Prediction of Human Drug Clearance and Anticipation of ... ... Prediction of Human Drug Clearance...

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  • Prediction of Human Drug Clearance and Anticipation of Clinical Drug-Drug Interaction Potential from In Vitro

    Drug Transport Studies

    Inauguraldissertation

    zur

    Erlangung der Würde eines Doktors der Philosophie

    vorgelegt der

    Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät

    der Universität Basel

    von

    Annett Kunze

    aus Deutschland

    Basel, 2014

  • Genehmigt von der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät auf Antrag von

    Prof. Dr. Jörg Huwyler

    Dr. Gian Camenisch

    Prof. Dr. Henriette E. Meyer zu Schwabedissen

    PD. Dr. Albert Neutzner

    Basel, den 24. Juni 2014

    Prof. Dr. Jörg Schibler Dekan

  • | iii

    This work was performed in collaboration with the University of Basel and the Novartis Institutes for BioMedical Research Basel, Switzerland.

  • Acknowledgments - Danksagung

    In erster Linie möchte ich mich bei Prof. Dr. Jörg Huwyler dafür bedanken, dass er es mir er- möglicht hat diese kollaborative Dissertationsarbeit in seiner Forschungsgruppe zu absolvieren. Für die Zeit, für fachliche Diskussionen, sowie für die Teilnahme an wissenschaftlichen Meetings als auch an Gruppenausflügen möchte ich mich ebenfalls bedanken.

    Mein ganz besonderer Dank geht an meine Dissertationsbetreuerin PD Dr. Heike Gutmann. Ihr großes Engagement hat dieses Dissertationsprojekt ermöglicht und Ihre hilfreichen Ideen sowie Ihr stetiger Optimismus waren eine große Unterstützung und Bereicherung für diese Arbeit.

    Großer Dank gilt Dr. Gian Camenisch für die Betreuung und Dissertationsleitung. Die fach- lichen Gespräche und Beiträge waren eine wertvolle Hilfe für die Durchführung dieses Projektes. Vor allem möchte ich mich auch für das Vertrauen und die Möglichkeit bedanken, dass ich die Novartis Transportergruppe durch interne und externe Pojektpräsentationen vertreten durfte.

    Besonderer Dank gilt Dr. Birk Poller für die Mitbetreuung der Dissertationsarbeit. Sein brei- tes fachliches Wissen und die wertvollen Ideen hatten einen großen Anteil am Gelingen dieses Projektes. Für die konsequente Unterstützung dieser Arbeit während der letzten drei Jahre bin ich sehr dankbar.

    Bei Prof. Dr. Henriette E. Meyer zu Schwabedissen und PD Dr. Albert Neutzner möchte ich mich herzlich für die Teilnahme am Dissertationskomitee und Übernahme der Koreferate bedanken.

    Dr. Olivier Kretz danke ich dafür, dass ich diese Arbeit in der Drug Metabolismus und Phar- makokinetik Abteilung von Novartis, Basel durchführen durfte.

    Ganz besonders möchte ich mich bei meinen Laborkollegen Lisa Bijasson, Sylwia Faller, Francis Heitz und Julia Riede für die letzten vier Jahre bedanken. Neben der technischen, war vor allem die persönliche Unterstützung durch Gespräche aber auch durchs "z’Vieri" eine große Hilfe während der Anfertigung dieser Arbeit.

    Des weiteren möchte ich mich recht herzlich bei allen Novartis Mitgliedern der DMPK-IDD Gruppe in Basel bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit mitgewirkt haben.

    Für die Unterstützung und den Rückhalt während meiner gesamten Ausbildung möchte ich ganz

    iv

  • Aknowledgements | v

    besonders meinen Eltern und meiner Familie danken.

    A very special thank goes to Caroline Piovan who continuously supported and encouraged me during the years of this work. Moreover, I would like to thank Rodrigo De la Garza for his constant support and Pejman Mohammadi, Salvador Carillo, Zhiva Kalinova Skachkova, and Eiko Shepherd for making my stay in Basel a very enjoyable time.

  • Namensnennung-Keine kommerzielle Nutzung-Keine Bearbeitung 3.0 Schweiz (CC BY-NC-ND 3.0 CH)

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    Quelle: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ch/ Datum: 12.11.2013

  • Contents

    Table of Contents viii

    List of Figures ix

    List of Tables x

    Abbreviations xii

    Variables xiii

    1 Summary 1

    2 Introduction 5 2.1 Drug Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

    2.1.1 SLC transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.1.2 ABC transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

    2.2 Mechanism of Drug Permeation over Cellular Membranes . . . . . . . . . . . . 9 2.2.1 Passive permeation and active transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.2.2 The impact of physiochemical drug properties on passive diffusion . . . . 11

    2.3 Human In Vivo Drug Elimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 2.3.1 Hepatic clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2.3.2 Renal clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 2.3.3 The Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System (BDDCS) 16

    2.4 Cell-Based In Vitro Methods to Study Drug Membrane Permeation in Liver and Kidney . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.4.1 Cell systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 2.4.2 Assessment of membrane permeation from cell-based in vitro studies . . 20

    2.5 In Vitro in Vivo Extrapolation Methods to Predict the Human Drug Clearance . . 21 2.5.1 Hepatic IVIVE methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2.5.2 Renal IVIVE methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2.5.3 Quantitative absolute targeted proteomics to assess transporter protein

    abundance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.6 Assessment of the Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Potential from

    Cell-Based In Vitro Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.6.1 Transporter inhibition and IC50 values . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 2.6.2 R-value approach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

    vii

  • Contents | viii

    2.6.3 DDI assessment based on the mechanistic hepatic clearance model: Intro- duction of the Extended Clearance Concept Classification System (ECCCS) 27

    3 Objectives 29

    4 In vitro- in vivo extrapolation method to predict human renal clearance of drugs 32 4.1 Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 4.3 Materials and methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 4.4 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 4.5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4.6 Supplementary Information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

    5 Prediction of OATP1B1 and OATP1B3 mediated hepatic uptake of statins based on transporter protein expression and activity data 51 5.1 Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 5.2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 5.3 Materials and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 5.4 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 5.5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

    6 Application of the extended clearance concept classification system (EC- CCS) to predict the victim drug-drug interaction potential of statins 70 6.1 Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 6.2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 6.3 Materials and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 6.4 Results and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 6.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .