Prinzipien der onkologischen Therapie Allgemeine Onklogie · Medizinische Klinik...

Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus

Prinzipien der onkologischen Therapie

+Allgemeine Onklogie

Dr. Karsten SchulmannMedizinische Universitätsklinik

Knappschaftskrankenhaus Bochum

Ruhr-Universität Bochum


1) Stadieneinteilung

2) Therapieziele

3) Prognose - Definitionen

4) Therapieansprechen, Remissionskriterien

5) Performance Status

6) Multimodale Therapiekonzepte

7) Zellzyklus

8) Zytostatika-Klassen, Beispiele

9) Nebenwirkungen zytostatischer Therapie

10) Paravasate

11) Zielgerichtete Therapie

Themen


EpidemiologieInzidenz

Mortalität


Oncologypatient management - basics

NormalNormalcellcell

DividingDividing

MalignantMalignanttransformationtransformation

2 cancer2 cancercellscells

DoublingDoubling 4 cells4 cells

DoublingDoubling

8 cells8 cells

DoublingDoubling

16 cells16 cells

1 million cells1 million cells(20 doublings)(20 doublings)undetectableundetectable

1 billion cells1 billion cells(30 doublings)(30 doublings)lump appearslump appears

1 trillion cells1 trillion cells(40 doublings (40 doublings –– 2 lb/1kg)2 lb/1kg)

41 41 –– 4343doublingsdoublings—— DeathDeath


Oncologypatient management - basics

10101212

101099

timetime

DiagnosticDiagnosticthresholdthreshold

(1cm)(1cm)

UndetectableUndetectablecancercancer

DetectableDetectablecancercancer

Limit ofLimit ofclinicalclinical

detectiondetection

HostHostdeathdeath

Num

ber

ofN

umbe

r of

canc

er c

ells

canc

er c

ells


Therapiegrundsätze

• histologisch gesicherte Diagnose

• exaktes Staging


ONCOLOGYPatient management

Therapeutic decisionTherapeutic decision

Clinical findingsClinical findings

Cancer diagnosisCancer diagnosis

Therapeutic intentionTherapeutic intention

BiopsyBiopsy CT scansCT scans

Staging/GradingStaging/Grading


ONCOLOGYPatient management

Localized diseaseLocalized disease= limited stage= limited stage

ChemotherapyRadiotherapy

SurgeryImmunotherapy

Hormonal therapyPalliative care

Tumor extent/stagingTumor extent/staging

Metastatic diseaseMetastatic disease

ExtentExtentResectableResectable

tumortumorNonresectableNonresectable

tumortumor

OperableOperablepatientpatient

InoperableInoperablepatientpatient

Surgery+ Radiation therapy+ Chemotherapy+ Hormonal-immunotherapy

Radiation therapyChemotherapyHormonal therapyImmunotherapy

and/or


Stadieneinteilungmaligner Tumoren


TNM-System

• T: Ausbreitung des Primärtumors

• N: Fehlen oder Vorhandensein und Ausbreitungvon regionären LK-Metastasen

• M: Fehlen o. Vorhandensein von FernmetastasenBestehen Zweifel an der korrekten Zuordnung zu einer T-, N-

oder M-Kategorie, soll die niedrigere Kategorie gewählt werden.

• G: histopathologisches Grading (G1-4)


Stadieneinteilung GI-TumorenT-Stadium


Stadieneinteilung GI-TumorenT-Stadium

• Tiefeninfiltration

• Größe

• Lagebeziehung zu anderen Organen / Strukturen


Stadieneinteilung ÖsophagusN-Stadium, reg.LK

15cm

25cm

35cm40cm

Zervicaler Ö.

Intrathorakaler Ö.

Carina

GE-Junction

Pars abdominalis


TNM-System: Abkürzungen

• p: pathologische Klassifikation • c: klinische Klassifikation• m: multiple Primärtumoren in einem

anatomischen BezirkBei multiplen Tumoren in einem Organ soll der Tumor mit der

höchsten T-Kategorie klassifiziert werden (z.B. T3(m))

• r: Rezidivtumoren• y: Klassifikation während oder nach multimodaler

Therapie (z. B. ypT2pN2cM0)


TNM-System: fakultative Deskriptoren

• L: LymphgefäßinvasionL0: keine LymphgefäßinvasionL1: Lymphgefäßinvasion

• V: VeneninvasionV0: keine GefäßinvasionV1: mikroskopische GefäßinvasionV2: makroskopische Gefäßinvasion

• C: Certainty = Diagnosesicherheitz. B. T3C2, N2C1, M0C2

C1: Inspektion, Palpation, StandardröntgenC2: CT, Sono, MRT, EndoskopieC4: patholog. Untersuchung eines Resektats


LymphknotenstatusIsolierte Tumorzellen (ITC)

• ITC: Kluster von Tumorzellen, die < 0,2 mm im Durch-messer sind. ITC in regionären LK sollen als N0 klassifiziert werden

• pN0: histologisch keine LK-Metastasen, keine Unter-suchung zum Nachweis von ITC

• pN0 (i-): histologisch keine LK-Metastasen, kein morpho-logischer Nachweis von ITC

