeitern publ izier ten Kohortenstudie versucht

4 1 3 . Diese Studie war in der Meta-Analyse von Barzi lay et a l . n icht berücksicht igt

worden, da d ie Kinder n icht nach Geburtsgewicht , sondern nach

Schwangerschaf tsalter k lass if izier t worden waren 4 1 4 . In ihrer ret rospekt iven Analyse

untersuchten d ie Autoren den Einf luß des Gebur tsmodus auf d ie neonatale Morbidi tät

und Mor ta l i tä t bei 2906 Pat ient innen.

Bei Schädel lage war e in vaginaler Entb indungsversuch zwischen 24+0 und 27+6 SSW

in 84.8 % und zwischen 28+0 und 31+6 SSW in 84.3 % erfo lgre ich. Bei Beckenlage

wurden bei intendier t vaginalem Vorgehen ledig l ich 27.6 bzw. 17.2 % der Frauen

tatsächl ich auch vaginal entbunden. Bei geplanter Sect io caesarea wurden a l le Kinder

auch per Sect io geboren. Bei Schädel lage war in keiner der beiden

Gestat ionsal tersgruppen ein Unterschied in der neonatalen Morta l i tät oder Morbid itat

zwischen vaginalem Entbindungsversuch oder in tendierter Sect io caesarea zu

erkennen. Im Gegensatz dazu schnit ten d ie Kinder in Beckenendlage beim Versuch

e ines vaginalen Vorgehens s ignif ikant schlechter ab.

Diese Beobachtung wi rd durch e ine große nieder ländische Kohortenstudie unterstützt

4 1 8 . Bergenhenegouwen et a l. ident i f izier ten im entsprechenden Per inata lregister 8356

Frauen mit Beckenendlage zwischen 26+0 und 36+6 SSW in den Jahren 2000 – 2011.

Bei 1935 Frauen war eine pr imäre Sect io geplant, wohingegen 6421 Frauen e inem

vaginalen Entb indungsversuch zust immten. D abei wurden 3426 Kinder auch vaginal

geboren, während 2995 per sekundärer Sect io entwickelt wurden. Über das ganze

Schwangerschaf tsalter betrachtet konnte kein Unterschied in der per inata len

Morta l i tät zwischen geplanter Sect io und geplanter vaginaler Entb indung beobachtet

werden, a l lerd ings schni t t d ie Gruppe der Kinder zwischen 28+0 und 31+6 SSW im

Fal le e iner Sect io besser ab. Ebenso fand s ich in der Gesamtgruppe wie auch bei den

Frauen zwischen 26+0 und 27+6 sowie 28+0 und 31+6 SSW eine s ignif ikante

Redukt ion für die Kombinat ion aus Morta l i tät und Morbid i tät. Bei den Frauen jenseits

von 32+0 SSW war d ie Morta l i tät und Morbid ität im Fal le e iner Sect io im Vergle ich zu

e iner in tendierten vaginalen Geburt n icht vermindert . Wurde a l lerdings der tatsächl ich

stattgehabte Geburtsmodus analys iert , war d ie Kombinat ion aus Morta l i tät und

Morbid ität bei den Kindern zwischen 32+0 und 36+6 SSW nach einer vaginalen Gebur t

s ignif ikant erhöht .

Zum Vorgehen bei Schwangeren mit drohender Frühgeburt an der Grenze zur

Lebensfähigkei t verweisen wir auf d ie entsprechende Leit l in ie „Frühgeborene an der

Grenze der Lebensfähigkei t 024-019“ .

An d ieser Ste l le sei auch bemerkt , dass bei Schädel lage im Fal le eines

Gebur tsst i l ls tands auf Beckenboden ausreichende Kenntnisse im Umgang mit der

Forcepsentb indung notwendig s ind.



140

Es gibt Hinweise, dass d ie Sect io caesarea mit kurz - und langfr is t igen Folgen für d ie

Mütter und Folgeschwangerschaf ten assozi ie r t is t , was im Rahmen einer Lancet -Ser ie

untersucht wurde 4 1 9 . Eine in 2017 überarbei tete Übersichtsarbei t des br i t ischen

Nat ional Ins t i tute for Health and Care Excel lence (NICE) mit neun Studien zeigte,

dass d ie Sect io caesarea mit e inem längeren Klin ikaufentha lt , einem erhöhtem Ris iko

für postparta le Hysterektomie bei postparta ler Hämorrhagie und Herzst i l ls tand , aber

auch mit e inem reduzier ten Ris iko für vaginale Ver letzungen, abdominale und

per ineale Schmerzen dre i Tage nach Gebur t, f rühen postpar ta len Hämorrh agien,

geburtshi l f l ichem Schock und e inem reduziertem Ris iko für Harninkontinenz

verbunden is t 4 2 0 , 4 2 1 . Folgeschwangerschaf ten nach Sect io caesarea s ind mit e inem

erhöhten Ris iko für Hysterektomie, Plazentarstörungen, Uterusruptur, Totgeburt und

Frühgeburt assozi ier t 4 2 1 , 4 2 2 . Diese Ris iken ste igen mit zunehmender Anzahl der

Sect iones 4 2 3 . Frauen mit Zustand nach Sect io zeigen zudem eine reduzierte Fert i l i tät

und haben weniger nachfo lgende Kinder a ls Frauen nach Vaginalgebur t 4 2 4 – 4 2 6 .

6.9.2 Sectio caesarea per Uteruslängsschnitt



Insbesondere im Fal le e iner extremen Frühgeburt kann e in

Uterus längsschnit t im Einzelfa l l vor te i lhaf t se in, um das Kind mögl ichst

schonend zu entwickeln.

Bei e iner extremen Frühgebur t oder im Fal le e iner feta len W achstumsrestr ik t ion auch

noch in höheren SSW, ist das untere Uter insegment o f t nur ger ing d i la t ier t . Eine quere

Uterotomie macht h ier nur wenig Sinn, da d ie Länge der Inzis ion n icht ausreicht, um

das Kind schonend zu entwickeln. Das g i l t vor a l lem für Kinder in BEL, da der Kopf im

Vergle ich zum rest l ichen Körper überpropor t ional g roß is t und durch das s ich

kontrahierende untere Uter insegment e ingeschnür t werden kann. Schwere Traumata

und Ver letzungen des Kindes können bei unsachgemäßen Vorgehen die Folge sein.

Wesentl ich schonender lässt s ich e in solches Kind mit e inem Uterus längss chnit t

entwickeln, opt imalerweise mit in tak ter Fruchtb lase. Der Längsschni t t so l l te dabei bis

zum Fundus uter i er folgen.



141



Aufgrund des erhöhten Ris ikos für e ine Uterusruptur sol l bei Z.n. Sect io mit

Uterus längsschnit t bei a l len fo lgenden Gebur ten e ine pr imäre Re -Sect io

durchgeführ t werden.

Bei vorausgegangener Sect io mit Uterus längsschnit t besteht e ine hohe Rupturgefahr

(1 – 12 %) bei e inem vaginalen Entb indungsversuch. Deshalb sol l in d iesen Fäl len den

betrof fenen Frauen d ie pr imäre Re-Sect io empfohlen werden 4 2 7 , 4 2 8 .

6.9.3 Vaginal operative Entbindung



Aufgrund des erhöhten Ris ikos für e ine int raventr ikuläre Hirnblutung sol l te

unterhalb von 34+0 SSW eine Kindsentwick lung per Vakuumextrakt ion

unter lassen werden.

In e iner schwedischen Kohor tenstudie konnte anhand von über 40000 Geburten

gezeigt werden, daß bei e iner Frühgebur t d ie Vakuumextrakt ion im Vergle ich zu e iner

Sect io caesarea oder Spontangebur t mit e iner höheren Hirnblutungsrate und auch

häuf igeren Ver letzungen des Plexus brachia l is e inhergeht 4 2 9 . Leider l iegt für e ine

Entb indung per Forceps zu d ieser Frageste l lung keine Li teratur vor .

6.9.4 Fetalblutanalyse



Unterhalb von 34+0 SSW soll te aufgrund pot ient ie l ler Ver letzungsr isken

keine Feta lb lut -Analyse erfo lgen.



142

Es l iegen zur Sicherhei t der Feta lb lut -Entnahme unterhalb von 34+0 SSW keine

prospekt iv randomis ierten Studien vor. Anges ichts der n icht kalkul ierbaren

potent ie l len Ris iken, d ie aus vers tärk ten Blutun gen, Entzündungen oder gar

Ver letzungen der Dura mit L iquoraustr i t t resul t ieren können, sol l te auf d iese

Intervent ion bei Schwangeren vor 34+0 SSW verzichtet werden.

6.9.5 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken



Is t bei e iner Frühgeburt der GBS-Status pos it iv oder unbekannt , so l l e ine

subparta le Ant ibiot ikaprophylaxe durchgeführt werden.

Die Streptokokken der sero logischen Gruppe B (GBS) nach Lancef ie ld (synonym:

Streptococcus agalact iae) s ind nach wie vor e ine der häuf igs ten Ursachen für schwere

Infekt ionen des Neugeborenen. Die Letal i tä t is t in den letzten Jahrzehnten gesunken,

l iegt jedoch wei terh in um 4% für re ife Neugeborene und ist bei unreifen

Frühgeborenen deut l ich höher . Is t bei e iner Frühgebur t der GBS-Status posi t iv oder

unbekannt , so l l te e ine subpar ta le Ant ib iot ikaprophylaxe durchgeführt werden. Mit te l

der W ahl is t Penic i l l in G (zu Beginn 5 Mio. iE. i .v. (ke ine orale Behandlung! ) und

anschl ießend 2 .5 Mio. iE. i .v . a l le v ier Stunden bis zur Gebur t) . Ampici l l in (zu Beginn

2 g i .v. und anschl ießend 1 g i .v. a l le v ier Stunden bis zur Geburt) is t e ine wirksame

Alternat ive, d ie aber wegen des bre i teren W irkungsspektrums insbesondere aus

neonatologischer Sicht Nachte i le gegenüber Penic i l l in durch Förderung von

Res is tenzentwick lungen bei Gram -negat iven Erregern haben könnte. Um einen

mögl ichst s icheren Ef fek t der ant ib iot ischen Prophylaxe auch für das Neugeborene zu

erreichen, sol l te d ie erste Gabe des Ant ib iot ikums an d ie Schwangere > 4 Stunden vor

der Gebur t er fo lgen. Bei Penic i l l ina l lerg ie sol l te zunächst Cefazol in (zu Beginn 2 g i .v.

und anschl ießend 1 g al le acht Stunden bis zur Gebur t) oder e in anderes

Cephalospor in der zweiten Generat ion in entsprechender Dos ierung zur Anwendung

kommen. Für Cephalospor ine s ind bisher ebenfal ls fas t keine Res istenzen gegenüber

GBS beschr ieben worden.

Bei pr imärer Schnit tentb indung (ohne Blasensprung u nd ohne Wehentät igkei t) wird auf

e ine ant ib iot ische GBS-Prophylaxe verzichtet , da das Ris iko für e ine k indl iche GBS -

Infekt ion ger ing ist . Die anderwei t igen Empfehlungen bezügl ich der Antib iot ikagabe

bei e iner Kaiserschnit tentbindung bleiben davon unberühr t .

Die rasche Ermitt lung des GBS-Kolonis ierungsstatus durch eine bakter io logische

Kul tur wird empfohlen. Bei negat ivem Ergebnis der Kultur nach 48 Stunden ist e ine



143

weitere ant ib iot ische Abschirmung nicht notwendig. Das Kulturergebnis hat e ine

prädik t ive Gül t igkei t von 5 W ochen, bei andauernden Symptomen einer Frühgebur t

so l l te d ie Kul tur danach wiederholt werden 4 3 0 .

6.9.6 Zusammenarbeit mit Neonatologie



Ein Pädiater/Neonatologe sol l f rühzei t ig in d ie Behandlung und Beratung bei

drohender Frühgeburt e inbezogen werden.

