Produktionskosten in der Biotechnologie

Vorlesung 4. SemesterHochschule Wädenswil

Hans-Peter Meyer, 7. Juni 2007

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Inhalt

1. Biotechnologie

2. Technologien und Produktebeispiele

3. Kostenrechnung (COGs)

4. Diskussion & Erkenntnisse

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Definitions EuropaBioRote Biotechnologie (pharmaceutical biotechnology). Herstellung von Pharmazeutika, Impfstoffen und Diagnostika.

Weisse Biotechnologie (industrial biotechnology). Fermentation und Biotransformation für die Herstellung und Umwandlung von Chemikalien, Naturstoffen and Rohmaterialien.

Grüne Biotechnologie (agricultural biotechnology). Transgene Pflanzen für Nahrungsmittel und erneuerbare Rohstoffe.

Blaue Biotechnology (marine biotechnology). Einsatz mariner Organismen für Pharmazeutika, Nahrungsmittel, Kosmetika und neueMaterialien.

Graue Biotechnologie (environmental biotechnology). Identifizierung und Entsorgung schädlicher Stoffe.

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Globale Märkte

��� WeisseWeisseWeisse (industrial) Biotech: 1. Europa 2. USA 3. Asien

� Produkte: grosse Vielfalt, lange Lebenszyklen (30-50 Jahre)

� Etablierte Technologien. Fermentation & Biotransformationen.

� Neue Technologien: Pathway engineering und Synbiology...

� Finanzierung: ”schwierig“. Paradigmawechsel und Politik?

� Erwartungen: starkes Wachstum, radikale Wechsel, möglicherweise grösstes ungenutztes Potential. GlobaleUmsätze Chemie: 1800 Mia $. <2% biobased. ~20% allerChemikalien könnten mit Hilfe der weissen Biotechnologieproduziert werden in den nächsten 10 bis 20 Jahren.

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Globale Märkte

� Rote (pharmaceutical) Biotech: 1. USA 2. Europa 3. Asien� Produkte: therapeutische Proteine & Antikörper

(blockbusters), kurze Lebenszyklen (10-15 years)� Etablierte Technologien: E.coli Fermentation und

Säugerzellkulturen (CHO, NSO…).� Neue Technologien: ‘gezielte’ Glykosylierung in Hefen

und Pilzen. PMP. Personalized medicines… � Finanzierung: “einfach“� Erwartungen: starkes Wachstum, keine radikale Wechsel

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Industrielle Biotechnologie

Definitionen?

Weisse Biotechnologie (Industrielle Biotechnologie)Rote BiotechnologieBlaue BiotechnologieGraue BiotechnologieGrüne Biotechnologie

ACHEMA 2006, Frankfurt am Main, 15. - 19. Mai 2006Die Industrielle Biotechnologie erlebt zur Zeit ein en dramatischen Aufschwung . Auf der einen Seite wird er durch wissenschaftlichen und technischen Fortschritt getrieben, der die Wettbewerbsfähigkeit biotechnischer Verfahren s tärkt. Auf der anderen Seite erfordert der scharfe globale Wet tbewerbstetig Produkt- und Prozessinnovationen. Die Biotech nologie ist dabei der Schlüssel zu nachhaltiger Produktion .

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Industrielle Biotechnologie

Produktegruppen mit industriellem Charakter…

EnzymeOrganische SäurenAminosäurenPolysaccharideBiopolymereVitamineAgroprodukteAntibiotika & Pharmazeutika

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Industrielle Biotechnologie

Firmen

ABBOTTADMAJINOMOTOBASFCARGILLDANISCODSMGLAXO SMITH KLINEJUNGBUNZLAUERKYOWA HAKKOLONZANOVOZYMESROCHESANOFI-AVENTISNOVARTIS (SANDOZ) KundlTATE & LYLEetc….