• pN0 (i+): histologisch keine LK-Metastasen,

morphologisch Nachweis von ITC

Anwendung beim Mammakarzinom


Residualtumor (R)- Klassifikation

• RX: Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden

• R0: kein Residualtumor

• R1: mikroskopischer Residualtumor

• R2: makroskopischer Residualtumor


UICC-Stadium - TNM-FormelBeispiel Kolorektales Karzinom

<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV

3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III

6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II

8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I

55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C


ÖsophaguskarzinomStadium und Prognose nach Resektion

Ezinger, N Engl J Med 2003


MagenkarzinomStadienadaptierte Therapie

Stadium T N M 5-JÜR bei OP Therapiekonzept

0 Tis 0 0IA 1 0 0 70-80% OPIB 1 1 0

2 0 0II 1 2 0

2 1 0 50-60% CTX-OP-CTX3 0 0

IIIA 2 2 03 1 0 20-30% CTX-OP-CTX4 0 0

IIIB 3 2 0IV 1-3 3 0

4 1-3 0 <5% i.d.R. palliative CTXjedes jedes 1


Therapieziele


Therapieziele

• Kurative Behandlung - Heilungsabsicht:• solide Tumoren:

• Basis in der Regel Tumorresektion• ggf. Einbeziehung anderer Verfahren (Ctx, Rtx)

• nicht-solide Tumoren.• Basis in der Regel Ctx, ggf. mit Rtx

• Palliative Therapie - Tumorbezogene Symptome lindern :• palliative Interventionen• palliative Chemotherapie• Schmerztherapie• Ernährung


Palliative Interventionen

Beispiele

Passagehindernis Ösophagus-Ca Stent, PEGMKG-Ca

Kompression Pankreas-Ca Stent

Schmerzen ossäre Met. Bestrahlung

Dyspnoe Pleurakarzinose Pleurodese


PrognoseDefinitionen


1 Robert Koch Institut 2008

Kolorektales Karzinom (KRK)Inzidenz/Mortalität und Lokalisation

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Inzidenz* ( x 1.000) und Mortalität** ( x 1.000) in Deutschland 2006 1

73*

28**

Lösungsansätze

•Prävention

•Screening

•Identifiz. Risikogruppen

•Op-Standards

•Grading/Primär-Tu

•Staging/Mikromet.

•Neue Therapien


Kolorektales KarzinomStadien bei Erstdiagnose

I

II

III

IV

15 %15 %

2020--30 %30 %

3030--40 %40 %

2020--25 %25 %

Inzidenz: n = 73 000

Mögliche adjuvante Txca. n= 45 000 (60%)

Palliative Txca. n= 17 000 (25%)


UICC-Stadium - TNM-FormelBeispiel Kolorektales Karzinom

<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV

3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III

6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II

8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I

55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C


Prognose

Diagnose

R0-Resektion

SymptomeDiagnose:

Metastase/Rezidiv

Tod

Zeit

Krankheitsfreies Überleben(DFS)

Gesamtüberleben(OS)


Prognose

R0-Resektion

Rezidiv

Lokalrezidiv Fernmetastasierung

Disease Free Survival (DFS)Krankheitsfreies ÜberlebenRezidivfreies Überleben

LokalrezidivfreiesÜberleben

z.B. Rektum, PankreasProphylaxe: adjuvante Radiatio(Erfahrener Chirurg)

z.B. KolonProphylaxe: adjuvante Ctx

Fernmetastasen-freies Überleben


Prognose: metastasierte Erkrankung

Ctx-StartProgreß

Ctx-Wechsel

Tod

Zeit

Progressionsfreies Überleben(PFS)

1st line Ctx

ProgreßCtx-Abbruch

Gesamtüberleben (OS)


Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab

Median survival15.6 vs 20.3 mo

∆OS = 4.7 mo

HR = 0.66, p<0.001

Hurwitz et al. NEJM 2004


Remissionsbeurteilung


Therapieansprechen

• WHO

– Zweidimensional

– Größter Längsdurchmesser x senkrecht stehendem Durchmesser

• RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors )

– Mindestens eine meßbare Läsion

– Unidimensional

– Größter Längsdurchmesser

– > 20 mm, im Spiral-CT > 10 mm


RECIST - Definitionen

Messbare Erkrankung

Nachweis mindestens einer messbaren Läsion

Messbare Läsion

Tumor, der sich eindimensional genau messen läßt

Größter Durchmesser > 20 mm, bei Spiral-CT > 10 mm

Nicht messbare Läsion

alle anderen Läsionen (Aszites, Knochentumore,

Menigeosis, Lymphangiosis, …)


RECIST-KriterienTherasse et al., 2000

Zielläsion:Es muss mindestens eine messbare Läsionvorhanden sein, die in einer Ebene vermessen werden kann. Bei mehreren Läsionen wird die Summe der längsten Durchmesser der einzelnen Zielläsionen zur Beurteilung herangezogen. Es sind immer alle initialidentifizierten Läsionen zu beurteilen.