Dabei sol len dem Pädiater a l le Informationen zu der Schwangeren, d ie wicht ig s ind für

d ie Ers tversorgung und Behandlung des Frühgeborenen, übermitte lt werden. Dies s ind

u.a. Medikamente, der HBs-Ag-Status, d ie Blutgruppe, der CMV-Ant ikörpers tatus (b is

32 SSW), Befunde der Pränata ld iagnost ik sowie d ie Ergebn isse des mikrobiologischen

Screenings Schwangerer mit drohender Frühgeburt auf GBS, MRSA, MRGN und von

der W iederholung des Screenings bei Prolongat ion der Schwangerschaf t . Siehe

KRINKO-Empfehlung des RKI zur Prävention nosokomialer Infekt ionen bei

neonatologischen Intens ivpf legepat ienten mit e inem Gebur tsgewicht < 1500g:

Empfehlung zur Prävention nosokomialer Infekt ionen bei neonatologischen

Intens ivpf legepat ienten mit e inem Gebur tsgewicht unter 1500 g 4 3 1

Ergänzende Empfehlung (2011) zur „Prävention nosokomialer Infekt ionen bei

neonatologischen Intens ivpf legepat ienten mit e inem Gebu r tsgewicht unter 1.500 g“ 4 3 2

Prakt ische Umsetzung sowie krankenhaushygienische und infekt ionspräve nt ive

Konsequenzen des mikrobiel len Kolonisat ionsscreenings bei intens ivmedizin isch

behandelten Früh- und Neugeborenen 4 3 3

Für d ie El ternberatung durch Ärzte, Pf lege und psychosozia len Dienst bei drohender

Frühgeburt an der Grenze der Lebensfähigkeit des Kindes wird auf die Empfehlungen

aus der Lei t l in ie „Frühgebo rene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024 -019“

verwiesen.



144



Im Fal le e iner Frühgebur t (< 35+0 SSW) sol l e in neonatologisch erfahrener

Arzt anwesend sein und das Neugeborene unmit te lbar versorgen. Bei

drohenden Frühgeburten < 32+0 SSW und/oder e inem Schätz -

/Geburtsgewicht < 1500g sol l e in Facharzt mit der Schwerpunktbezeichnung

“Neonatologie“ in Rufberei tschaf t verfügbar sein.

Siehe auch Qual i tä tss icherungs-Richt l in ie Früh- und Reifgeborene des Gemeinsamen

Bundesausschusses über Maßnahmen zur Qual i tä tss icherung der Versorgung von

Früh- und Reifgeborenen, QFR-RL 4 3 4

6.9.7 Sterbebegleitung



Für Pal l iat ivversorgung und Sterbebeglei tung in der Per inata lphase is t für

verstorbene bzw. im Sterbeprozess bef indl iche Neugeborene und ihre

Famil ie spezie l l geschultes Personal h inzu zu ziehen. Die Sterbebeglei tung

gehört zu den Ausbi ldungsinhal ten in der Per inatologie. Die würdevol le

Sterbebegle itung is t nach den Grundsätzen der Bundesärztekammer e ine

zentrale, n icht zu delegierende ärzt l iche Aufgabe.

Neugeborene b i lden in Deutschland mit e inem Antei l von ca. 40 % die größte Gruppe

unter a l len Todesfäl len im Kindes - und Jugendalter 4 3 5 . Schwerstkranke und

sterbende Neugeborene sowie deren El tern und nahestehende Angehör ige haben das

Recht auf e ine umfassende medizin ische, pf leger ische, psychosozia le u nd spir i tuel le

Betreuung, die ihrer indiv iduel len Lebenss i tuat ion Rechnung tr ägt ( in Anlehnung an

d ie Charta zur Betreuung schwerstkranker und sterbender Menschen in Deutschland;

Bundesärztekammer,2011) 4 3 6 .

Bei vorgeburt l ichem Versterben e ines Kindes bzw. im Rahmen einer nachgebur t l ichen

pal l iat ivmedizin ischen Betreuung sowie der Trauerbegle itung der Fami l ie trägt

insbesondere eine respektvol le Hal tung des interd iszip l inären Teams zu e inem

einfühlsamen, kompetenten Umgang mit dem Kind und seiner Famil ie bei. Gle ichzei t ig

is t es Aufgabe des behandelnden Teams, das Ausmaß der phys ischen, psychischen



145

wie sozia len Belastung des Kindes bzw. seiner Famil ie e inzuschätzen und zu

minimieren. Bei Fest legen des indiv iduel len Therapiezie les und daraus fo lgender

Therapiemaßnahmen steht n icht d ie Lebensver längerung um jeden Preis , sondern d ie

bestmögl iche Lebensqual i tät des Kindes sowie d i e Begle itung seiner Famil ie im

Vordergrund 4 3 7 (Leit l in ie „Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024 -

019“ ) .


Besonderheiten bei Gem ini und höhergradigen Mehr l ingen

146

7 Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen

Mehrlingen

7.1 Epidemiologie und Ätiologie



Mehr l ingsschwangere haben ein s ignif ikant erhöhtes Frühgebur tsr is iko.

Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t haben im Vergle ich zu Frauen mit

Ein l ingsschwangerschaf t e in s ignif ikant höheres Ris iko, e ine Frühgeburt zu er le iden.

Obwohl der Ante i l der Zwil l ingsschwangerschaf t en am Gesamtkol lek t iv in Deutschland

nur ca. 2 % beträgt , s ind über 10 % al ler f rühgeborenen Kinder Zwi l l inge 5 , 4 3 8 . Die

Frühgeburtenrate bei Zwi l l ingen beträgt ca. 60 %. Berücksich t igt man die

Chor ionizi tät, so haben monochor ia le Gemini ein s ignif ikant höher es Ris iko für eine

Frühgeburt a ls d ichor ia le (66.9 vs. 57.6 %, P< 0.0001) 4 3 9 . Dies g i l t für den gesamten

Schwangerschaf tsver lauf (< 34 SSW : 24 vs . 16 %; < 32 SSW: 26 vs. 18 %; < 28 SSW:

11 vs. 7 %). Die Rate an Frauen mit Dr i l l ingsschwangerschaf t l iegt in Deutschland bei

0.03 % 5 . Daß eine Dr i l l ingschwangere 37+0 SSW erre icht , is t e ine Rar ität . Ursächl ich

spie l t bei Mehr l ingen d ie Überdehnung des Myometr iums eine besondere Rolle. Hinzu

kommt bei monochor ia len Gemini d ie Gefahr des feto -feta len Transfusionssyndroms.

Ansonsten können al le berei ts für Ein l inge beschr iebenen pathophys io logischen

Mechanismen auch bei Mehr l ingen e ine Frühgeburt induzieren. W eiterhin haben

Zwil l inge im Vergleich zu Ein l ingen e in 5 - fach höheres Ris iko in der Kindhei t zu

versterben, Dr i l l inge ein 10 -fach höheres 4 4 0 . Vor d iesem Hintergrund ist d ie

Prävention der Frühgebur t bei Frauen mit Mehr l ingsschwangerschaf t e ine besondere

Herausforderung.

7.2 Prävention

Für Schwangere mit höhergradigen Mehr l ingen l iegt kaum belastbares Datenmater ial

zur Prävent ion der Frühgebur t vor 4 4 1 . Bei Dr i l l ingsschwangeren hat ten weder e ine

Zerk lage 4 4 2 , noch d ie Appl ikat ion von Progeste ron e inen Einf luß auf d ie

Schwangerschaf tsdauer 4 4 3 . Im Rahmen des hol ländischen ProTwin Tr ia ls wurden 18

Frauen mit Dr i l l ingsschwangerschaf t randomis ier t 4 4 4 . In der Kontro l lgruppe wurde bei

2 von 9 Frauen e in ungünst iges per inata les Outcome beobachtet , in der

Intervent ionsgruppe be i 4 von 9. Dieser Unterschied war aufgrund der k leinen


Besonderheiten bei Gemini und höhergradigen Mehr l ingen

147

Fal lgruppen nicht s ignif ikant (OR 2.8; 95% CI 0.4 – 21.7) 4 4 5 . Eine deut l ich bessere

Datenlage l iegt für Zwi l l ingsschwangere vor, d ie nachfo lgend dargeste l l t werden sol l .

7.2.1 Progesteron



Nur aufgrund des Vor l iegens einer Zwi l l ingsschwangerschaf t sol len Frauen

kein Progesteron zur Prävention e iner Frühgeburt erhalten.

Eine aktuel le Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2017, welche d ie Gabe von

Progestogenen (vaginales Progesteron, 17 -OHPC) gegenüber Plazebo oder keiner

Behandlung bei n=4773 unselekt ier ten Mehr l ingsschwangerschaf ten untersuchte,

konnte für die Verumgabe keine Assoziat ion zu e iner Redukt ion der Frühgeburt und

e ines verbesser ten neonatalen Outcomes festste l len 4 4 6 .

Auch e ine Erhöhung der Dosis des vaginalen Progesterons auf 400 mg tägl ich

erbrachte gegenüber der Gabe von 200 mg tägl ichen vaginalen Progesterons bei

unselekt ier ten d ichor ia len-diamnioten Geminischwangerschaf ten keine Vor te i le 4 4 7 .

Konsensbasier te Empfehlu ng 7.E48


Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t , deren vaginalsonographisch

gemessene Zervix länge vor 24+0 SSW ≤ 25 mm beträgt, sol l ten tägl ich 200-

400 mg Progesteron intravaginal b is 36+6 SSW erhal ten.

Eine Meta-Analyse indiv iduel ler Pat ientendaten ( indiv idual pat ient data meta -analys is,

IPDMA) von Romero et a l. aus dem Jahr 2017 mit sechs Studien 8 3 , 2 4 0 , 4 4 7 – 4 5 0 , d ie d ie

Gabe von vaginalen Progesteron gegen Plazebo oder keine Behandlung bei n=303

asymptomat ischen Zwi l l ingsschwangerschaf ten mit e iner Cervix länge 25 mm im

zwei ten Tr imester untersuchte, konnte e ine s ignif ikante Redukt ion e iner Frühgeburt

vor 33 SSW (31.4% vs 43.1%; RR, 0.69 (95% CI, 0.51-0.93), pr imäres Outcome) sowie

zudem ein verbessertes neonatales Outcome aufzeigen (z.B. Redukt ion eines

neonatalen Todes (RR, 0.53 (95% CI, 0.35 -0.81)) , e ines Atemnotsyndroms (RR, 0.70

(95% CI, 0.56-0.89)) , Gebur tsgewicht < 1500 g (RR, 0.53 (95% CI, 0.35-0.80)) 1 2 1 . In



148

dieser Meta-Analyse ist d ie Studie von El -Refa ie, d ie Progesteron in einer tägl ichen

Dos is von 400 mg einsetzte, mit 70,4 % gewichtet. Es rekrut ieren derzei t drei

k l in ische Studien Pat ient innen für d iese Indikat ion.

7.2.2 Zerklage



Bei Zwi l l ingsschwangeren sol l te keine pr imäre oder sekundäre Zerk lage

angelegt werden.

Eine ers te Metaanalyse von dre i prospekt iv randomisier ten Studien wies bei

Zwil l ingsschwangerschaf ten e ine s ignif ikant höhere Frühgeburtenrate vor 35 SSW bei

Anlage e iner pr imären oder sekundären Zerk lage nach (76% vs. 36%; RR 2.15, 95 %

CI 1.15 –4.01) 1 1 7 , 4 5 1 – 4 5 3 . Mi t t lerwei le l iegt nun e ine wei tere Metaanalyse vor, d ie

zusätzl ich indiv iduel le Pat ientendaten berücksicht igte 4 5 4 . Diese Untersuchung konnte

zumindest für Pat ient innen mit kurzer Zervix vor 24 SSW keinen negat iven Ef fek t

e iner Zerk lage auf d ie Frühgeburtenrate oder per inata le Morbid ität aufzeigen.

Eine unlängst publ iz ier te größere ret rospekt ive Studie gelangte sogar zu dem

Schluss, dass bei Pat ient innen mit e iner Zervix länge ≤ 15 mm die

Schwangerschaf tsdauer um 4 Wochen ver länger t wird, d ie Prävalenz der Frühgebur t <

34 SSW signif ikant s ink t (RR 0 .51; 95 % CI 0 .31–0.83) und ebenso d ie Ver legung der

Kinder auf d ie neonatale Intens ivstat ion (RR 0 .41;95 % CI 0.24–0.81) 4 5 5 . Vor d iesem

Hintergrund s ind s icher l ich wei tere prospekt iv randomisier te Studien notwendig, um

den Ef fek t einer Zerk lage bei F rauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t und kurzer Zervix

bewerten zu können.

7.2.3 Zervixpessar bei verkürzter Zervixlänge



Bei Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t , deren vaginalsonographisch

gemessene Zervix länge vor 24+0 SSW ≤ 25 mm beträgt , kann d ie Anlage

e ines Zervixpessars im Einzelfa l l er folgen.



149

In 2013 wurde d ie ers te Studie zum Einsatz e ines Zervixpessars bei Frauen aus e inem

unselekt ionierten Kol lek t iv mit Geminischwangerschaf t vorgeste l l t . Für diese Studie

wurden über 800 Pat ient innen in Hol land rekrut ier t . Im Gesamtkol lek t iv konnte kein

Einf luss des Zervixpessars auf d ie per inata le Morbid ität nachgewiesen werden,

a l lerd ings war s ie bei den Frauen, d ie vor 20 SSW eine Zervix länge von < 38 mm

hatten (unterstes Quart i l ) , s ignif ikant reduziert (RR 0 .40; 95 % CI 0.19–0.83). Auch

d ie Frühgebur tenrate vor 28 bzw. 32 SSW war s ignif ikant ger inger 4 4 4 . Eine

Nachuntersuchung der Kinder im Alter von 3 Jahren zeigte, daß in d ieser Gruppe die

Anzahl verstorbener Kindern oder Kinder mit schwerer Entwick lungsverzögerung

(Bayley- I I I Score < 85) s ignif ikant ger inger war a ls im Kontrol lko l lek t iv (10 vs . 29 %;

OR 0.26; 95% CI 0.09 – 0.73)) 1 2 2 . Zu ähnl ichen Ergebnissen gelangten Goya et a l .

Lag d ie Zervix länge bei Frauen mit Zwi l l ingssc hwangerschaf t vor 22 SSW bei ≤ 25mm,

wurde den Pat ient innen e in Zervixpessar e ingesetzt . Damit konnte d ie

Frühgeburtenrate vor 34 SSW signif ikant gesenkt werden, ebenso zeigte s ich e ine

tendenzie l le Redukt ion in der neonatalen Morbid ität , jedoch n icht auf

Signif ikanzniveau 4 5 6 .

Dieser Ef fek t wurde von Nicola ides et a l . 2016 – a l lerd ings bei erheblichen

Schwächen der Studie – n icht bestät igt 4 5 7 . Auch e ine k le ine prospekt iv randomis ier te

Studie aus der Arbeitsgruppe um Berghel la konnte für das Zervixpessar keinen

prävent iven Ef fek t beobachten 1 2 3 . Jedoch wurde d iese Untersuchung vor

Rekrut ierungsende abgebrochen, da zei tg le ich e ine größere Studie des Eunice

Kennedy Shr iver Nat ional Ins t i tute of Chi ld Heal th and Human Development anl ief . Auf

der Basis d ieser Ergebnisse publ izier ten Saccone et a l. vor kurzem eine Metaanalyse

4 5 8 . In d ie Untersuchung f lossen d ie Daten vor 481 Frauen mit Geminigravid ität und

kurzer Zervix e in. Erneut konnte dabei keine Redukt ion der Frühgebu r tenrate oder

Senkung der per inata len Morbid ität durch den Einsatz e ines Zervixpessars


Somit ble ibt d iese Intervent ion vor dem Hintergrund sowohl posi t iver a ls auch

negat iver Daten aus prospekt iv randomisierten Studien e ine Einzelfa l l entscheidung.

Daran änder t auch d ie unlängst vorgeste l l te Studie von Dang et a l . n ichts 4 5 9 . Bei

d ieser prospekt iv randomisierten Studie wurde der Ef fek t e ines Zervixpessars auf die

Frühgeburtenrate < 34 SSW bei Frauen mit e iner Zwi l l ingsgravidi tät untersucht, deren

Zervix länge vor 22 SSW weniger a ls 38 mm betrug. In beiden Studienarmen wurde

den Frauen 400 mg Progesteron vaginal appl izier t . Obwohl das pr imäre Studienzie l

verfehl t wurde, zeigte s ich in der Subgruppe der Frauen mit e iner Zervix länge von

weniger a ls 28 mm (unters tes Quart i l ) e in s ignif ikanter Ef fek t auf d ie Frühgebur tenrate

< 34 SSW und die per inata le Morbid ität . Einschränkend sol l te jedoch erwähnt werden,

daß über 90 % der rekrut ier ten Frauen s ich einer künst l ichen Reprodukt ion

unterzogen hatten.



150

7.2.4 Zervixpessar nach vorzeitiger Wehentätigkeit

und verkürzter Zervixlänge



Es gibt Hinweise aus e iner prospekt iv randomisierten Studie, daß bei

Zwil l ingsschwangeren nach behandel ter vorzei t iger W ehentät igkei t und

vaginalsonographisch verkürzter Zervix länge (< 20 mm zwischen 24+0 und

29+6 SSW; < 10 mm zwischen 30+0 und 33+6 SSW) die Anlag e e ines Zervix -

Pessars die Frühgebur tenrate senken kann.

Kürzl ich publ izier ten Carreras et a l. e ine prospekt iv randomis ierte Studie, in d ie 132

Pat ient innen zwischen 24+0 und 33+6 SSW eingeschlossen wurden 4 6 0 . Hatten d ie

Pat ient innen 48 Std. nach therapierter vorzei t iger W ehentät igkeit eine verkürzte

Zervix länge (< 20 mm zwischen 24+0 und 29+6 SSW; < 10 mm zwischen 30+0 und

33+6 SSW) erh ie lten s ie entweder e in Zervix -Pessar oder das übl iche Standard -

Management. Das pr imäre Studienzie l , d ie Frühgeburtenrate < 34 SSW , war in der

Intervent ionsgruppe signif ikant reduzie rt (16.4 vs. 32.3 %; RR 0.51 (95% CI 0.27 –

0.97)) , ebenso war d ie Anzahl an wieder aufgenommenen Pat ient innen nach

behandelter vorzei t iger W ehentät igkeit vermindert (5.6 vs . 21.5 %; RR 0.28 (95% CI

0.10 – 0 .80)) . Darüber h inaus wurde durch d ie Ein lage e in es Zervixpessars d ie Rate

an Kindern mit e inem Gebur tsgewicht von unter 2500 g (17.9 vs. 70.8 %; RR 0.25

(95% CI 0.17 - 0.37)) sowie d ie Prävalenz der nekrot is ierenden Enterokol i t is (0 vs . 4.6

%) und der neonatalen Seps is (0 vs . 6.2 %) s ignif ikant gesenkt.

Diese Beobachtung wird durch ret rospekt ive Kohortenuntersuchungen gestützt , in

denen gezeigt werden konnte, daß bei Zwi l l ingschwangeren mit verkürzter Zervix länge

durch d ie Ein lage e ines Zervix -Pessars auch nach 24+0 SSW die Frühgebur tenrate

gesenkt werden kann 4 6 1 , 4 6 2 .

7.2.5 Notfallzerklage



Bei mehr a ls 1 cm eröf fnetem Muttermund vor 24+0 SSW kann auch bei e iner

Zwil l ingsschwangeren e ine Notfa l l -Zerk lage angelegt werden mit dem Zie l ,

e ine s ignif ikante Prolongation der Schwangerschaf t zu erreichen.



151

In retrospekt iven Kohortenstudien wurde d ie W irksamkeit e iner Notfa l l -Zerk lage auf

das Schwangerschaf tsal ter bei Entb indung von Frauen mit Ein l ings- und

Zwil l ingsschwangerschaf t untersucht . In e iner 2013 publ izier ten Arbeit konnte kein

s ignif ikanter Unterschied zwischen den Gruppen (Einl i ngsschwangerschaf ten, n=31

vs. Zwi l l ingsschwangerschaf t en, n=12) beobachtet werden (33.5 vs . 35. 0 SSW ,

p=0.33) 4 6 3 . In e iner wei teren Studie wurden 338 Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf t

104 Pat ient innen mit Zwil l ingsschwangerschaf t gegenübergeste l l t . In beiden Gruppen

erfo lgte bei entsprechender Indikat ion e ine Notfa l l -Zerk lage. Das

Schwangerschaf tsalter bei Entb indung war bei Zwi l l ingsschwangeren ger ingfügig

n iedr iger (31.9 vs . 32.7 W ochen, p=0.015) 4 6 4 Dieser Unterschied dürf te jedoch nur

von marginaler k l in ischer Bedeutung sein. In 2015 wurde e ine weitere retrospekt ive

Studie zur Notfa l lzerk lage bei Geminischwangerschaf t veröf fent l icht . Die Intervent ion

zeigte im Gegensatz zum exspektat iven Vorgehen einen Zugewinn in der

Schwangerschaf tsdauer von 6 .76 Wochen (95 % CI 4 .71–8.81). Auch d ie neonatale

Morbid ität (RR 0.05; 95 % CI 0 .01–0.21) und d ie per inatale Mor ta l i tät (RR 0 .24 (95 %

CI 0.11–0.50) waren s ignif ikant reduzier t 4 6 5 . Eine wei tere jüngst publ izier te

retrospekt ive Untersuchung fand ebenso keinen Unterschied in der Frühgeburtenrate

< 34 SSW zwischen Zwi l l ings - und Ein l ingsschwangerschaf ten bei Anlage einer

Notfa l l -Zerk lage 4 6 6 . Frauen mit Zwi l l ingsschwangerschaf t prof i t ieren somit ebenfa l ls

wie Frauen mit Ein l ingsschwangerschaf ten von d ieser Intervent ion , fa l ls der

Muttermund vor 24 SSW um mehr a ls 1 cm geöf fnet is t . Dies s teht im Gegensatz zu

den Empfehlungen zur pr imären oder sekundären Zerk lage, Maßnahmen, die bei

Zwil l ingen nach heut igem Kenntnisstand vermieden werden sol l ten.

Bei k l in isch oder laborchemisch bestehendem Verdacht auf e in

Amnioninfekt ionssyndrom (z.B. maternales F ieber, unhemmbare W ehen, uter iner

Druckschmerz oder Blutung) sol l te jedoch keine Notfa l l zerk lage mehr durchgeführt

werden.


Früher vorzei t iger Blasensprung (PPROM)

152

8 Früher vorzeitiger Blasensprung (PPROM)

8.1 Prävalenz und Ätiologie



Ein f rüher vorzei t iger Blasensprung (Blasensprung vor 37+0 SSW) betr i f f t ca.

3 % al ler Schwangeren: 0.5 % vor 27 SSW, 1 % zwischen 27 und 34 SSW

sowie 1 % zwischen 34 und 37 SSW .

Ein f rüher vorzei t iger Blasensprung (Blasensprung vor 37+0 SSW) betr i f f t ca. 3 %

al ler Schwangeren 4 6 7 : 0 .5 % vor 27 SSW , 1 % zwischen 27 und 34 SSW sowie 1 %

zwischen 34 und 37 SSW 4 6 8 . Die pathophys io logischen Mechanismen, d ie e inem

PPROM zugrunde l iegen, s ind b is lang nur sehr unvol ls tänd ig gek lärt . Die Fest igkeit

der Eihäute wird durch extrazel lu läre Membranprote ine wie Kol lagen, F ibronekt in und

Laminin gewähr le istet 4 6 9 . Matr ix -Metal loprotesasen können diese Membranproteine

abbauen. Sie werden aber in der Regel durch entsprechende Inhib itoren geblockt

4 6 9 , 4 7 0 . Das h ieraus result ierende homöostat ische Gleichgewicht kann durch

verschiedene Stressoren wie e ine aszendierende Infekt ion, e ine Inf lammation oder

auch rezid iv ierende Blutungen gestört werden und pathophys io logische Kaskaden

anstoßen, d ie schl ießl ich zum PPROM führen 4 7 1 . Auch wenn die In i t ia toren d ieser

Kaskaden sehr verschieden sein können, enden s ie doch vermut l ich in e inem common

pathway, der bereits im Abschni t t zur Ät io logie der Fr ühgebur t beschr ieben wurde.