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Industrielle Biotechnologie

Firmen mit der grössten Fermentationskapazität (ISO ) – z.T. nicht cGMP Pharma-Anlagen)

ADM ~19‘000 m 3

TATE & LYLE ~14‘000 m 3

AJINOMOTO ~14‘000 m 3

VergleicheLONZA ~180 m 3 Zellkultur cGMPparentheralLONZA ~30 m 3 Mikrobiell cGMP parentheralLONZA 500 m 3 Mikrobiell cGMP oral

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Weltmarkt Bioprodukte: CHF ~140 Mia

Polysaccharide 1 %

Organische Säuren 3 %

Vitamine 1 % Andere Produkte

(Steroide, Immunsupressiva, usw.) 17 %

Biopharmazeutika 25 %

Enzyme 3 %

Aminosäuren 8 %

Antibiotika 42 %

N. Baiker ZKB April 2006 (unpublished)

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Inhalt

1. Was ist industrielle Biotechnologie

2. Technologien und Produktebeispiele

3. Kostenrechnung (COGs)

4. Diskussion & Erkenntnisse

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Industrielle Biotechnologie – Beispiel LONZA

Variety of products: tonnage, price, application

CH

F/k

g

0.1

1

10

100

1‘000

10‘000

Railway containersDrums

Bags

Pills & Capsules

SyringesEnd user productsMarket driven fine chemicalsPharmaceuticals

Secondary metabolitesAgro buildingblock

10001Protein (non parentheral) H

100tonsPolysacharide cosmeticG

10‘000>0,1Anticancer 2° metaboliteF

2575Building block pharmaD

6600NutraceuticalC

2150Building block agroB

13500Vitamin A

CostTonsProduct

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Biosynthese & Biotransformation

Carbonsource A B

Biotransformation

F3C

O

CO2Et

F3C

OH

CO2Et

NADPH + H+ NADP+

GLUCOSEGLUCONOLACTONEGDH

AR

ethyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate

(R)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate

A B

Produktion von induziertenoder ‚fähigen‘ Zellen

Ausführung der Biotransformationmit induzierten Zellen

Kohlen-stoff- Produktquelle

Kohlenstoff-quelle A B

Biosynthese Produktion von Zellen und gleichzeitig Produkt(en)

Biotransformation

F3C

O

CO2Et

F3C

OH

CO2Et

NADPH + H+ NADP+

GLUCOSEGLUCONOLACTONEGDH

AR

ethyl-4,4,4-trifluoroacetoacetate

(R)-ethyl-4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoate

A B

CH2-CH-CH2| | |OH OH OH

Cooperation with Prof. S. Shimizu, Kyoto University

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Biokatalysen & Biotransformationen

N

O OO

OH

N

N

OH

COOHNH2OH

NH

NH

COOH

NH

NH

COOHN

+COO-

OH

CH3

CH3

CH3

N

OH

O

OH

NOH

O

OH

O

F

F

F

OOH

OH OH

O

NH

COOH

N

N

CH3

COOH

FF

FCH3

OHOH

O

N-(benzyloxycarbonyl)-D-proline

5-hydroxypyrazine-2-carboxylic acid

cis-(1R,4S)-(4-aminocyclopent-2-enyl)methanol

(S)-piperazine-carboxylic acid

(R)-piperazine-carboxylic acid

L-carnitine

6-hydroxynicotinic acid

6-hydroxypicolinic acid

ethyl (R)-4,4,4,-trifluoro-3-hydroxybutyrate

(R)-3-hydroxy-2-methylpropionic acid (S)-pipecolic acid

NH2-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu

carboxy terminal fragment of bivalirudine

and other recombinant peptides

5-methylpyrazine-2-carboxylic acid

(R)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-propionic acid

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PlantsOver 15’000 structures known

Animals50 - 100 structures known to date

Microorganisms (Biopharmaceutins)• Over 1’000 structures known• number is increasing fast

Phyllobatesterribilis. Batrachotoxinscause irreversible musclecontractionsleading to heartfailure.

Sekundärmetaboliten (Biosynthese)

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Mikrobiell produziertes Peptid - Bivalirudin

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Prozessbeispiel - Bivalirudin-18mer

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Inhalt

1. Was ist industrielle Biotechnologie

2. Technologien und Produktebeispiele

3. Kostenrechnung (COGs)

4. Diskussion & Erkenntnisse

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Faktoren die die Biotechnologie beeinflussen…

Z.B. was ist zu beachten?