Als nicht-Zielläsionen werden definiert:Knochenläsionen, leptomeningealer Befall, Pleura/ Perikarderguss, Aszites, Lymphangitis, zystischeLäsionen und Läsionen, die nicht durch ein CT oder MRT vermessen werden können. Alle Nicht-Zielläsionen werden im Verlauf beschrieben und müssen nicht vermessen werden.


Therapieansprechen

CR Vollständige Rückbildung aller Tumorparameter > 4 Woch en

PR Rückbildung der Fläche aller Tumorparameter um > 50%

SD/NC Fläche aller Tumorparameter 50-125 % im Vergleich zum

Ausgangsbefund

PD Größenzunahme der Fläche aller Tumorparameter um > 25% od er

Auftreten neuer Metastasen

OR Objektive Response (CR + PR)

DC Disease Control (CR + PR + SD)


RECIST - Messmethoden

Klinisch diagnostizierte Läsion

nur oberflächlich (Hautknoten, LK, …)

Röntgen-Thorax

deutlich abgegrenzte Rundherde (CT jedoch immer besser )

CT und MRT

beste Methode, max. 10 mm Schichtdicke

Ultraschall

NUR bei oberflächlichen Läsionen (LK, SD-Knoten, …)

Endoskopie, Laparaskopie, Tumormarker

NICHT zu verwenden


Performance Status


Allgemeinzustand des Patienten

Karnofsky-Index 0 - 100 %

WHO 5 - 0

ECOG 5 – 0


0%Tod5Tod

10%Moribunder Pat.

20%Schwertskranker Pat., Hospitalisierung

30%Schwerbehinderung, Pflegekraft erforderlich

4Rasche Progredienz der Erkrankung, Bettlägerigkeit 100%

40%Überwiegende Bettlägerigkeit, besondere Hilfe/ Unterstützung notwendig

50%Erhebliche Unterstützung und Pflege, ärztliche Hilfe erforderlich

3Selbständige Versorgung ∅möglich, kontinuierliche Pflege oder Krankenhauspflege nötig, Bettlägerigkeit > 50% des Tages

60%Gelegentliche Unterstützung nötig, Versorgung weitestgehend selbständig

70%Selbständige Versorgung, normale Aktivität ∅ möglich

2Arbeitsunfähigkeit, selbständige Lebensführung möglich, zunehmende Pflegebedürftigkeit, Bettlägerigkeit < 50% des Tages

80%Normale Aktivität nur mit Anstrengung, einige Krankheitssymptome

90%Geringfügig verminderte Aktivität, geringe Symptome

1Symptomatisch, mäßig einge-schränkte körperliche Aktivität und Arbeitsfähigkeit, ∅ Bettlägerigkeit

100%Normale Aktivität, ∅ Krankheitssymptome0Asymptomatisch, ∅ Einschränkung der normalen Aktivitäten

Index KarnofskyGradECOG/WHO


Multimodale Therapiekonzepte


Multimodale Therapiekonzepte

Chirurgie

Strahlen-therapie

Systemische Therapie

Radiochemotherapie- Simultan- Sequentiell

(neo-) adjuvanteChemotherapie

(neo-) adjuvanteRadiotherapie


Multimodale TherapiekonzepteBeispiel Rektumkarzinom

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

28 Tage à 1,8 Gy

CTX

RTX

OP

4-6 Wochen Pause

4 Wochen PauseCTX

21 22 23 24 25 26 27 28

CTX

Neoadjuvante RCTX

Adjuvante CTX


Therapiekonzepte• Adjuvante Therapie :

nach R0-Resektion zur Senkung der Rezidivrate, Elimination residualer Tumorzellanteile (Radiatio oder systemische Therapie)

• Neoadjuvante Therapie :vor potentiell kurativer Resektion, Downsizing, bessere Resektabilität, Rektum: Sphinctererhalt

• Additive Therapie :nach OP (keine Tumorfreiheit erreicht, R1/R2-Resektion)

● Palliative Therapie : Tumor- und Symptomkontrolle


Stadium II,

p = n.s.

Jahre nach Randomisation

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

Stadium III

1 2 3 4

22% weniger Sterbefälle

Kolorektales KarzinomAdjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo)

IMPACT investigators. Lancet 1995

Intervention n=736

Kontrolle n=757


Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium III

% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20

St. III

+ MikrometsKein Risiko

Geheilt durch OP

20% geheilt durch CTX5-FU/FA 6 Monate

Keine Heilung

SOLL Empfehlung!!!

+7% durch FOLFOX


Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium II

% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20

St. II

+ MikrometsKein Risiko

Geheilt durch OP

3-5% geheilt durch CTX

KeineHeilung

KANN Empfehlung!!!


ZellzyklusZytostatikawirkung


Tod/Apoptose

Differenzierung

DNA Gehalt = 2n

MitoseMitose

MM

SSDNA DNA SyntheseSynthese

GG22 GG11

GG00

DNA Gehalt = 4n

Zellzyklus


Antibiotika

Antimetabolite

S(2-6h)

G2

(2-32h)

M(0.5-2h)

Alkylantien

G1

(2-∞h)

G0

Vincaalkoloide

Mitoseinhibitoren

Taxane

Angriffspunkt der Zytostatika imZellzyklus


DNA Synthese

AntimetaboliteAntimetabolite

DNA

DNA Transkription DNA Transkription

Mitose

AlkylantienAlkylantien

SpindelgifteSpindelgifte

InterkalierendeInterkalierendeSubstanzenSubstanzen

Angriffspunkt der Zytostatika auf zellulärer Ebene


ZytostatikaklassenBeispiele


Antineoplastisch wirksame Substanzen

• Alkylanzien• Antimetaboliten• Alkaloide• Antibiotika• Sonstige Substanzen

• Tyroinkinase-Inhibitoren (TKI‘s) • Monoklonale Antikörper (moAb‘s)• Hormone• Zytokine


BUSULFAN CYTOSIN ETOPOSID BLEOMYCIN L-ASPARAGINASE

CARMUSTIN ARABINOSID TENIPOSID DACTINOMYCIN HYDROXYUREA

CISPLATIN FLOXURIDIN IRINOTECAN DAUNORUBICIN PROCARBAZ IN

OXALIPLATIN 5-FLUOROURACIL VINCRISTIN DOXORUBICIN

CYCLOPHOSPHAMID CAPCITABINE VINBLASTIN MITOMYCIN-C

IFOSFAMID METHOTREXATE TAXANE MITOXANTRON

MELPHALAN GEMCITABIN PLICAMYCIN

ALKYLANTIEN ANTI-METABOLITE

ALKALOIDE ANTIBIOTIKA ANDERE

Klassifikation Zytostatika


AlkylanzienKopplung von reagiblen Alkylgruppen an die DNA, Vernetzung der DNA, Strangbrüche, DNA-Protein-

Vernetzung• Alkylsulfonate

Busulfan (Myleran®), Treosulfan (Ovastat®)

• EthylenimineThiotepa (Thiotepa®)

• NitrosoharnstoffeCarmustin (BCNU, Carmubris®), Lomustin

(CCNU,Cecenu®), Nimustin (ACNU®), Streptozotocin

• StickstofflostderivateBendamustin (Ribomustin®), Chlorambucil (Leukeran®), Melphalan (Alkeran®)

• OxazaphosphorineCyclophosphamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Trofosfamid (Ixoten®)


AntimetaboliteEinbau als falsches Substrat in die DNA oder RNA,

Enzyminhibition

• Folsäure-AnalogaMethotrexat, Ralitrexed (Tomudex®)

• Purin-AnalogaCladribin (Leustatin®), Fludarabin (Fludara®),6-

Mercaptopurin (Puri-Nethol®), Pentostatin (Nipent®),

Thioguanin

• Pyrimidin-AnalogaCytarabin (Alexan®), 5-Fluorouracil, Capecitabin

(Xeloda®), Tegafur (UFT®), Gemcitabin (Gemzar®)


Alkaloide• Podophyllin-Derivate

Interaktion mit DNA-Reperaturenzymen, (Topoisomerase II), StrangbrücheEtoposid (VP16, Vepesid®), Teniposid (VM26-Bristol®)

• TaxanePathologische Bildung der MikrotubuliDocetaxel (Taxotere®), Paclitaxel (Taxol®)

• Vinca-AlkaloideStörung der Polymerisation der mikrotubulären

Proteine: Vinblastin (Velbe®), Vincristin, Vindesin

(Eldesine®), Vinorelbin (Navelbine®)


AntibiotikaInterkalation in die Doppelhelix der DNS,

Hemmung der Topoisomerase I und II

• AnthrazyklineDaunorubicin , Doxorubicin (Adriablastin®), Epirubicin

(Farmorubicin®), Idarubicin (Zavedos®), Mitoxantron

(Novantron®)

• Sonstige zytostatische AntibiotikaBleomycin, Dactinomycin (Lyovac-Cosmegen®), Mitomycin


Sonstige Zytostatika

• Platin-VerbindungenQuervernetzung der DNA-Einzel- und DoppelsträngeCarboplatin , Cisplatin, Oxaliplatin (Eloxatin®)

• Campthotecin-DerivateTopoisomerase I HemmungIrinotecan (Campto®), Topotecan (Hycamtin®)

• SonstigeAltretamin, Amsacrin, L-Asparaginase, Dacarbazin, Estra-mustinphophat, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Procarbazin, Temozolomid


Supportive Maßnahmen bei Chemotherapie

• Antiemese (ANE, Anorexie, Nausea, Emesis)

• Flüssigkeit

• Harnalkalisierung

• bei Hyperurikämie Uratoxidase

• Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO)

• Infektionsprophylaxe


Supportive Maßnahmen bei einzelnen Chemotherapeutika

• Cyclophosphamid: hämorrhagische Zystitis,

Mesna

• (Oxaliplatin: PNP, Calcium und Mg

• Taxane: allergische Reaktionen,

Vormedikation

• Irinotecan: cholinerges Syndrom, Atropin

• MTX: Leukovorin-Rescue


Supportive Maßnahmen in der Tumortherapie

• Psycho-Onkologie

• Sozialmedizinische Aspekte

• Ernährung

• Schmerztherapie

• Bisphosphonate

• Kryokonservierung Spermien, Eizellen


Dosierungsgrößen

• Nach Körperoberfläche (gute Korrelation zu wichtigen

Organfunktionen) in m2 (Normogramme)