8.2 Riskofaktoren



Ein s ignif ikanter Ris ikofaktor für e inen f rühen vorzei t igen Blasensprung

(PPROM) ist der Zustand nach PPROM in der Eigenanamnese. Zusätzl iche

Ris ikofaktoren g le ichen denen der spontanen Frühgeburt .

In der Preterm Pred ict ion Study hatten Frauen mit Z.n. PPROM eine Rate von 13.5 %

für e inen erneuten PPROM in der nachfo lgenden Schwangerschaf t im Vergle ich zu 4.1

% ohne PPROM (RR 3.3, 95 % CI 2.1 - 5.2) 4 7 2 . W eiterh in waren Frauen mit Z.n.



153

PPROM und Frühgeburt durch ein sehr hohes Ris iko für e inen erneuten PP ROM und

eine Geburt vor 28 SSW gekennzeichnet (1.8 vs . 0.13 %; RR 13.5, 95% CI 23.0 –

80.3). Von anderen Arbei tsgruppen wurden sogar W iederholungsraten für PPROM von

b is zu 32 % beschr ieben 4 7 3 . Zusätzl iche Ris ikofaktoren s ind weitgehend mit denen,

d ie bereits für d ie Frühgeburt beschr ieben wu rden, ident isch.

8.3 Diagnostik



Die Diagnose eines PPROM läßt s ich in den meis ten Fäl len durch e ine

Speculumuntersuchung ste l len. Bei Uns icherheiten sol len biochemische

Testverfahren e ingesetzt werden.

Die Diagnose e ines PPROM kann in v ie len Fäl len berei ts aufgrund der Kl in ik gestel l t

werden. Die Pat ient in ber ichtet über F lüssigkei tsabgang aus der Vagina. Bei der

Spekulumeinste l lung ist in der Regel eine Ansammlung von k larer Flüss igkei t im

h interen Sche idengewölbe zu erkennen und im Ul traschal l ze igt s ich in v ie len Fäl len

e ine Redukt ion der Fruchtwassermenge.

Kann mit k l in ischen Methoden keine eindeut ige Diagnose geste l l t werden, sol l te e in

b iochemischer Test auf PPROM eingesetzt werden. Die gängigen de rzei t ig

e ingesetzten Verfahren bas ieren auf dem Nachweis von PAMG -1, IGFBP-1 oder e iner

Kombinat ion aus AFP und IGFBP-1. Ihre Sens it iv i tät und Spezi f i tä t l iegt bei wei t über

90 % 4 7 4 , 4 7 5 . Is t d ie b iochemische Diagnos ik negat iv, so l l te auch an e in e

Harninkont inenz oder e inen vermehrten vaginalen F luor a ls Ursache für d ie k l in ische

Symptomatik gedacht werden.



Bei Pat ient innen mit PPROM sol l auf e ine d ig i ta le Untersuchung verzichtet

werden.

Pat ient innen mit PPROM soll ten nur mit e inem ster i len Speculum untersucht wurden.

Auf e ine d ig ita le Befundung sol l möglichst verzichtet werden, da h ierdurch d ie Gefahr



154

der aufste igenden Infekt ion ste igt und d ie Latenzzei t b is zur Gebur t s ignif ikant

verkürzt wird 4 7 6 , 4 7 7 .

8.4 Latenzzeit



Über 50 % al ler Pat ient innen mit PPROM werden nach e iner W oche

entbunden.

Über d ie Hälf te a l ler Pat ient innen mit PPROM werden innerhalb e iner W oche

entbunden. Die mediane Schwangerschaf tsdauer in e iner Kohor te von 239

Pat ient innen, die negat iv für B-Streptokokken waren, lag bei 6.1 Tagen. Dabei betrug

d ie kumulat ive Entb indungsrate nach 48 Std. 27 %, nach 7 Tagen 56 %, nach 14

Tagen 76 % und nach 21 Tagen 86 % 4 7 8 . Die Latenzzei t b is zur Geburt is t invers iv

zum Schwangerschaf tsalter bei PPROM korre l ier t 4 7 9 . Ein spontaner Verschluß des

Blasensprungs ist sehr selten, es sei denn, er is t info lge e iner Amniozentese

entstanden 4 8 0 .

8.5 Maternale und fetale Risiken bei PPROM



Bei Patient innen mit PPROM besteht die Gefahr der k l inischen Infekt ion.

Weitere Ris iken s ind d ie Plazenta lösung und der Nabelschnurvorfa l l .

Etwa 15 – 20 % al ler Frauen mit PPROM entwickeln im weiteren

Schwangerschaf tsver lauf e ine Chor ioamnionit is 4 8 1 , 4 8 2 , von postpar talen Infekt ionen

sind 15 – 20 % der Patient innen betrof fen. Die Infekt ionsrate is t dabei ebenfal ls invers

zum Schwangerschaf tsalter korre l ier t 4 8 3 , 4 8 4 . In ca. 2 - 5 % al ler Fäl le von PPROM tr i t t

e ine Plazenta lösung auf 4 8 5 , 4 8 6 . Das Ris iko is t bei PPROM um das 7 - b is 9- fache

erhöht , wenn gleichzei t ig e ine Infekt ion oder e in Ol igohydramnion vor l iegt 4 8 6 , 4 8 7 .



155

Die ohnehin schon hohe neonatale Morbid ität be i Frühgeburt erhöht s ich im Falle

e iner Chor ioamnionit is nochmals 4 8 8 . Die Feten l iegen in d iesem f rühen

Schwangerschaf tsalter häuf iger in Beckenend - oder Quer lage. Hierdurch ste igt das

Ris iko für e inen Nabelschnurvorfa l l 4 8 9 .

8.6 Triple I



In ternat ional hat der Terminus Tr iple I den Begr if f Chor ioamnionit is abgelöst,

um maternales F ieber von Infekt ion oder Inf lammation oder beidem zu

d if ferenzieren.

Ein internat ionaler Workshop hat gegenüber dem f rüheren Begr if f „Chor ioamnioni t is“

eine neue Terminologie e ingeführt , um maternales F ieber von Infekt ion oder

Inf lammation oder beidem zu d if ferenzieren 4 9 0 . Dabei wurde auch k largeste l l t , daß

eine Inf lammation unabhängig von e iner Infekt ion auf treten kann. Der Begr if f

Chor ioamnionit is wird ersetzt durch „ intrauter in e Inf lammation oder Infekt ion oder

beidem“ (Tr ip le I) . Die entsprechende Kass if ikat ion ist in Tabel le 19 dargeste l l t .

Tabel le 19 Klass if ikat ion für maternales F ieber und Tr ip le I

Klassif ikation für maternales Fieber und Triple I*

Def in i t ion

Maternales F ieber L iegt d ie ora l gemessene Temperatur

über 39.0 oC, besteht maternales

Fieber .

L iegt d ie ora l gemessene Temperatur

zwischen 38.0 und 38.9 oC, erfo lgt e ine

W iederholung nach 30 Min. L iegt d ie

Temperatur erneut über 38.0 oC, besteht

maternales F ieber



156

V.a. Tr ip le I Maternales F ieber unk larer Herkunf t und

e ines der folgenden Merkmale:

1. Feta le Tachykardie über 160

Schläge/Min. für > 10 Min.

2. Maternale Leukozyten > 15.000 l

ohne Gabe von Kor t ikosteroiden

3. Purulenter F luor aus dem

Muttermund

Bestät igtes Tr ip le I V.a. Tr ip le I und objekt ive Befunde e iner

Infekt ion, wie beispie lsweise:

1. Amnionf lüssigkeit ** mit pos it iver

Gramfärbung, n iedr ige Glukose-

konzentrat ion (< 14 mg/dL) , er -

höhte Leukozytenzahl (> 30

Zel len/mm 3) , pos it ive Bakter ien-

kultur

oder

2. His topathologischer Befund***

e iner Inf lammation oder Infekt ion

oder beidem der Plazenta, der

Eihäute oder der Nabelschnur

(Funis i t is)

* Tr ip le I : Inf lammation oder Infekt ion oder beides ; **Amnionf lüss igkeit gewonnen

mitte ls Amniozentese; ***Histopathologie postparta l an der Plazenta 4 9 0 .



157

8.7 Maternale und fetale Risiken bei Triple I



Die maternalen Ris iken bei e inem Tr ip le I umfassen neben einer Seps is

uter ine Dysfunkt ion mit der Gefahr des Geburtss t i l ls tandes und der

postpar ta len Atonie. Im Falle e iner Sect io caesarea drohen W undinfekt ionen,

Endomyometr i t is , Thrombophlebit is und pelv ine Abszeßbi ldung.

Ein Tr ip le I is t häuf ig mit e iner W ehendysfunkt ion assozi ier t , d ie das Ris iko für e ine

Sect io caesarea, e ine uter ine Atonie, postpar tale Blutungen und d ie Notwendigkeit

von Blut transfus ionen erhöht . Of fenbar s ind Pat ient innen mit hochviru lenten Keimen

wie Enterobakter ien, Streptokokken der Gruppe A und B sowie Mycoplasma hominis

häuf iger betrof fen als solche mit e iner Infekt ion info lge von Ureaplasma urealyt icum,

Laktobazi l len oder Staphylokokkus epidermidis 4 9 1 – 4 9 5 . Die pathophys io logischen

Mechanismen, d ie e ine W ehendysfunkt ion aufgrund e ines Tr ip le I verursachen, s ind

nur unzureichend untersucht und zudem durch weitere Fakoren wie beispie lsweise

e ine Epidural-Anästhesie beeinf lusst 4 9 6 – 4 9 9 .

Pat ient innen, d ie info lge eines Tr ip le I e ine Sect io caesarea benöt igen, haben ein

erhöhtes Ris iko für Wundinfekt ionen, Endomyometr i t is , sept ische Thrombophlebit is

und pelv ine Abszeßbildung 5 0 0 .

In e iner 2015 publ iz ier ten Studie entwickelten von 364 Pat ient innen mit e iner

k l in ischen Chor ioamnioni t is 5 e ine Seps is . Trotz e ines etabl ier ten Frühwarnsystems

waren d iese Frauen in der In it ialphase ihrer Erkrankung nur schwer zu ident i f izieren

5 0 1 .



Der Fetus kann im Rahmen eines Tr ip le I e in Inf lammatory Response

Syndrom entwickeln. Postpar tal s ind d ie betrof fenen Kinder dem hohen

Ris iko e iner Seps is ausgesetzt .

Ein feta les inf lammatory response syndrom (FIRS) is t die feta le Immunantwor t auf

e ine intrauter ine Infekt ion 5 0 2 . Ein FIRS ist ein weitaus besserer Prädik tor für d ie

neurologische Entwick lung als e ine iso l ier te In fekt ion des Fruchtwassers oder der

Eihäute 5 0 3 . Kinder mit einem FIRS sind in e inem besonderen Maße von einer Seps is,



158

aber auch von Hirnschäden, e iner bronchopulmonalen Dysplas ie oder e iner

nekrot is ierenden Enterokol i t is bedroht 5 0 2 , 5 0 4 .

8.8 Klinisches Management bei PPROM < 22 SSW



Bei e inem PPROM vor Erre ichen der Lebensfähigkeit so l len d ie Gefahren der

maternalen Sepsis , der feta len pulmonalen Hypoplas ie und feta ler

Skelettdeformitäten mit den werdenden El tern erörtert werden.

Die Komplikat ionen sind ähnl ich wie bei e inem späteren PPROM: Tr ip le I ,

Endomyometr i t is , vorzeit ige Plazenta lösung etc . Bei 1 % der Pat ient innen kan n e ine

Seps is e ingetreten, in deren Ver lauf auch Todesfäl le beschr ieben wurden 5 0 5 . Die

Rate e iner pulmonalen Hypoplasie wird mit 10 – 20 % bezif fer t . Sie korre l ier t im

Wesentl ichen invers zum Schwangerschaf tsalter und zur Menge des r esidualen

Fruchtwassers 5 0 6 . Die Odds rat io für e ine pulmonale Hypoplas ie bei PPROM s inkt um

46 % mit jeder W oche vor Erre ichen der Lebensfähigkeit 5 0 7 . Diagnost ische Methoden

zur Prädik t ion e iner Lungenhypoplasie, wie das Verhältn is aus Thorax - und

Abdomenumfang oder andere, s ind k l in isch von sehr begrenzter Relevanz 5 0 8 . Ein

pro longiertes Ol igohydramnion kann e ine Pot terfazies und Skelet tdeformitäten

induzieren. Letztere b i lden s ich aber mit zunehmendem postnata len W achstum und

Physiotherapie meist zurück 5 0 5 , 5 0 9 .