1. Patenterechtliches (IPR)

2. Regulatorisches (QA)

3. Biosicherheit

4. Behördliches bzgl. Investitionen

5. Kostenanalysen, MER, DBR, InvR

6. Investitionen & Finanzierung

7. Marktanalysen

8. …

Biotechnology is a great way to make a small

fortune – as long as you start with

a large one.Cetus Chairman

Ronald Cape, 1984

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Der Zyklus von Einkauf zum Verkauf

Rohmaterialien

Produktion

Güter

Cash

Verkauf

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Kostenanalysen

WAS für Kosten (Kostenartrechnung )

WO (Kostenstellen rechnung)

Für WELCHE Leistungen (Auftrags rechnung & Fertigungsauftrags rechnug)

sind Kosten angefallen?

Ziel:

Vor dem Experimentieren auf Grund von Kostenrechnun gen zu wissen, wie

Optimierung planen, wo zuerst ansetzen, was ist ent scheidend.

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Kalkulationselemente der Produktionskosten

� Rohmaterialkosten (Rohmaterial inkl. Vorstufen, Energien…)

� Personalkosten

� Abschreibungen, Unterhalt, allgemeine Betriebskosten

� Analytikkosten, Logistik und Transportkosten

� Kosten SHE

� Overheads

Der Anteil der Kostenelemente ändert abhängig von dem Produktetyp (z.B. Massenprodukt vs. oral oder parentherales cGMP Pharmaprodukt), Prozesskennzahlen, Produktionsstandort, Einkauf etc.

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Produktionskosten (ISO Massenprodukt)

25.95Gestehungskosten

3.060,72

3,78

KALK ZINSEN ANLAGEN 14% von 0,5 A WertKALK ZINSEN VORRÄTE 14% d. Vorräten

Kalkulatorische Kosten

0.634.37

5.00

WERKSFIXKOSTENABSCHREIBUNGEN

Produktekosten -2

0.561.751.04

3.34

12‘500.-9‘100.-8‘900.-

PRODUKTIONSPERSONALBetriebsleiter/Meister 1

Schichtarbeiter 28Tagesarbeiter 1

UNTERHALT 4% auf AnlagenÜBRIGE BETRIEBSKOSTEN 45% P&U

Produktekosten -1

4.628.56

13.82

3.561.27MATERIALKOSTEN

GlycerinENERGIEKOSTEN

Produktekosten O

CHFr/kgCHFr/kgEinheit/kgTageskapazität: 1‘500 kg . Jato: 495. Betriebstage: 330Anlagewert CHFr: 21,6 Mio

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Der Produktionsstamm und Kosten

Die Auswirkungen des Stammes auf den Prozess und die Kosten. Der Stamm istmit Abstand der wichtigste Kostentreiber oder Kostensenker!

I & DI & and Y

high-

lowlow

lowhigh

PLANTFermentation

DSP

midlow

midmid

midmid

lowlow

PROCESSMedium

Parameters

highmid / highhighhighSTRAIN

CostSterilityQPProcess flexibility

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Einige Faustregeln…

� Fermentation schafft Wertschöpfung: QP [g/L/h] und qP [g/g/h] hoch. So hoher Titer wie möglich, in so kurzer Zeit wie möglich, mit so wenig Nebenprodukten wie möglich, mit einem definierten Medium.

� QP Fermentation die entscheidende Grösse

� In der Aufarbeitung muss Wert erhalten werden. So wenig Stufen wie möglich, höchstmögliche Ausbeute (yield) pro Stufe.

� Bei Massenprodukten (commodities) spielen die Rohmaterialien in der Fermentation eine wichtige Rolle. .

� Bei z.B. parentheralen Proteinen spielen die Kosten der Fermentation im Vergleich zur Aufarbeitung eine kleinere Rolle.