• Nicht > 2m2

• bei adipösen Patienten „idealisiertes KG“ berechnen

• selten nach kg/KG

• Bei Carboplatin Dosis nach AUC

(Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve, Maß für Gesamt-

Wirkstoff-Konzentration über die Zeit, AUC korreliert mit der Nierenfunktion)


Chemotherapie-Nebenwirkungen


Alopezie

Mukositis

Diarrhoe

Sterilität

Neuropathie

LungenfibroseKardiotoxizität

Nephrotoxizität

Myelosuppression

Chemotherapie Nebenwirkungen

Alopezie


WHO - Toxizität

• Common Toxicity Criteria (CTC)

– http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf

• Grad 0 - 4


Übelkeit und Erbrechen

Akute Emesis

Verzögertes Emesis

Antizipatorische Emesis


Übelkeit und Erbrechen

CISPLATIN

DTIC

ARA C

CARBOPLATIN

CYCLOPHOSPHAMID

IFOSFAMID

ADRIAMYCIN

Dosisabhängig!


SPEZIFISCHE NEBENWIRKUNGEN

ARA C Lungenschäden,Bindehautentzündung

Adriamycin Herzschäden, Paravasat

Ifosfamid Nieren- und Blasenschäden

Fludarabin Abwehrschwäche

Cyclophosphamid Blasenentzündung,Herzschäden

Vincristin Nervenschäden


Kontrolle unter Therapie

• Gezielte Anamnese und Dokumentation sonstiger NW

(Diarrhoe, PNP, …)

• BB, Kreatinin-Kontrolle im Nadir (ca. Tag 10)

• Ggf. Therapieanpassung (Dosisreduktion)

• Regelmäßige Kontrolle (Echo, Lufu,

Kreatininclearance,…) der Organfunktionen

• Keine Therapie, wenn aktuell Grad 3 oder 4 Toxizität


Therapiemodifikation

Mit Ausnahme von Bleomycin, Vincristin und L-Asparaginase sind alle Zytostatika knochenmarktoxisch

Leukozyten Thrombozyten Dosis

> 3.500/µl > 100.000/µl 100 %

3.000-3.500/µl 75- 100.000/µl 75 %

2.500-3.000/µl 50-75.000/µl 50 %

< 2.500/µl < 50.000/µl 0 %

Individuell unterschiedlich je nach Zytostatikum und Studie


Oxaliplatin-Neurotoxizität Graduierung

Grad 1 Parästhesien/Dysästhesien < 7 TageGrad 2 Parästhesien/Dysästhesien Dauer 8-14

TageGrad 3 Parästhesien/Dysästhesien > 14 Tage

Grad 4 Parästhesien/Dysästhesien mit Funktionseinschränkung

Wassermann E et al.: J Clin Oncol 1999 ; 17 :1751-9


MOSAIC Studie: PNP

Parästhesie FOLFOX4 Arm

Per patient One year(n=1108) after

Grade 0 8 % 71 %

Grade 1 48.1 % 24 %

Grade 2 31.5 % 4 %

Grade 3 12.4 % 1 %

(NCI version 1)


Oxaliplatin - Neuropathie Grad 3 / 4 nach Lévi

J. L. Misset, Br J Cancer 1998; 77: 4-7


Rückbildung Grad 3 Neuropathie

% der Patienten mit Grad 3

0102030405060708090

100

Therapie 1 Mo 6 Mo 12 Mo

N=137


Oxaliplatin-Neurotoxizität

L-OHP absetzen

5-FU fortsetzen

Minus 50%Keine ÄnderungParästhesie mit funktioneller Beeinträchtigung

L-OHP absetzen5-FU fortsetzen

Minus 25%Keine ÄnderungParästhesie mit Schmerzen

Minus 25%Keine ÄnderungKeine ÄnderungParästhesie

Keine ÄnderungKeine ÄnderungKeine ÄnderungDysästhesie bei Kälte

Zwischen den Zyklen anhaltend

> 7 Tage 1-7- Tage

Dauer der Toxizität


Langzeitfolgen

Zweittumore

Teratogenität

Folgen von BluttransfusionenHIV? Hepatitis?


Neutropenes Fieber


Neutropenes Fieber

Definition (AGIHO + IDSA)

Fieber: ≥ 38,0°C für mindestens eine Stunde oder zweimal inne rhalb von 12 Stunden+Neutropenie: < 500/µl bzw. < 1.000/µl mit zu erwartendem Abfall auf unter < 500/µl

Risikogruppen nach Neutropeniedauer (AGIHO)

Niedrigrisiko ≤ 5 TageStandardrisiko 6-9 Tage

Hochrisiko ≥ 10 Tage


Inzidenz von neutropenem Fieber

0 03 104 205 378 60

10 7015 8521 90

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25

Tage mit Neutrophilen < 500 /µl

Neu

trop

enis

ches

Fie

ber

(%)