Eine ant ib iot ische Therapie bei Pat ient innen mit PPROM vor Erre ichen der

Lebensfähigkei t kann erwogen werden.

Da nahezu a l le Studien zur ant ib iot ischen Therapie bei Blasensprung nur Patient innen

nach 24+0 SSW rekrut ier t haben, l iegen keine belastbaren Daten zur Appl ikat ion vor

Erre ichen der Lebensfähigkeit vor. Aber a l le ine schon d ie Gefahr für die Pat ient in,

info lge e iner aszendierenden Infekt ion in e ine Seps is zu geraten, läßt e ine Ant ib iose

ratsam erscheinen 5 1 0 . Eingesetzt werden kann das g leiche Regime, das zum

Vorgehen bei PPROM zwischen (22+0)24+0 – 33+6 SSW beschr ieben wird.



159



Auf d ie Appl ikat ion antenata ler Steroide, eine Tokolyse oder e ine

Neuroprotekt ion mit Magnes ium sol l bei PPROM vor Erre ichen der

Lebensfähigkei t verzichtet werden.

Vor Erre ichen der Lebensfähigkei t machen diese Intervent ionen k l in isch keinen Sinn.

Verschiedene Methoden, das Eihaut leck zu verschl ießen, wurden b isher mit

unterschiedl ichem Erfo lg getestet , z.B. F ibr ink leber, Gelat ine -Schwam, Amniopatch

5 1 1 . Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2016 kam zu dem Schluß, daß weder d ie

Sicherhei t noch d ie Ef fek t ivi tät dieser Verfahren bisher ausreichend geprüf t wurde und

aus diesem Grunde derzeit keine Empfehlung ausgesprochen werden kann 5 1 2 .

8.9 Klinisches Management bei PPROM zwischen (22+0) 24+0 – 33+6 SSW



Empfehlung: Zwischen 22+0 und 23+6 SSW soll entsprechend der Lei t l in ie

„Frühgeborene an der Grenze der Lebensfähigkeit 024 -019“ das wei tere

Vorgehen mit den El tern abgest immt werden.

8.9.1 Exspektatives Vorgehen



Bei e inem PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen 22+0 und

23+6 SSW , fal ls e ine Maximaltherapie gewünscht wird, so l l zunächst e in

exspektat ives Vorgehen erwogen werden, fa l ls keine unmitte lbare Gefahr für

Mutter und Kind besteht .



160

Bei e inem PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen 22+0 und 23+6 SSW,

fal ls eine Maximal therapie gewünscht wird, s ind d ie Gefahren der aufste igenden

Infekt ion, der vorzei t igen Plazenta lösung oder des drohenden Nabelschnurvorfa l les

gegen die neonatalen Ris iken, die aus der Frühgebur t result ieren können, abzuwägen.

Eine aszendierende Infekt ion mit Chor ioamnionit is , vorzei t ige Plazenta lösung,

pathologisches CTG oder e in hohes Ris iko oder das Vorhandensein e ines

Nabelschnurvorfal ls s ind Indikat ionen für e ine sofor t ige Entb indung.

Das Für und W ider e ines exspektat iven Vorgehens wurde in e iner kürzl ich publ izier ten

Meta-Analyse ausführ l ich erörtert . In 12 ink ludierten Studien wurde das outcome für

3617 Patient innen mi t PPROM bei geplanter f rüher Entb indung vs. exspektat ivem

Vorgehen zwischen 24 und 37 SSW vergl ichen. Die Schwangerschaf tsdauer war bei

geplanter f rüher Entb indung ca. e ine halbe Woche (MD -0.48 W ochen, 95% CI -0.57 -

-0.39) und der stat ionäre Aufenthalt der Mutter knapp 2 Tage kürzer (MD -1.75 Tage,

95% CI -2.45 - -1.05) . Die wei teren Ergebnisse s ind in Tabel le 20 zusammengefasst

5 1 3 .

Tabel le 20 Geplante Entb indung vs. exspektat ives Vorgehen bei PPROM zwischen 24

und 37 SSW

Geplante Entbindung vs. exspektat ives Vorgehen RR 95% CI

Neonatale Seps is 0.93 0.66 – 1.30

Neonatale Infekt ion (pos it ive Blutkultur) 1.24 0.70 – 2.21

RDS 1.26 1.05 – 1.53

Sect io caesarea 1.26 1.11 – 1.44


Intrauter iner Frucht tod 0.45 0.13 – 1.57


Notwendigkei t zur Beatmung 1.27 1.02 – 1.58

Ver legung auf neonatale Intens ivstat ion 1.16 1.08 – 1.24

Chor ioamnionit is 0.50 0.26 – 0.95

Endomyometr i ts 1.61 1.00 – 2.59

Wehenindukt ion 2.18 2.01 – 2.36

5 1 3



161

Die Autoren schlußfo lgern, daß im Fal le e ines PPROM vor 37 SSW ein exspektat ives

Vorgehen nach Ausschluß entsprechender Kontraindikat ionen das outcome bei Mutter

und Kind verbesser t. Auch e ine Meta-Analyse aus dem Jahr 2013 kommt für

Pat ient inen zwischen 28 und 34 SSW zu ähnlichen Ergebnissen 5 1 4 .

Für Pat ient innen vor 34 SSW ist e in exspektat ives Vorgehen derzei t internat ional

Standard 5 1 5 . Das Vorgehen zu Pat ient innen mit PPROM zwischen 34 und 37 SSW

wird separat erörter t .

8.9.2 Applikation antenataler Steroide



Bei Pat ient innen mit PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen

22 und 23+6 SSW, fal ls e ine Maximaltherapie gewünscht wird, so l l d ie

Appl ikat ion antenata ler Stero ide mit 2 x 12 mg Betamethason i .m. im

Abstand von 24 Std. er fo lgen (a lternat iv Dexamethason, 4 x 6 mg al le 12

Std.) .

Da über d ie Hälf te a l ler Pat ient innen mit PPROM innerhalb von e iner W oche

entbunden werden, is t d ie Appl ikat ion antenata ler Stero ide indizier t . Weitere Detai ls

s iehe Kapite l Appl ikat ion antenata ler Stero ide.

8.9.3 Antibiotikagabe



Bei Pat ient innen mit PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen

22 und 23+6 SSW , fa l ls e ine Maximal therapie gewünscht wird, so l l e ine

Ant ibiot ikatherapie erfo lgen.

Wie eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2013, d ie 22 p lazebo-kontro l l ier te randomisierte

Studien mit 6872 Patient innen e inschloss, zeigte, wird durch e ine Therapie mit

Ant ibiot ika d ie maternale und neonatale Morbid i tät bei PPROM s ignif ikant gesenkt 4 8 2 .



162

Tabel le 21 Ef fek t e iner Therapie mit Ant ib iot ika auf die matern ale und neonatale

Morbid ität bei PPROM zwischen 24 und 37 SSW

RR 95% CI

Chor ioamnionit is 0.66 0.46 – 0.96

Gebur t innerhalb von 48 Std. 0.71 0.58 – 0.87

Gebur t innerhalb von 7 Tagen 0.79 0.71 – 0.89

Neonatale Infekt ion 0.67 0.52 – 0.85

Surfactant Appl ikat ion 0.83 0.72 – 0.96

Neonatale Sauerstof f therapie 0.88 0.81 – 0.96

Auf fäl l iger zerebraler Ul traschal l bei Ent lassung 0.81 0.68 – 0.98

4 8 2



Die Datenlage er laubt keine Empfehlung e ines best immten Therapieregimes.

Eine Mögl ichkeit is t d ie i .v. Appl ikat ion von Ampic i l l in für 2 Tage gefolgt von

5 Tagen Amoxic i l l in ora l sowie e ine e inmal ige ora le Gabe von Azithromyzin

zu Beginn. Die Kombinat ion aus Amoxic i l l in und Clavulansäure sol l

vermieden werden.

Die Datenlage er laubt keine Empfehlung e ines best immten Therapieregimes.

Al lerd ings sol l te d ie Kombinat ion aus Amoxic i l l in und Clavulansäure vermieden

werden, da h ierunter e ine erhöhte Rate an nekrot is ierender Enterokol i t is beschr ieben

wurde (RR 4.72, 95% CI 1.57 – 14.23) 4 8 2 .

Das opt imale Ant ib iot ikaregime is t b isher n icht bekannt 5 1 5 . Ein bevorzugtes Regime

für Schwangere, bei denen d ie Schwangerschaf t für mind. 7 Tage pro longiert werden

sol l , besteht aus e inem Penic i l l in , z.B. Ampici l l in (2 g i .v . a l le 6 -8 h über 48

h), gefolgt von Amoxic i l l in (3 x 500 mg oder 2 x 875 mg p.o. über 5 Tage). Zusätzl ich

sol l te zu Beginn der Therapie auch e in Makrol id , z.B. Azi thromycin (e inmal ig 1 g p.o.) ,

verabreicht werden. Ampic i l l in is t besonders zur Behandlung von B -Streptokokken

geeignet , es deckt aber auch zahlre iche aerobe gram -negative und auch ein ige


Früher vorzei t iger Blasensprung (PPRO M)

163

anaerobe Keime ab. Auch Penic i l l in G (5 Mio I .E. i .v. a ls Ini t ia ldosis, gefolgt von 2,5

Mio I .E. i .v. a l le 4 h) is t e in etabl ier tes Therapieschema, welches s ich vor a l lem gegen

Streptokokken, aber weniger gegen gram -negat ive Erreger r ichtet . Makrol ide

(Erythromycin, Azi thromycin) wirken gut gegen Chlamydien, d ie e ine Hauptursache für

neonatale Konjunkt ivi t iden und Pneumonien s ind, und gegen genita le My coplasmen,

d ie e ine wicht ige Ursache von Chor ioamnionit iden bei vorzei t igem Blasensprung

dars tel len. Ausweis l ich der Internetseite www.embryotox.de l iegen ausreichende

Daten zur Gabe von Azi thromycin in der Schwangerschaf t vor, um dieses Präparat

indikat ionsgerecht e inzusetzen 1 9 1 .

Dieses Schema ist dem des NICHD MFM-U Networks ähnl ich und von d iesem

abgele i tet. Es führte nachgewiesenermaßen zu einer Senkung der per inata len

Morbid ität nach f rühem vorzei t igen Blasensprung: Ampic i l l in 2 g i .v. al le 6 h und

Erythromycin 250 mg i .v. a l le 6 h für 48 h gefolgt von Amoxic i l l in 250 mg p.o. a l le 8 h

und Erythromycin 333 mg p.o. a l le 8 h über 5 Tage 4 7 8 .

Bei e iner Al lerg ie gegen Penic i l l ine kann auf Cephalospor ine (z.B. Cefurox im

3 x 1,5 g i .v . über 48 h, gefo lgt von Cefurox im 3 x 500 mg p.o. über 5 Tage, zusätzl ich

e inmalig 1 g Azi thromycin p.o. ) oder auch auf e ine Kombinat ion aus Cl indamycin und

Gentamycin ausgewichen werden.

8.9.4 Tokolyse



Der Einsatz e iner Tokolyse is t nicht mit e iner s ignif ikanten Verbesserung der

per inata len Morbid i tät und Mor ta l i tä t bei PPROM assozi ier t .

Das pr imäre Z ie l e iner tokolyt ischen Therapie bei f rühem vorzei t igen Blasensprung ist

d ie Möglichkeit der Appl ikat ion antenata ler Stero ide . Grundsätzl ich sol l ten Tokolyt ika

mögl ichst n icht länger a ls 48 h angewendet werden. Besonders bei for tgeschr i t tenen

Befunden (z.B. Mut termundseröf fnung um > 4 cm oder bei k l in ischem V.a. Tr ip le I )

so l l ten s ie nicht mehr zum Einsatz kommen, weil e ine Schwangerschaf tsver längerung

in d iesen Fäl len n icht s innvol l und das Ris iko für ein Tr ip le I hoch ist .

