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Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“

Prof. Dr. Karl Lenhard RudolphLeibniz-Preisträger 2009

Molekulare Ursachen der Alterung –Angriffspunkte für zukünftige Therapien?


„Altern ist die einzige Möglichkeit ein langes Leben zu führen“Daniel Francois Esprit Auber (1782 – 1871)


Gottes Wille

Michelangelo, Sündenfall und Vertreibung aus dem Paradies


Höhere Chance auf hohes Alter

Afrika50.000 v. Chr

Europa15.000 v.

Chr.

19002000

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Lebensalter (Jahre)

Übe

rlebe

n (%

) 100

50

Demographische Entwicklung



Alterung

- verminderte Stressantwort

- verminderte Organfunktion


Alterung adulter Stammzellen

T Rando, Nature 2006


Rothmund-Thomson Syndrom:Katarakt, Osteoporose, Haarergrauung u. HaarverlustMutation in einer DNA-Helikase

Werner Syndrom:-Lebensspanne: 50 Jahre, Katarakt, Osteoporose, Haar-ergrauung u. Haarverlust, Arteriosklerose, Diabetes, Haut-atrophie, Teleangiektasien Mutation im WRN Gen: DNA-Helikase involviert in DNA-Reparatur

Ataxia teleangiectasia:Hautatrophie, Immunodefizienz, Haarergrauung, Verlust von Nervenzellen, AtaxieMutation im ATM Gen: DNA Schädigungskontrollpunkt

Hutchinson-Gilford-Progeria:Lebensspanne: 13 Jahre, Haarverlust, Hautfalten, Kachexie, Arteriosklerose. Mutation im Laminin A Gen: Nukleäre Struktur

Rothmund-Thomson Syndrom:Katarakt, Osteoporose, Haarergrauung u. HaarverlustMutation in einer DNA-Helikase

Werner Syndrom:-Lebensspanne: 50 Jahre, Katarakt, Osteoporose, Haar-ergrauung u. Haarverlust, Arteriosklerose, Diabetes, Haut-atrophie, Teleangiektasien Mutation im WRN Gen: DNA-Helikase involviert in DNA-Reparatur

Ataxia teleangiectasia:Hautatrophie, Immunodefizienz, Haarergrauung, Verlust von Nervenzellen, AtaxieMutation im ATM Gen: DNA Schädigungskontrollpunkt

Hutchinson-Gilford-Progeria:Lebensspanne: 13 Jahre, Haarverlust, Hautfalten, Kachexie, Arteriosklerose. Mutation im Laminin A Gen: Nukleäre Struktur

Akkumulation von DNA Schädigung

Miller, Richard A.'Accelerated aging': a primrose path to insight?. Aging Cell 3 (2), 47-51.


Telomere

Endreplikationsproblem der DNA-Polymerase:Telomerverkürzung mit jeder Zellteilung

- einfache, sich wiederholende DNA Sequenz (TTAGGG)- keine Kodierung für Genprodukt (nur RNA, kein Protein)- Hauptfunktion: Abschirmung der Chromosomenenden

Zelle ZellkernTelomer

Chromosom


Telomerase

GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTA GGGTTAGGGTTA

TERT

DNA Polymerase

AATCCC

GGGTTAGGGTTA

TERC TERC TERC

AATCCC

CCC

AATCCC

CCCAATCCCAAT CCCAATCCC

TERT TERT

5`

5`

5`

Telomerase-Aktivität im Menschen:

1. Keimzellen 2. Embryogenese 3. Stammzellen 4. Krebs

GGGTTAGGGTTA


Telomerverkürzung limitiert die Teilungsfähigkeit menschlicher Zellen

Telo

mer

läng

e

Zellteilung Seneszenz Crisis

Somatische Somatische ZellenZellen

Hayflick 1968, Allsopp et al. 1990, Wright and Shay, 1992, VazirHayflick 1968, Allsopp et al. 1990, Wright and Shay, 1992, Vaziri et al. 1994, Bodnar et al. 1998i et al. 1994, Bodnar et al. 1998

p53p53

Stammzellen?

p21p21


Telomerverkürzung im Menschen

Während der Alterung:

Haut, Schleimhäute, Blutzellen, Blutgefäße, Magen-Darm-Epithelien, Nebennieren, Nierenrinde, Leber, Milz, u.a.

Bei chronischen Erkrankungen:

Erhöhter Zellumsatz: Arteriosklerose, Anämien,Hepatitis, Colitis Ulcerosa, HIV, u.a.

Stammzellen: CD34+ hämatopoetische Zellen

Bei genetischen Erkrankungen:Bei genetischen Erkrankungen:

Knochenmarksversagen, Anämie, idiopathische Lungenfibrose


G3 mTERC-/-(18 Monate)

mTERC+/+ (22 Monate)

verminderte Wundheilung

Kryptenatrophie

Vorzeitige Alterung

M1

mTERC+M1

G4 mTERC-

verminderter Stammzell- Erhalt

G4mTERC-mTERC+

mTERC+

G4mTERC-

mTERC+/+

G3 mTERC-/-verminderte Regeneration

Telomerverkürzung induziert Alterung bei Mäusen

5 10 15 20 25 30 35

25

50

75

100

Alter (Monate)

Übe

rlebe

n (%

)

Terc+/+G4 Terc-/-


Leberzirrhose

- hohe regenerative Reserve der Leberzellen (Hepatozyten)