Bodey et al, Ann Intern Med 1966


Hochrisiko (Neutropenie < 500 µl, > 10 Tage)

zu erwarten möglich• Remissionsinduktion bei AML • Remissionsinduktion II bei ALL• Doppel-Mehrfach-Induktionen • autologe KMT/PBSCT• Hoch-Dosis-Cytosin-Arabinosid • Systemerkrankung mit • allogene KMT/PBSCT ausgedehnter KM-Infiltration

• frühere lange Neutropeniephasen• Therapie mit Purinanaloga


Empirische Therapie

Fieber ≥ 38°C, Neutropenie (< 500 /µl)

empirische Antibiose *Reevaluierung nach 72-96h

Entfieberung persistierendes odererneutes Fieber

modifizierte Antibiosesystemische Antimykose

modifiziert nach Risikogruppen

Fortsetzen der Therapienach Neutropeniedauer

* Pseudomonas-, Streptokokken-wirksame Mono-/Doppeltherapie


Neutropenes FieberInitiale Diagnostik

• klinische Untersuchung• Blutdruck, Puls- u. Atemfrequenz• Rö-Thorax in 2 Ebenen• bei Symptomatik: z.B. NNH-CT/Sonographie• 2 separate venöse Blutkulturen (aerob/anaerob)

• weitere mikrobiologische Diagnostik bei entsprechender Symptomatik (z.B. Urinkultur)

• Labor


Neutropenes Fieber: Dokumentierte Infektionen

PEG-Studie

49,1 %Dokumentierte Infektionen

5,3 %- klinisch u. mikrobiologisch dokumentierte Infektionen

12,6 %- andere klinisch dokumentierte Infektionen

14,1 %- Bakteriämien/Fungämien

17,1 %- Lungeninfiltrate


Neutrop. Fieber: Initiale Antibiose


Definition von Niedrigrisikogruppen (orale oder ambulante Therapie)

Neutropeniedauer: < 5 Tage

Kontraindikation: Hinweise auf ZNS-Infektion,schwere Pneumonie, Katheter-Infektion, Sepsis

bzw. Schock, ausgeprägte abdominelleBeschwerden,

intravenöse Supportivtherapie, Dehydratation,rezidivierendes Erbrechen, Notwendigkeit zurStändigen Überwachung, ECOG-Performance

Score: >2Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO


Ambulante Therapie: Voraussetzungen

• Medizinische Betreuung ist sichergestellt• Patient lebt nicht allein• Patient/Mitbewohner haben Telefon• Patient kann innerhalb 1 Stunde die Klinik

erreichen• Patient ist bewußtseinsklar, kennt und versteht

die Risiken.

Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO


Paravasate


Paravasate - Toxizität

Hoch Mittel Niedrig

Doxorubicin Cisplatin Gemcitibine

Taxane 5-FU Mitoxantron

Oxaliplatin

Vincristin

Mitomycin C

DTIC0,1-05 % aller iv Zytostatikagaben


Paravasate - Symptome

• Akut

– Ödem, Rötung, Schmerzen

• Im Verlauf

– fortschreitende Gewebsnekrose

• Superinfektion

• Langsame Heilung


Paravasate - Maßnahmen• Infusion stoppen, über liegenden Zugang Versuch der

Aspiration, evtl. transkutane Punktion

• DMSO 99% alle 3-4 Stunden für 3 Tage (Anthrazykline,

Platin, Mitoxantron, Mitomycin C)

• Extremität hochlagern

• Trockene Wärme oder Kühlung

• Bei Gewebsnekrose Chirurgie

• DOKUMENTATION und PROPHYLAXE


Paravasat: spezifische Maßnahmen

Berdel et al., in: Kompendium Internistische Onkologie 1999, S.

1689


Zielgerichtete Therapie


ChemotherapieChemotherapie ZielgerichteteZielgerichteteTherapieTherapie

““ ShotgunShotgun ”” ““ Silver bullet (?)Silver bullet (?) ””

Zielgerichtete Therapie


Zytogenetik


• Zytogenetik:FISH: BCR-ABL-Rearrangement

• Molekulargenetik:Real-time-PCRQuotient BCR-ABL/ABL

Spezielle Diagnostik


Chronische MyeloischeLeukämie


BCR-ABL: konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase

BCR-ABL

RAS-GTP

RAF-1

STAT1, 5

ZytoskelettProteine

DNS / Transkription

- veränderte Adhäsion

- mitogeneAktivierung

- verminderte Apoptose

- genomischeInstabilität


Historische Entwicklung der CML-Therapie


Imatinib- Wirkmechanismus -

Nach Goldman, Lancet 2000

Bcr-Abl

Bindungstasche für

ATP

Substrat

STI571

Y = TyrosinP = Phosphat

ATP = Adenosin-Tri-Phosphat

Bcr-Abl

Substrat

PPP

P Adapter/Effektor-Proteine


IRIS Studie, 1106 Patienten

IFN-αααα+

Ara-C

Imatinib

Crossovern = 553

n = 55313 (2%)

364 (66%)

14 (3%)

359 (65%)

Discontinued study treatment 181 (33%)

RANDOMIZE

Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.


IRIS Studie, Imatinib - Response

Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.