Ein Cochrane-Review 2014 5 1 6 schloss 8 Studien mit 408 Schwangeren und f rühem

vorzei t igem Blasensprung (23 - 36 SSW) ein. Im Vergle ich zu Plazebo ergab s ich

dabei e ine Ver längerung der Latenzzei t um im Median 73 Std. und e ine s ignif ikante

Verminderung der Rate an Gebur ten innerhalb von 48 Std. (RR 0.55; 95% CI 0.32-

0.95). Al lerd ings war d ie Tokolyse vor der 34 SSW mit e iner s ignif ikant erhöhten Rate



164

an Chor ioamnioni t is assozi ier t (RR 1 .79; 95% CI 1.02-3.14) und hatte keinen Einf luß

auf d ie per inata le Morbid ität oder Morta l i tät . Jedoch ist d ie Aussagekraf t der

Metaanalyse durch den Einschluss re lat iv k leiner Studien und durch d ie Tatsache,

dass n icht in a l len Studien Kor t ikostero ide zur Lungenreife indukt ion angewendet

wurden, erhebl ich e ingeschränkt.

8.9.5 Neuroprotektion

Siehe Kapi tel 6.8.1

8.9.6 Maternale und fetale Überwachung



Pat ient innen mit PPROM sol len mit Hinbl ick auf e in Tr ip le I überwacht

werden. Kl in ische Anzeichen s ind maternales Fieber p lus einer der folgenden

Befunde: fe tale Tachykardie (> 160 Schläge/Min.) oder Leukozyten >

15000/µ l oder purulenter Fluor aus dem Muttermund.

Schwangere mit f rühem vorzei t igem Blasensprung sol l ten rout inemäßig auf

Infekt ionszeichen h in untersucht werden. Hierzu gehören d ie oben genannten

k l in ischen Parameter , aber auch Symptome wie schmerzhaf ter Uterus, uter ine

Kontrakt ionen, mütter l icher Blutdruck und Herzf requenz 4 9 0 . Darüber h inaus sol len

zumindest tägl iche Kontro l len des Blutbi ldes und des CRPs erfo l gen. Al lerd ings ist der

Nutzen tägl icher Laborkontrol len umstr i t ten 5 1 7 .

Auch jüngste Untersuchungen haben gezeigt, daß der prädik t ive W ert d ieser

k l in ischen Parameter sehr begrenzt is t . Kunze et a l . beschr ieben für e ine Kombinat ion

aus maternalem Fieber, CRP und Leukozyten zur Prädik t ion e ines FIRS eine AUC von

ledig l ich 0.66 5 1 8 . Musi lova et a l . ber ichteten für e inen CRP-W ert von 17.5 mg/L im

maternalen Serum zur Prädik t ion e iner intraamnialen Infekt ion ode r Inf lammation e ine

Sens i t iv i tät von 47 %, e ine Spezi f i tät von 96 %, e inen pos i t iven Vorhersagewer t von

42% und einen negat iven Vorhersagewer t von 96 % 5 1 9 .

Das tägl iche CTG-Monitor ing bei Pat ient innen mit PPROM ist übl iche k l in ische Praxis .

Al lerd ings s teht derzeit ke ine feta le Überwachungsmethode zur Verfügung, die

zuver läss ig e ine in trauter ine Inf lammation oder Infekt ion anzeig t. W eder das CTG

noch d ie Erweiterung zu einem biophys ikal ischen Prof i l (CTG plus fetale Atem- und



165

sonst ige Bewegungen, feta ler Tonus sowie Fruchtwassermenge) s ind geeignete

Prädik toren für e ine intrauter ine Inf ekt ion (CTG: Sens i t ivi tät 39 %; b iophys ikal isches

Prof i l : 25 %) 5 2 0 . Ebenso wenig s ind regelmäßige Überwachungen der

Fruchtwassermenge s innvol l . Die Verminderung der Fruchtwassermenge ste iger t zwar

das Ris iko für e ine Kompress ion der Nabelschnur und verkürzt nachweis l ich den

Abstand b is zum Einsetzen der Gebur tswehen, di e prädik t iven W erte für e in negat ives

Outcome s ind jedoch n iedr ig 5 2 1 . Die Dopplersonographie hat bei vorzei t igem

Blasensprung keine nachgewiesenen Vor te i le 5 2 2 – 5 2 4 .



Der Einsatz e iner Amniozentese zur Diagnose e ines Tr ip le I is t nur in

Ausnahmefäl len s innvol l , z.B. bei unk larem maternalem Infekt ionsherd.

Die Durchführung e iner Amniozentese zum Infekt ionsausschluss ist nach wie vor

umstr i t ten 5 2 5 – 5 2 7 . Zum einen is t s ie bei k l in isch asymptomatischen Frauen n icht

s innvol l , zum anderen sol l te bei symptomat ischen Schwangeren wenn mögl ich a l le ine

aufgrund des k l in ischen Bi ldes die Schwa ngerschaf t beendet werden. Für e ine

Amniozentese verble ibt also ledigl ich der k leine Tei l der uns icheren Fäl le , bei denen

wiederum in etwa 50 % der Fäl le kein Fruchtwasser gewonnen werden kann und dann

letzt l ich wieder k l in isch entschieden werden muss.

Auch is t nach wie vor unk lar , welche b iochemischen Parameter, d ie im Fruchtwasser

analys iert werden, d ie beste Prädik t ion für e in Tr ip le I haben. In den wenigen

Kl in iken, d ie e ine Amniozentese zur Diagnose e ines Tr iple I e insetzen, werden

Glukose, LDH und Leukozyten gemessen, e ine Gramfärbung durchgeführt und

Bakter ienkulturen angelegt . Bakter ienkul turen s ind al lerd ings für e ine rasche

Diagnoseste l lung ungeeignet. Auch is t d ie Interpretat ion der übr igen Parameter im

Hinbl ick auf e in Tr ip le I b iswei len schwier ig 4 9 0 . Inzwischen wurden sogar Schnel l tes ts

(Beds ide-Tests) zur Best immung des IL-6 aus dem durch Amniozentese gewonnenen

Fruchtwasser entwickelt 5 2 8 . Die k l in ische Relevanz muß al lerd ings ers t in großen

Studien geprüf t werden.



Die Prädik t ion e ines Tr ip le I mit te ls im Vaginalsekret gemessener

b iochemischer Parameter is t nach heut igem Kenntnisstand n icht s innvol l .



166

Kunze et a l. untersuchten d ie W ert igkei t von Inter leuk in -6 und TNF- zur Prädik t ion

e ines FIRS bei Pat ient innen mit PPROM. Die beiden Parameter wurden im

Vaginalsekret von 99 Pat ient innen gemessen. Das FIRS war def in ier t a ls e ine IL -6

Konzentrat ion im Nabelschnurplasma von > 100 pg/mL und/oder e iner Funis i t is in der

h istopathologischen Untersuchung. Eine Kombinat ion aus k l in ischen Parametern und

IL-6 bzw. TNF- erreichte e ine AUC von 0.92 bzw. 0.94 für das FIRS 5 1 8 .

Zu ähnlichen Ergebnissen kam auch die Arbeitsgruppe um Jacobsson, d ie bei

Pat ient innen mit PPROM die IL -6 Konzentrat ion im Vaginalsekret mit der in der

Amnionf lüssigkeit gewonnen durch Amniozentese vergl ich 5 2 9 . Al lerd ings re ichen d iese

ersten Studien noch n icht aus, um einen rout inemäßigen, k l in ischen Einsatz zu

rechtfer t igen.

8.9.7 Amnioninfusion



Der Ste l lenwert einer Amnioninfus ion bei PPROM kann nach aktuel ler

Datenlage n icht ausreichend beur tei l t werden.

Ein Cochrane-Review aus 2014 5 3 0 fand e ine stat is t isch s ignif ikante Redukt ion der

Raten an neonatalen Todesfä l len, Seps is oder Infekt ion und Lungenhypoplas ie.

Al lerd ings stammten d iese Daten aus jewei ls nur ein oder zwei sehr k le inen Stu dien,

so dass b is zu e iner grundsätzl ichen Empfehlung der Amnioninfusion wei tere

randomisier t kontro l l ier te Studien notwendig s ind.

8.9.8 Antibiotikaprophylaxe bei B-Streptokokken

Siehe Empfehlungen zur GBS Prophylaxe



167

8.9.9 Entbindung

Konsensbasier te Empfehl ung 8.E63


Pat ient innen mit PPROM zwischen 24+0 und 33+6 SSW oder zwischen 22

und 23+6 SSW , fal ls e ine Maximaltherapie gewünscht wird, können ab 34+0

SSW entbunden werden. Indikat ionen für e ine sofor t ige Entb indung sind ein

Tr ip le I (V.a. oder bestät ig t) , vorzei t ige Plazentalösung, pathologisches CTG

oder e in hohes Ris iko oder das Vorhandensein e ines Nabelschnurvorfa l ls .

Indikat ionen für d ie sofort ige Beendigung der Schwangerschaf t s ind e in Tr ip le I (V.a.

oder bestät igt ) , vorzei t ige Plazenta lösung, pathologisches CTG oder e in hohes Ris iko

oder das Vorhandensein e ines Nabelschnurvorfa l ls . In a l l d iesen Fäl len is t e ine

For tsetzung der Schwangerschaf t mit e iner Verschlechterung des feta len Outcomes

assozi ier t und is t daher unter keinen Umständen zu empfehlen.

Wenn die oben genannten Ris ikofaktoren n icht vor l iegen, is t e in abwar tendes

Management b is 34+0 SSW internat ional Standard 5 1 5 . W ie d ie Cochrane Meta-

Analyse von Bond et a l. a l lerd ings zeigt , is t das per inata le und maternale Outcome

bei e inem exspektat iven Management vs . geplanter f rüher Entb indung nicht wesent l ich

vom Zeitpunkt des PPROM abhängig 5 1 3 (Tabel le 22). Im Gegensatz zu e inem PPROM

> 34+0 SSW war bei e inem PPROM < 34 SSW die Prävalenz der Endometr i t is bei

geplanter f rüher Entb indung im Vergle ich mit e inem exspektat iven Vorgehen erhöht,

d ie des RDS nicht erhöht und d ie der Chor ioamnionit is n icht verminder t. Keine

Unterschiede zeigten s ich bei der neonatalen Infekt ion. Deshalb ist e in exspektat ives

Vorgehen bei e iner Pat ient in, deren PPROM vor 34 SSW eintrat , auch über d i e 34+0

SSW hinaus ver tretbar .



168

Tabel le 22 Neonatale und maternale Morbid ität bei geplanter Entbindung vs.

exspektat ives Vorgehen im Fal le e ines PPROM vor bzw. nach 34+0 SSW

PPROM < 34+0 SSW PPROM > 34+0 SSW

Entbindung vs.

exspektativ

Entbindung vs.

exspektativ

RR 95% CI RR 95% CI

Neonatale Infekt ion 1.61 0.74 – 3.50 0.71 0.47 – 1.07

Neonatale Infekt ion mit

pos i t iver Kul tur bestät igt

1.67 0.52 – 5.35 1.07 0.52 – 2.20

RDS 1.09 0.84 – 1.43 1.45 1.10 – 1.90

Sect io caesarea 1.46 1.08 – 1.96 1.22 1.05 – 1.42

Chor ioamnionit is 0.77 0.45 – 1.30 0.26 0.12 – 0.57

Endometr i t is 2.23 1.29 – 3.84 0.37 0.10 – 1.40

5 1 3



Pat ient innen mit e inem Tr iple I (V.a. oder bestät ig t) so l len e ine Ant ib iose

erhalten und entb inden.