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Einige Faustregeln…

>80%

<10%

<10%

Nur Fermentation: Anteil Produktionskosten

Rohmaterial

Andere Variablen

Personal, Unterhalt & Abschreibung

>1‘000.- CHF/kg

<15%

<15%

>70%

<5.- CHF/kgSpezialität Massenprodukt

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Einige Faustregeln…

Anteil an Produktionskosten

Fermentation

Isolierung & Reinigung

API Massenprodukt

~25%

~75%

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Einige Faustregeln…

Investitionskosten (jeweils mit DSP)

Industriell (Enzym) 40 Mio CHFIndustriell (Antibiotika) 100 Mio CHFOral 50 - 200 Mio CHFParentheral 200 - 500 Mio CHF Mio CHF pro m3 VL 10 - 20 1- 4 Sterile Abfüllung 60-200 Mio CHFr

Anteil in % an den Investitionskosten

Fermentation 25% 40%DSP 50% 45%Labor etc 25% 15%

Pharma cGMP Anlage Industrielle ISO Anlage

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Einige Faustregeln…

HVAC Heating, Ventilation, Air Conditioning.

HVAC Systeme für Reinräume sind extrem Energie und ‘Wasser’ intensiv.

Der ‘environmental impact’ in % der totalen Wertschöpfungskette

(1) Chemie(2) Biotpharmazeutika(3) Halbleiter(4) Automobilindustrie.

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Einige Faustregeln…

� Unterhalt 3-7 % p.a. des investierten Kapitals

� Abschreibung 10-15 % p.a. des investierten Kapitals

� Betriebszeiten 345 Tage p.a.

� Umstellzeiten 3-21 Tage

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Einige Faustregeln…

� ISO Verfahren

� cGMP Verfahren

� Lebensmittelzusatzstoffe, Vitamine etc

� Orale Pharmaprodukte

� Parentherale Pharmaprodukte

� HVAC

� WFI

� Biosafety

� HAPI

� NWC,

� EVA

� Cash Flow

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Einige Preise…

� Zuckermelassen ~25 Rp/kg

� Glucose Sirup (70%) ~44 Rp/kg

� Dextrose (monohydrat) ~65 Rp/kg

� Glycerin 3.75 CHF/kg ?????

� Soyamehl 44 Rp/kg

� Hefe und Proteinhydrolysate 10 CHF/kg

� Ionenaustauscher 7 CHF/kg

� Chromatographie Resins 150 - > 1500 CHF/kg

� Strom 5-15 Rp/kW

� Dampf ~12 CHF/tonne (Reinstdampf deutlich teurer)

� Kühlwasser 5-10 CHF/m3

� Flüssiger / fester Abfall

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Einige Grössenordnungen…

� Amylaselösung………………………………….. ~0.5 CHF/kg

� Zitronensäure……………………………………… 1,4 – 1,2 CHF/kg

� Lysin……………………………………………..… 60 - 50 CHF/kg

� Glutamat…………………………………...……… 1,7 – 1,4 CHF/kg

� Vitamin B2………………………………………… 100 – 18 CHF/kg

� Lovastatin…………………………………………. 300 – 70 CHF/kg

� Cyclosporin………………………………………… 550 – 120 CHF/kg

� Penicillin G………………………………………… 10 – 20 CHF/kg

� Höherwertige kleine Moleküle (Pharma)……….. 250 – 5’000 CHF/kg

� Insulin (bulk)……………………………………….. 440.- CHF/g

� Streptokinase……………………………………… 130.- CHF/g

� Interferon…………………………………………. ~120.- CHF/g

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Betriebe in einem Werk

BPMSS

Biopharma

1 x 15m 3

(1 x 1.5m 3)

2 x 1.5m 3

Fermentation Zell Ernte

1 x 1m 3

Launch H2

15 m3

Launch H2 1.5 m3

Product Isolation/Reinigung

PlannedBPMLS

Biopharma PlannedPlannedPlannedPlanned

Product Product Isolation Isolation

in Launch PAFEin Launch PAFE

1 x 15m 3

(1 x 1.5m 3)

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Protein – Peptidproduktion

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Prozessführung

Fed-batch Process

product

ISPR (In Situ Product Recovery)

F1

F2

Immobilized cell process

F1

F2

Cell recycling

F2

F1

Multistage continous culture

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Reaktorkonfiguartion

Substrate addition

4.7 – 7

7 - 10

10 - 13

13 - 16

16 - 19

Triple Rushton TurbinesD=0.66 m, N=145 rpm

19 - 26

Profile for SubstrateConcentration range g/m3

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Reaktorkonfiguration