Mechanismen der Imatinib-Resistenz

Krause et al., NEJM 2005


Imatinibresistenz von Mutationen der bcr-abl Kinasedomäne

O‘Hare Blood 2007


Sensitivität von bcr-abl Kinasedomäne-Mutationen auf Imatinib, Dasatinib, Nilotinib

O‘Hare Blood 2007


Monoklonale Antikörper - Auswahl

TNF-α

CEA

CD20

CD20

CD33

CD52

VEGF

EGF-Rezeptor

CD20

Her-2-neu

Antigen

Nicht-onkologisch (RA, Crohn)

B-NHL

B-NHL

ALL

CLL

Kolon, Mamma, Lunge, Niere

Kolon, MKG

B-NHL

Mamma

Erkrankung

Infliximab

Arcitumomab

Tositumumab

Ibritumomab

Gemtuzumab

Alemtuzumab

Bevacizumab

Cetuximab

Rituximab

Trastuzumab

Antikörper


Komplement

RituximabRituximab

Tumorzelle

CD20

CD20

NatürlicheKiller-Zelle

Komplement

Wirkmechanismus Rituximab


Jahre

Hochmaligne Lymphome in British Columbia

43210

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

Post-Rituximab

Pre-Rituximab

p=0.000143210

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

p=0.0009

Post-Rituximab

Pre-Rituximab

Jahre

GesamtüberlebenKrankheitsfreies Überleben


A subway map of cancer

Nature 2002

A subway map A subway map of cancerof cancer


70% der Patienten

Goldstein et al, Cancer 2001

+

+++

Vorhandensein des EGF-Rezeptorbei Darmkrebs


Tumor Typ % EGFR+ - Tumoren Referenz

Kolon 25% - 77% Salomon (1995); Goldstein (2001)Kolon, refraktär 72% Saltz (2001)

Kopf-Hals 95% - 100% Salomon (1995); Grandis (1996)

Pankreas 30% - 89% Salomon (1995); Uegaki (1997);Abbruzzese (2001)

NSCLC 40% - 80% Salomon (1995); Fontanini (1998);Rusch (1997)

RCC 50% - 90% Salomon (1995); Yoshida (1997)

Brust 14% - 91% Klijn (1992); Beckman (1996);Bucci (1997); Walker (1999)

Ovar 35% - 70% Salomon (1995); Bartlett (1996);Fischer-Colbrie (1997)

Gliom 40% - 63% Salomon (1995); Rieske (1998);Watanabe (1996)

Blase 31% - 48% Salomon (1995); Chow (1997)

EGFR Expression in Humantumoren


EGFR Signaltransduktion

ZielZiel --EffektEffekt

NFNF--κβκβκβκβκβκβκβκβGSKGSK--33mTORmTOR FKHRFKHR BadBadSignalgebung Signalgebung intrazellulintrazellul äär r

GenGen--TranskriptionTranskription

ZellzyklusZellzyklus --progressionprogression

p27p27

Ligandenbindung & Ligandenbindung & RezeptordimerisierungRezeptordimerisierung

KKK KKKShcShc

GenaktivitätZellzyklusprogression

Zellteilung

Anti-Apoptose Angiogenese

Metastasierung

DNAmyc

Myc

cyclin D1 Cyclin D1

JunFos

PP

Chemotherapie/ Radiotherapie Resistenz

EGFEGF--RezeptorRezeptor

PTENPTENPTEN AktAkt

PI3KPI3K

MEK1/2MEK1/2

MAPKMAPK

RasRasSosSos

RafRafGrb2Grb2


0%10%Cetuximab80(50:30)

Khambata-Ford 2007JCO 25; 3230-7

0%27,6%Cetuximab48(29:19)

TaberneroASCO GI 2008 # 435

0%40%(+EGFR FISH +)

Cetuximab85(52:33)

Cappuzzo ECCO 2007# 3002

0%33%Cetuximab59(36:22)

Di FioreASCO 2007 #10502

0%17%Panitumuab208(124:84)

Amado 2008JCO 26; 1626-34

0%16%Panitumumab59(38:21)Freeman 2007

Mutant KRASWild-type

KRASTherapieN=(WT:MT)

Autor

Overall Responserate und K-ras Mutationen EGFR Antikörper - Monotherapie


EGFR - Inhibitoren


Cetuximab beim Kolonkarzinom

Chemo+ CetuximabCetuximab mono

Ansprechen 21,2 % 10,8 %

Zeit –Progreß 4,1 Mo 1,5 Mo

Überleben 8,6 Mo 6,9 Mo

Cunningham et al., NEJM 351, 2004



BOND BOND StudieStudieGrad 3 / 4 Grad 3 / 4 ToxizitToxizit äätt

DiarrhoeDiarrhoe 21.2%21.2% 1.7%1.7%

AkneAkne 9.4%9.4% 5.2%5.2%

NeutropenieNeutropenie 9.4%9.4% 0%0%

DyspnoeDyspnoe 1.4%1.4% 13%13%

IrinotecanIrinotecan + + CetuximabCetuximab CetuximabCetuximab monomono



AnsprechenAnsprechen AnsprechenAnsprechen

AkneAkne -- 6%6% 0%0%

AkneAkne ++ 26%26% 13%13%

Chemo + Chemo + CetuximabCetuximab CetuximabCetuximab alleinealleine

CetuximabCetuximab NebenwirkungenNebenwirkungen


Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182–6

““ In the absence ofIn the absence ofvascularisationvascularisation , solid, solidtumourstumours remainremaindormant and 2 dormant and 2 -- 3 mm3 mmin size, with size beingin size, with size beinglimited by the ability oflimited by the ability ofoxygen and nutrients tooxygen and nutrients todiffuse into the diffuse into the tumourtumour ““