Es gibt derzei t ke inen Hinweis , daß bei Kindern von Pat ient innen mit Tr ip le I , d ie e ine

Ant ibiose erhalten, e ine Korrelat ion zwischen der Dauer der Wehentät igkeit und dem

neonatalen Outcome besteht 4 9 6 , 5 3 1 . Deshalb sol l te bei d iesen Patient innen zunächst

e in vaginaler Entb indungsversuch unternommen werden. Die Sect io caesarea sol l te

den übl ichen Standard-Indikat ionen vorbehalten b le iben, da durch d iese Intervent ion

d ie Rate an W undhei lungenstörungen, Endometr i t is und Thrombophlebit is erhöht wird.



169

8.10 Klinisches Management bei PPROM zwischen 34+0 – 36+6 SSW

Die Prävalenz der späten Frühgeburt ( 34+0 – 36+6 SSW) l iegt bei ca. 6 %. Etwa zwei

Dr i t te l a l ler f rühgeborenen Kinder fa l len in d iese Kategor ie. Auch wenn die per inata le

Morbid ität und Morta l i tät in diesem Gestat ionsalter deut l ich ger inger is t a ls bei

Frühgeborenen vor 34+0 SSW oder bei extrem unreif geborenen Kindern, so l iegt s ie

doch beträcht l ich über der re ifgeborener Kinder 5 3 2 . Al le ine d ie respirator ische

Morbid ität spät f rühgeborener Kinder beträgt ca. 10 % und ist damit über 30 mal höher

a ls bei e iner Termingebur t 5 3 3 . Auch ist der Nahrungsaufbau bei spät f rühgeborenen

Kindern kompl izier t . Das St i l len is t zum Tei l erhebl ich erschwert, d ie Kinder bedürfen

in der Regel einer pädiatr ischen Überwachung, d ie of tmals mit Konzepten der

Bindungsförderung kol l id ier t , da nur i n Ausnahmefäl len e ine räumliche Trennung von

Mutter und Kind vermieden werden kann. Daher wäre es schon a l le ine aus prakt ischen

Erwägungen wünschenswert , d ie Gruppe dieser Frühgeborenen so ger ing wie mögl ich

zu hal ten.



Im Falle e ines f rühen vorzei t igen Blasensprunges zwischen 34+0 und 36+6

SSW kann al ternat iv zur zei tnahen Entbindung ein exspektat ives Vorgehen

erwogen werden mit dem Ziel , d ie Schwangerschaf t b is 37+0 SSW zu

pro longieren. Dies g i l t nicht, wenn B -Streptokokken im Vaginalsekret


Im Rahmen des PPROMT-Tria l wurden in den Jahren 2004 b is 2013 1839 Frauen

zwischen 34+0 und 36+6 SSW rekrut ier t , d ie e inen vorzei t igen Blasensprung hat ten

(PPROM) 5 3 4 . Vergl ichen wurde eine unmitte lbare Gebur tsein lei tung mit e inem

abwartenden (exspektat iven) Vorgehen. In der exspektat iven Gruppe erfo lgte eine

Gebur tsein lei tung nur bei medizin ischer Indikat ion. Pr imäres Studienzie l war die

neonatale Seps is, sekundäre Studienzie le waren neonatale Morbid ität und Mor ta l i tä t

sowie maternale Ergebnisparameter wie u.a. uter ine Blutung, F ieber und

Entb indungsmodus.

In der Studiengruppe konnte d ie Schwangerschaf tsdauer s ignif ikant ver längert

werden. So kamen nach exspektat ivem Vorgehen 21 % der Kinder nach 37 SSW zur

Welt , in der Kontro l lgruppe ledig l ich 3 %. Die Prävalenz der neonatalen Sepsis war in

beiden Gruppen gleich, al lerd ings trat e in „Respiratory d ist ress syndrom“ (RDS) nach

abwartendem Vorgehen s ignif ikant seltener auf . Aufgrund des höheren


Früher vorzei t iger B lasensprung (PPROM)

170

Schwangerschaf tsalters bei Geburt in der Gruppe mit abwartendem Vorgehen war

auch das Geburtsgewicht der Kinder s ignif ikant erhöht und damit d ie Aufenthaltsdauer

auf der neonatalen Intens ivs tat ion bzw. im Krankenhaus kürzer. Hingegen trat bei den

Müttern dieser Kinder erwar tungsgemäß häuf iger e ine uter ine Blutung vor oder

während der Gebur t sowie Fieber unter der Gebur t auf . Die Sect iorate war im

Vergle ich zur Gebur tsein le itung s ignif ikant n iedr ig er 5 3 4 .

Die Ergebnisse des PPROMT-Trial werden durch den PPROMEXIL- und PPROMEXIL-

2-Tr ial gestützt . Hier wurden über 700 Pat ient innen mit e inem Blasensprung zwischen

34 und 37 SSW rekrut ier t 5 3 5 , 5 3 6 . 24 Stunden nach Blasensprung erh ie lten d ie Frauen

entweder e ine Geburtsein le i tung oder wurden einem abwar tenden Management

zugeführt . Bei abwar tendem Vorgehen lag d ie Rate an neonataler Seps is bei 4.1%, bei

ak t ivem Vorgehen (Gebur tsein le itung) bei 2.6% (RR 0.64; 95% CI 0.25 –1.63) , d ie an

RDS bei 6 .3% gegenüber 7.8% (RR 1.25; 95% CI 0.67–2.31). Die Prävalenz der Sect io

caesarea betrug 14% bzw. 13% (RR 0.98, 95% CI 0.64 –1.50). W urde a l lerd ings e ine

Kolonisat ion mit B-Streptokokken d iagnost iz ier t , war die Prävalenz e iner „ear ly onset

seps is“ bei den betrof fenen Neonaten s ignif ikant erhöht (15.2 vs . 1.8%; P=0 .04) 5 3 7 .

Eine Metaanalyse, d ie s ieben Studien e inschloss, konnte keine Unterschiede in der

Prävalenz einer neonatalen Seps is und der Notwendigkei t e iner Sect io caesarea

zwischen den Gruppen unmit te lbare Gebur tsein le i tung und abwartendes Vorgehen

f inden 5 3 5 . Eine ökonomische Analyse ergab außerdem, dass d ie Kosten für Mutter

und Kind in der Gruppe mit Geburtsein le itung höher lagen a ls bei abwar tendem

Vorgehen (8.094 Euro vs. 7.340 Euro; Dif ferenz 754 Euro, 95% CI –335 bis 1.802

Euro) 5 3 8 .

Mit t lerwei le l iegt e ine wei tere Metaanalyse zu d ieser Themat ik vor . Dabei wurden fünf

zusätzl iche Arbeiten e ingeschlossen, so daß sich d ie aktuel le Auswer tung nun auf 12

Studien bezieht . Weiterh in kann bei exspektat ivem Vorgehen keine erhöhte Prävalenz

der neonatalen Seps is beobachtet werden. Nach unmitte lbarer Geb ur tsein le i tung war

d ie Rate des RDS, der neonatalen Morta l i tät , der Notwendigkeit zur Beatmung, der

Endomyometr i t is und der Sect io caesarea s ignif ikant erhöht , während d ie Inzidenz der

Chor ioamnionit is ern iedr igt war 5 1 3 . Auch e ine Pat ient Level Meta-Analyse kommt zu

ähnl ichen Ergebnissen 5 3 9 .

Im PPROMEXIL I und I I Tr ia l wurden d ie Pat ient innen, d ie dem exspektat iven Arm

zugeordnet waren, bei 37+0 SSW eingele itet 5 3 5 , 5 3 6 . Im PPROMT Tr ial wurde auch

nach 37+0 SSW weiter zugewarte t 5 3 4 . Beide Strategien haben ihre Berecht igung. Im

ersten Fal le g i l t d ie Geburtsein le itung der Ris ikoredukt ion e iner aszendierenden

Infekt ion bei fast re ifem Kind. Andererseits is t aber auch der Einwand berecht igt,

wieso mit 37+0 SSW plötzl ich e ine Gebur t sein le itung erfo lgen sol l , nachdem vorher

mögl icherweise über 3 Wochen hinweg bei PPROM in 34+0 SSW für Mut ter und Kind

e ine stabi le Situat ion bestand. Diese Fragen müssen in wei teren Studien gek lär t

werden.



171



Die k l in ische Überwachung und Antib iot ikatherapie bei PPROM mit 34+0 –

36+6 SSW soll so erfo lgen wie für (22+0)24+0 – 33+6 SSW. Auf d ie

Appl ikat ion antenata ler Stero ide, e ine Tokolyse oder e ine Neuroprotekt ion

mit Magnes ium sol l verzichtet werden.

Die medizin ische Betreuung von Pat ient innen, d ie e inem abwartenden Management

bei PPROM nach 34+0 SSW zugeführt wurden, is t in den genannten Studien nur sehr

oberf lächl ich beschr ieben. Es wurde ledigl ich auf d ie entsprechenden lokalen

Protokol le verwiesen. Es erfo lgte zwar eine prophylakt ische Gabe von Antib iot ika,

jedoch gab es keine Angaben zur Stof fgruppe, Dos ierung und Dauer der Therapie.

Gle iches gal t für d ie Kontrol le von Entzündungsparametern, CTG oder Sonographie

sowie für d ie Frage der stat ionären oder ambulanten Betreuung 5 3 4 – 5 3 6 .

Es g ibt jedoch keinen Grund von den a l lgemeinen Empfehlung en zur Überwachung

und ant ib iot ischen Therapie bei PPROM abzuweichen. Ledigl ich auf d ie Applikat ion

antenata ler Stero ide , e ine Tokolyse oder e ine Neuroprotekt ion mit Magnes ium sol l

verzichtet werden.


Psychosomat ische Begle i tung und unters tützende Therapieangebote

172

9 Psychosomatische Begleitung und

unterstützende Therapieangebote



Schwangere, d ie wegen vorzei t iger W ehentät igkei t s tat ionär behandelt

werden wie auch Frauen nach e iner Frühgebur t, so l l ten ein Angebot für e ine

psychosomat ische Begle itung und unterstützende Therapieangebote

erhalten.

In den Strukturvorgaben des Gemeinsamen Bundesausschuss für Per inatalzentren

ist für Deutschland festgelegt, dass e ine profess ionel le psychosozia le Betreuung der

Eltern in den Bereichen Gebur tshi l fe und Neonatologie im Leis tungsumfang von 1.5

Vol lze i t -Arbeitskräf ten pro 100 Aufnahmen von Frühgeborenen mit e inem

Gebur tsgewicht unter 1500 Gramm pro Jahr vorgehalten werd en muss 5 4 0 . Dies war

2011 jedoch nach e iner Erhebung von Kissgen et a l. nur in 67 % al ler Per inata lzentren

umgesetzt , aber von 96% der Ärzte und Hebammen gewünscht 5 4 1 .

Psychosozia ler Stress während der Schwangerschaf t is t e in nachgewiesener

Ris ikofaktor in der Ät io logie der Frühgebur t. Eine Reihe von

psychosozia len Faktoren wie e inzelne besonders st ressvol le Lebensereignisse, aber

auch permanent andauernde Stressbelastung während der Schwangerschaf t s ind

ebenso mit e iner drohender Frühgeburt assozi ier t wi e schwangerschaf tsbezogene

Ängste 5 4 2 . Eine deutsche Studie mit 589 Schwangeren erfasste

b iopsychosozia le Ris ikofaktoren in der ersten Schwangerschaf tshälf te und konnte für

e ine nachfo lgende Frühgebur t e inen s ignif ikanten Einf luss von fehlender sozia ler

Unters tützung, Par tnerschaf tsproblemen, schwange rschaf tsbezogenen Ängsten wie

auch a l lgemeiner Ängst l ichkei t nachweisen 5 4 3 . Die

mütter l iche Angst während der Schwangerschaf t wird maßgeblich durch e inen

vorher igen Schwangerschaf tsver lust wie f rühe oder späte Fehlgebur t, Totgeburt , aber

auch durch e inen Schwangerschaf tsabbruch erhöht , während e ine vorher ige

Lebendgeburt d ie maternale Angst s ignif ikant senkt. Für e ine vorher ige Frühgebur t

konnte kein Ef fek t auf d ie maternale Schwangerschaf tsangst ges icher t werden 5 4 4 .

Eine Metaanalyse aus 31 Studien fand bei gesteigerter maternaler Ängst l ichkei t in

der Schwangerschaf t e ine Ris ikoerhöhung um 70% für e ine Frühgebu r t (RR 1.70

(95% CI 1.33, 2.18)) 5 4 5 .