- Leberzirrhose entwickelt sich nach langer Latenz bei

chronischen Lebererkrankungen: 20-30 Jahre

- Leberzirrhose: Telomerverkürzung + Nachlassen der

Regenerationsfähigkeit

Telomerverkürzung & Organregeneration


Korrelation zwischen Telomerlänge und Lebenserwartung im Menschen

Cawthon et al. Lancet 2003


Reaktivierung von

Telomerase in 90%

menschlicher Tumore

Kritisch verkürzte

Telomere in 90%

menschlicher Tumore


Alterung & Krebsrisiko


HCC: Rarität HCC: 3-6% pro Jahr

Hohe RegenerationsfähigkeitLange Telomere

Verminderte RegenerationsfähigkeitKurze Telomere


Telomerdysfunktion induziert chromosomale Instabilität


altjung

1

1

2

2

mTE

RC

-/-

Peptidomics (CE-TOF-MS) : Biomarker für Telomerdysfunktion und Alterung

mTe

rc-/-

mTe

rc+/

+


0.51-Spezivität

1jung30±3.8

alt, gesund85±8.1

alt, krank

73±8.5

1

2

3

Mar

ker-

kom

bina

tion

P<0.001

P<0.001P<0.001

1

0.5 0.99720.98940.8863

Markerproteine für Telomerdysfunktion und DNA Schädigung: Anstieg im Rahmen der Alterung

Sens

itivi

tät


n = 484

Molekulare Marker für Krebsrisiko im alten Menschen (86+)

P<0,001


TelomerverkürzungChromosomale Instabilität:

Tumorinitiierung Telomerstabilisierung

Tumorprogress

Seneszenz Crisis

Telomerase-Aktivierung

Alterung, Krebs

Alterung,Krankheiten


Sind Kontrollpunkte der zellulären Lebensspanne therapeutische Targets?

Seneszente Zellen

Junge Zellen

p53

p21

EXO1Gamma-H2AX

Apoptose Zellzyklus-Arrest(Seneszenz)

ATR

Chk1P

P

P

Sekretorischer Phänotyp


mTERC +/+ p21+/+ G3mTERC -/- p21 -/-G3mTERC -/- p21+/+

Inhibition von DNA Schädigungssignalwegen

Intestinale Stamm- und Progenitorzellen

Verbesserung des Organerhalts


Verlängerung des Überlebens hängt von den Auswirkungen auf das Tumorrisiko ab

5 10 15 20

25

50

75

100

Alter (Monate)

Üb

erl

eb

en

(%

)

p21-/-

Choudhury et al. 2007

p21+/+


AdulteAdulteStammzelleStammzelle

Verminderter OrganerhaltVerminderter Organerhalt

ErhErhööhtes Krebsrisikohtes KrebsrisikoMolekulare Molekulare TherapienTherapien


Afrika50.000 v. Chr

Europa15.000 v. Chr.

1900 2000

Trauma

1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100

Alter (Jahre)Alter (Jahre)

ÜÜbe

rlebe

n (%

)be

rlebe

n (%

) idealideal

Altersrekord: Der 70-jährige Yuichiro Miura bestieg 2003 den Gipfel des Everest


70 Jährige- ohne Gesundheitseinschränkung: Lebenserwartung 14.3 Jahre, Gesundheitskosten bis zum Versterben: $136,000

- mit Gesundheitseinschränkungen: Lebenserwartung 11.6 Jahre,Gesundheitskosten bis zum Versterben: $145,000

Lubitz et al. 2003


Ist es möglich die menschliche Lebensspanne zu verlängern?

1000 Jahre alte Schwämme im arktischen Ozean

Kalorien reduzierte Diät:

- verlängerte Lebensspanne von Hefezellen

- verlängerte Lebensspanne (30%) und verringertes Tumorrisiko in Mäusen

- verspätetes Einsetzen von Alterung in Primaten (Affen), Lebensspanne?


20

40

60

80

100

120

heute heute+Diät1901

44,848,3

75,181,1

105,497,6

Berechneter Effekt einer Kalorienrestriktion hinsichtlich der menschlichen Lebensspanne


Es ist nie zu spätM

orta

lität

srat

e

Alter (Tage)

Mair W, Goymer P, Pletcher SD, Partridge L.

Demography of dietary restriction

and death in Drosophila.

Science. 2003 Sep 19;301:1731-3.


Geburtsmonat planen!

Österreich

Australien

Dänemark

Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Feb 27;98(5):2934-9..Lifespan depends on month of birth.Doblhammer G, Vaupel JW.


Mitarbeiter:

Yvonne Begus-NahrmannTang Duozhuang

Parisa EshragiJuan Feng

Anne GompfLuis Miguel Guachalla

Cagatay GuenesFe Haegele

Daniel HartmannElena Hoffmann

Anett IllingStefanie Kath

Sarah-Fee KatzAlexander Kleger

Karin KleinhansAnastasia Krylow

Mukesh KumarAndré Lechel

Hye-Min Lee Annika LenuweitPavlos MissiosKodandaramireddy NalapareddyElvira PeitSatyavani RavipatiHolger ReimVadim SakkAnja SchroffTao SiZhangfa SongTobias SperkaUjala SrivastavaQuian SunHarshvardhan SureshStefan TuempelJianwei WangGuido von Figura

Forschungsförderung:

DFG, Deutsche Krebshilfe e.V., Wilhelm Sander Stiftung, Fritz Thyssen StiftungEuropean Union: GENINCA, TELOMARKER

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