Angiogenese in der Tumorbiologie


Angiogenese

Ligand Receptor Interaction

AngiogenicFactors

Tumor Cells

Venule or Capillary

Invasion and Migration

Proliferation


Endothelial Cell

VEGFVEGF-B

PlGF VEGF-C VEGF-D

Flt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR

(VEGFR-2)

Flt-1(VEGFR-1)

VEGF- Familie: Rezeptor - LigandInteraktion


Angiogenese und Tumorprogression

Modifiziert nach Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Schritte in der Tumorprogression, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt

PrämalignesStadium

MalignerTumor

Tumor-wachstum

Gefäß-invasion

RuhendeMikrometastase

OffeneMetastasierung

(AvaskulärerTumor)

(Angiogenicswitch)

(VaskularisierterTumor)

(Tumorzell-freisetzung)

(Streuung inentfernte Organe)

(ZweiteAngiogenese)


Wirkmechanismus Bevacizumab

Kein Gefäßwachstum

Keine Bindung


BevacizumabBevacizumab ((AvastinAvastin ®®))

Rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper gegenVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

93% human, 7% murin


Bevacizumab bei Kolonkarzinom

Chemo Chemo

+ Bevacizumab

Patienten 412 403

Ansprechen (%) 35 45

Überleben (Mo) 15.6 20.3



Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab

Median survival15.6 vs 20.3 mo

∆OS = 4.7 mo

HR = 0.66, p<0.001



Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel

• 51jähriger Mann• Rezidivierend Oberbauchschmerzen• Abdomen-Sono: multiple hepatische RF• Tumorsuche:

– Koloskopie: C. asc.-Ca


24.08.2004 30.12.2004




07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie)12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remissionab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie:

Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress)05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie)07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis

Progress)11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab01/07 Progreß und Exitus letalis

Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll beruf stätig


Hurwitz et al., NEJM 350, 2004

BevacizumabBevacizumab Phase IIIPhase IIIGrad 3 / 4 TOXIZITGrad 3 / 4 TOXIZIT ÄÄTT

DiarrhoeDiarrhoe 24.7%24.7% 32.4%32.4%

HypertensionHypertension 2.3%2.3% 11.0%11.0%

NeutropenieNeutropenie 31.1%31.1% 37.0%37.0%

GI PerforationGI Perforation 0.0%0.0% 1.5%1.5%

IFLIFL IFL + IFL + BevacizumabBevacizumab


Neue SubstanzenPemetrexed / Alimta®: multi-target-enzyminhibition, Antifolat,

→ NSCLC, Pleuramesotheliom

Bortezomib / Velcade®: Proteasominhibitor, Transkriptionshemmung,

Apoptoseinduktion, → Plasmozytom

Thalidomid: Antiangiogenese, Antiproliferation, IL-6-

Inhibition, → Plasmozytom

Imatinib / Glivec®: Blockierung der ATP-Bindungsstelle der BCR/ABL-

TKN, → Ph+ CML, GIST

Erlotinib / Tarceva®: small molecule, inhibiert EGF-RZP-TKN,

→ NSCLC, Pankreaskarzinom

…


Neue Substanzen

Sorafenib / Nexavar® : VEGF-Inhibitor, RAF-Kinase, TKN-Inhibitor

→ HCC, NierenzellCa

Sunitinib / Sutent ®: Multi-Kinase-Inhibitor, VEGF-R, PDGF-R, KIT-R

→ NierenzellCa, GIST

Gefitinib /Iressa®:EGFR-TKN-Inhibitor

→ NSCLC, third-line

Cetuximab / Erbitux ®: EGF-R-AK

→ Kolorektale Karzinome

Bevacizumab / Avastin®:VEGF-R-AK

→ Kolorektale Karzinome


19801980 19851985 19901990 19951995 20002000 20052005

55--FUFU / FS/ FS

IrinotecanIrinotecan

CapecitabinCapecitabin

OxaliplatinOxaliplatin

CetuximabCetuximab

BevacizumabBevacizumabTherapiekonzepteTherapiekonzepte

Palliative Palliative CTxCTx

AdjuvanteAdjuvante CTxCTx

NeoNeo--adjuvanteadjuvante CTxCTx

Kolorektales KarzinomEinführung neuer Medikamente


30675

21399

11889

9381

70

FOLFIRI +Cetuximab

FOLFIRI +Bevacizumab

FOLFOX

FOLFIRI

5FU/FS

Metastasiertes Kolorektales KarzinomProtokollkosten für 8 Wochen

(Reg.Patient, 75kg, 175cm)


Komplette Vorlesung als PDF unter

http://www.medunikkh.de/studierende/

Prinzipien der onkologischen Therapie Allgemeine Onklogie · Medizinische Klinik...

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