Es gibt e ine Vie lzahl von Beobachtungstudien, d ie besonders stressvol le

Lebensereignisse wie Tod e ines nahen Angehör igen, Unfä l le , aber auch



173

Terroranschläge oder W etterkatastrophen hinsicht l ich ihres Einf lusses auf e in

Frühgeburtsgeschehen untersuchten, dabei aber zu widersprüchl ichen Ergebnissen

kamen. Zusammenfassend kann festgestel l t werden, dass weniger das s tressvol le

Ereignis selbst a ls dessen persönl iches Stresser leben e inen Einf luss hat. Ereignisse

in der f rühen Schwangerschaf t ste l len e inen s tärkeren Stressor dar a ls im späteren

Schwangerschaf tsver lauf 5 4 6 .

Der Zusammenhang von Frühgeburt und psychosozia lem Stress wird über

b io logische Mediatoren vermitte l t , d ie in neuroendokr ine, neuroinf lammator ische und

immunologische Regelkre ise e ingebunden s ind. Zusätzl ich s ind die

pathophysio logischen Ef fek te e iner r is ikoreichen Lebensweise wie Rauchen,

Dorgenabusus und Mangel - wie Fehlernährung zu berücksicht igen. In Abbildung 13

s ind d ie dem zugrunde l iegenden bio logischen Prozesse schematisch dargeste l l t ,

auch wenn diese noch n icht vol ls tändig vers tanden s ind 5 4 2 .



174

Abbi ldung 13 Schema zentra ler pathophys io logischer Regulat ionsmechanismen, d ie

psychosozia len Stress mit Frühgeburt verb inden (modif izier t nach Shapiro et a l . ,

2013) 5 4 2

Unabhängig von der Frage, ob e ine Frühgebur t auch e ine psychosozia le

Ursachendimension hat , s ieht s ich e ine Famil ie bei stat ionär behandel ter drohender

Frühgeburt erhebl ichen psychosozia len Belastungen ausgesetzt 5 4 7 , 5 4 8 .

Neben der Sorge vor den z . T. schwer abschätzbaren gesundhei t l ichen Folgen e iner

Frühgeburt, werden auch d ie therapeut ischen Maßnahmen mit Immobi l is ierung,

Wehenhemmung und Kort isongabe s tressvol l er lebt. Bei Zusatzbelastungen

( f rüheres Ver lus ter lebnis, psychische Vorerkrankungen, Partnerschaf tsprobleme etc .)

f inden s ich dann gehäuf t Ängste und Depress ionen 5 4 9 – 5 5 1 . Gerade auch bei großen



175

Famil ien s tel l t d ie Hospi ta l is ierung der Mut ter das famil iäre System unter großen

organisator ischen Druck.

Zur Erfassung von psychischen, aber auch sozia len Belastungsfaktoren b ieten s ich

verschiedene psychometr ische Testverfahren an, z. B. HADS, Babylotse Plus

Screeningbogen etc . 5 5 2 .

Folgende Mögl ichkei ten für e ine psychologische -psychotherapeut ische Unterstützung

von Schwangeren bei drohender Frühgeburt bestehen:

Präventiv:

• Entspannungsverfahren zur Stressredukt ion

• Bei Vorbelastung durch Abort /Fehlgebur t/Frühgebur t: Psychotherapie (z.B.

verhaltenstherapeut ische Kurzzei t therapie mit 12 Stunden)

Akut bei drohender Frühgebur t:

• Kr isenintervent ion

• Gespräche in Konsi lrunde mit al len/ander en involv ier ten Fachbereichen

Bei Stabi l is ierung der Frühgeburtsbestrebung und längerem stat ionären Aufenthal t :

• Ressourcenor ient ier te support ive Gespräche zur:

o Verbesserung der kognit ive Bewält igungsstrategien

o Emot ionalen Entlas tung (v.a. Angstbewält igung)

o Gespräche in Kons i lrunde mit anderen involvier ten Fachbereichen

Schon 1997 konnte Br isch et al . in e iner randomis ier t kontro l l ier t prospekt iven

Intervent ionsstudie bei Schwangeren mit vorzei t iger W ehentät igkei t nachweisen,

dass mit e iner modif izier ten Form der progress iven Muskelentspannung ein

deutl icher Rückgang von Angst und Belastung und auch e ine re lat ive

Schwangerschaf tsver längerung erre icht werden konnte 5 5 3 . Ein

PMR-Train ing während der Schwangerschaf t kann auch d ie pos it ive Empf indung des

Gebur tser lebnisses verstärken 5 5 4 .

Lässt s ich e ine Frühgeburt n icht verh indern, s te l l t das d ie El tern vor enorme

emotionale Belastungen und kann mit hohen sozia len wie f inanzie l len Kosten

verbunden sein. In dieser Situat ion nehmen der psychosozia le Stress und depress iv e

Symptome bei den Müt tern erhebl ich zu 5 5 5 . Stärkere post traumat ische

Belastungssymptome t reten in bis zu 20 % der Frauen nac h f rüher Frühgebur t, aber

auch bei 7 % der Frauen nach Frühgebur tsbestrebungen mit späterer Geburt am

Termin auf (Kontro l len nur in 1.1 %) 5 5 6 . Prädik toren für das

Auf treten von posttraumatischen Stress -Symptomen waren Geburtss tress, ger inge



176

sozia le Unters tützung, e ine psychiatr ische Erkrankung der Mut ter und d ie Geburt

e ines sehr unreifen Frühgeborenen 5 5 7 .

Den betrof fenen Paaren sol l te e ine akute psychologische Kr isenintervent ion und

nachfo lgende suppor t ive Gesprächsangebote sowie ggf . e i ne Psychotherapie

angeboten werden. Dadurch wird auch der Aufbau der Eltern -Kind-Bindung

unterstützt .

Die Begle itung durch Selbsth i l fegruppen wie den Bundesverband „Das

Frühgeborene Kind“ 5 5 8 kann den Betrof fenen helfen, so dass auf d iese Mögl ichkei ten

h ingewiesen werden sol l te.

Den betrof fenen Fami l ien sol l ten d ie Angebote im Rahmen der Frühen Hi l fen akt iv

angeboten werden, d ie lokale und regionale Unterstützungssysteme mit koordin ierten

Hi l fsangeboten für Eltern und Kinder b i lden und das Z ie l haben,

Entwick lungsmögl ichkeiten von Kindern und El tern in Fami l ie und Gesel lschaf t

f rühzei t ig und nachhalt ig zu verbessern. Umfassende Informat ionen und lokale

Ansprechpar tner f indet man unter 5 5 9

Als besonders h i l f re ich hat s ich dabei d as Programm Babylotse erwiesen, das e ine

Systemat is ierung der Über lei tung von Fami l ien aus dem Gesundheitssystem heraus in

das Netz der Frühen Hi l fen und andere soziale Sicherungssysteme verfolgt . Kern is t

d ie Lotsenfunkt ion zum Finden und Nutzen der passenden Einr ichtungen aus der

Vie lzahl der Angebote vor Ort.

Al le d iesen Maßnahmen verstehen s ich a ls zusätzl iches Angebot zur fürsorgl ichen

Begle itung der Pat ient in und ihrer Angehör igen durch d ie betreuende Hebamme.


Abbi ldungsverzeichnis

177

VI. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Grafische Darstellung der Leitlinienkommission .................................................................................... 16 Abbildung 2 The European Health Report 2010 .......................................................................................................... 50 Abbildung 3 Common pathway der Wehentätigkeit ................................................................................................... 54 Abbildung 4 Pathophysiologische Faktoren einer Frühgeburt ................................................................................... 55 Abbildung 5 Bakteriell-induzierte Inflammation ......................................................................................................... 56 Abbildung 6 Wirkmechanismen von Progesteron. Abkürzungen: PR, Progesteronrezeptor; PG, Progesteron; PIBF,

progesterone induced blocking factor; EZM, extrazelluläre Matrix ........................................................................... 60 Abbildung 7 Referenzwerte für die Zervixlänge bei Einlingsschwangerschaften im Verlauf der Schwangerschaft ... 69 Abbildung 8 Perzentilenverteilung der Zervixlänge gemessen in der 24 SSW (Glockenkurve) und relatives Risiko für

Frühgeburt vor 35 SSW ............................................................................................................................................... 71 Abbildung 9 Kaplan-Meier Kurven für die Schwangerschaftsdauer bei Patientinnen mit Zervixlänge ≤ 25 mm oder >

25 mm gemessen in 24 SSW ....................................................................................................................................... 71 Abbildung 10 Frühgeburtenrate bei Patientinnen mit Z.n. Frühgeburt in Abhängigkeit von der Zervixlänge (< 25 oder

> 25 mm) ..................................................................................................................................................................... 72 Abbildung 11 Nutzen einer Applikation antenataler Steroide in Abhängigkeit vom Gestationsalter ...................... 126 Abbildung 12 Überleben sehr unreifer Kinder (< 26 SSW) in Abhängigkeit vom Timing der Applikation antenataler

Steroide .................................................................................................................................................................... 128 Abbildung 13 Schema zentraler pathophysiologischer Regulationsmechanismen, die psychosozialen Stress mit

Frühgeburt verbinden (modifiziert nach Shapiro et al., 2013) ................................................................................. 174


Tabel lenverzeichnis

178

VII. Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Federführender und koordinierender Leitlinienautor: ................................................................................ 11 Tabelle 2: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Anwenderzielgruppe ........................................... 11 Tabelle 3: Repräsentativität der Leitliniengruppe: Beteiligung der Patientenzielgruppe ........................................... 13 Tabelle 4: beteiligte Leitlinienautoren/innen: ............................................................................................................. 14 Tabelle 5: Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig) ................................................................................... 31 Tabelle 6: Graduierung von Empfehlungen (englischsprachig nach Lomotan et al. Qual Saf Health Care.2010) ...... 31 Tabelle 7: Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung ..................................................................................... 32 Tabelle 8: Zusammenfassung aller Interessenkonflikte .............................................................................................. 36 Tabelle 9 Risikofaktoren für eine Frühgeburt .............................................................................................................. 62 Tabelle 10 Technik der vaginalsonographischen Zervixlängenmessung .................................................................... 64 Tabelle 11 Parameter der vaginalsonographischen Zervixlängenmessung ................................................................ 66 Tabelle 12 Effekte einer Therapie mit Progesteron in Einlingsschwangerschaften

nach vorangegangener Frühgeburt ........................................................................................................................... 85 Tabelle 13 Ergebnisse der Prävention der Frühgeburt mit vaginalem Progesteron bei Einlingsschwangerschaften mit

asymptomatischer Zervixverkürzung (≤ 25 mm) vor 24+0 SSW ................................................................................ 101 Tabelle 14 Netzwerkmetaanalyse aus 95 randomisierten, kontrollierten Studien zu Schwangerschaftsverlängerung,

neonatalen Mortalität, RDS und maternalen Nebenwirkungen unterschiedlicher Tokolytika ................................. 113 Tabelle 15 Wirkung von antenatalen Steroide auf die neonatale Morbidität und Mortalität ................................. 122 Tabelle 16 Effekte antenataler Steroide 332 ............................................................................................................... 123 Tabelle 17 Effekte antenataler Steroide auf das Outcome von Kinder zwischen 22+0 und 22+6 SSW ..................... 124 Tabelle 18 Effekte antenataler Steroide auf das Outcome von Kinder zwischen 23+0 und 23+6 SSW ..................... 124 Tabelle 19 Klassifikation für maternales Fieber und Triple I ..................................................................................... 155 Tabelle 20 Geplante Entbindung vs. exspektatives Vorgehen bei PPROM zwischen 24 und 37 SSW ....................... 160 Tabelle 21 Effekt einer Therapie mit Antibiotika auf die maternale und neonatale Morbidität bei PPROM zwischen

24 und 37 SSW .......................................................................................................................................................... 162 Tabelle 22 Neonatale und maternale Morbidität bei geplanter Entbindung vs. exspektatives Vorgehen im Falle eines

PPROM vor bzw. nach 34+0 SSW .............................................................................................................................. 168


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